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        基于FAERS 數(shù)據(jù)庫的福沙匹坦不良事件信號挖掘*

        2023-06-11 11:04:00迅,陳力,陳乾,肖瀟,余
        中國藥業(yè) 2023年11期
        關(guān)鍵詞:藥品報告信號

        劉 迅,陳 力,陳 乾,肖 瀟,余 瑛

        (1. 四川省成都市第七人民醫(yī)院,四川 成都 610041; 2.重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院,重慶 400054;3. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院,四川 成都 610041; 4. 四川省宜賓市第一人民醫(yī)院,四川 宜賓 644000)

        惡心和嘔吐是化學(xué)治療過程中最常見的藥品不良反應(yīng)(ADR),常造成患者拒絕治療或恐懼治療,延誤治療時機(jī)。福沙匹坦為神經(jīng)激肽1(NK1)受體拮抗劑,于2008 年被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于化學(xué)治療所致惡心嘔吐(CINV)。國產(chǎn)仿制藥福沙匹坦于2019 年上市,通過靜脈途徑給藥,其生物利用度不受嘔吐的影響,也可用于口腔黏膜炎等不宜口服用藥的患者或年齡大于6個月的患兒。福沙匹坦已收入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)、中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)等化學(xué)治療相關(guān)惡心嘔吐指南推薦,但國產(chǎn)福沙匹坦的藥品說明書記載的ADR 較少,尚無相關(guān)系統(tǒng)分析。為此,本研究中主要利用比例失衡法中的報告比值比(ROR)法、比例報告比(PRR)法和綜合標(biāo)準(zhǔn)(MCA)法對從FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)[1]中收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選和挖掘,分析福沙匹坦可疑的藥品不良事件(ADE)信號,以期為臨床安全、合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 數(shù)據(jù)來源

        所用FAERS 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來源于自發(fā)呈報,即由報告者(衛(wèi)生健康人員或患者)自發(fā)向數(shù)據(jù)庫報告相關(guān)信息[1]。收集其中2016 年第一季度至2021 年第二季度共22 個季度的數(shù)據(jù),包括患者基本信息、藥品使用信息、ADE、結(jié)果、報告來源、報告日期、報告國家等。研究數(shù)據(jù)以FDA 官網(wǎng)批準(zhǔn)和維基百科上所有關(guān)于福沙匹坦的商品名及通用名為關(guān)鍵詞,從FAERS數(shù)據(jù)庫下載對應(yīng)季度的ASCII數(shù)據(jù)包,導(dǎo)入MY SQL數(shù)據(jù)庫,經(jīng)過demo表去重,核對drug name項(xiàng)符合“福沙匹坦”的ADE。

        1.2 數(shù)據(jù)處理

        采用國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(MedDRA)中ADR 術(shù)語集的首選系統(tǒng)器官分類(SOC)和首選語(PT)對ADE 進(jìn)行分類和描述,下載MedDRA 23.0 版,用于PT、高位語(HLT)、高位組語(HLGT)、SOC編碼及中英文映射。

        1.3 數(shù)據(jù)挖掘

        目前,國內(nèi)外用于ADE 信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘方法主要是比例失衡法[2]。其原理是比較目標(biāo)藥物- 事件出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異,即在1個包含所有藥物事件報告的數(shù)據(jù)庫中,當(dāng)目標(biāo)藥物事件組合的出現(xiàn)頻率明顯高于整個數(shù)據(jù)庫的背景頻率,且達(dá)到設(shè)定閾值時,可認(rèn)為產(chǎn)生了1 個信號[3]。同時,聯(lián)用比例失衡法中的ROR法、PRR法、MCA法[4-5],可降低假陽性和假陰性信號的數(shù)量,提高結(jié)果的可靠性。通過比較目標(biāo)藥物福沙匹坦的ADE 報告例數(shù)和其他所有藥物的報告例數(shù)(背景數(shù)據(jù))來判斷是否失衡,以此挖掘潛在的ADE信號。

        1.4 數(shù)據(jù)計算與篩選

        根據(jù)比例失衡法四格表(表1)和PT 對應(yīng)的報告例數(shù)計算出相應(yīng)的ROR值、PRR值、χ2值和95%CI下限(表2),統(tǒng)計信號數(shù),排除不滿足要求的報告。數(shù)值越大,信號就越強(qiáng),說明目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE間的聯(lián)系越強(qiáng)。

        表1 比例失衡法四格表Tab.1 Four grid table of proportional imbalance method

        表2 ROR法、PRR法及MCA法的公式及閾值Tab.2 The formulas and thresholds of ROR,PRR and MCA methods

        2 結(jié)果

        2.1 ADE 報告的基本信息

        2016 年第一季度至2021 年第二季度的ADE 背景信號7 621 815 份,以Primaryid(ISR 編碼)作為唯一識別,多份報告中保留1份,并保留“性別”“年齡”“ADE發(fā)生地區(qū)”“報告者”4個用藥信息中至少有1項(xiàng)的報告,得到首要懷疑藥物為福沙匹坦的報告共548 份,PT 共1 992 個。548 份報告中,男女比例約為1∶1;年齡主要集中于50~<70歲,占48.54%;報告居前3位的國家分別為韓國、美國、日本,其中韓國占60.58%;醫(yī)師、藥師、消費(fèi)者為主要上報人群,分別占65.15%,14.42%,10.40%。詳見表3。

        表3 2016年第一季度至2021年第二季度FAERS中福沙匹坦相關(guān)ADE報告基本信息(n=548)Tab.3 Basic information of ADE reports related to fosaprepitant from the first quarter of 2016 to the second quarter of 2021 in the FAERS database(n=548)

        2.2 ADE 信號挖掘結(jié)果

        篩選后最終獲得福沙匹坦ADE 信號88 條,其中藥品說明書未提及的有71 個,PT 報告1 308 個,再對得到的88個ADE信號的發(fā)生頻次(a值)居前50位和信號強(qiáng)度[95%CI(ROR)下限]居前50位進(jìn)行PT排序。其中,報告頻次最高的ADE 為惡心、發(fā)熱、呼吸困難;相關(guān)性較高的ADE為反射性食管炎、嘔逆、靜脈炎。詳見表4。

        表4 福沙匹坦ADE發(fā)生頻次居前50位和信號強(qiáng)度居前50位的PTTab.4 The PT sequence of the top 50 bits of the occurrence frequency and the top 50 bits of the signal intensity of ADEs related to fosaprepitant

        2.3 ADE 信號累及系統(tǒng)/器官

        福沙匹坦88 個ADE 信號累及17 個SOC,分類后各個SOC 的信號數(shù)、報告數(shù)及構(gòu)成比見表5。各種胃腸系統(tǒng)疾病的ADE 報告數(shù)最多(惡心、便秘、腹瀉等),共299份,占22.86%;報告數(shù)較多的SOC 還有血液及淋巴系統(tǒng)疾?。ㄖ行粤<?xì)胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、潮紅等),全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)(發(fā)熱、胸部不適、胸痛等),呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病(呼吸困難、咳嗽、咳痰)等。

        表5 福沙匹坦ADE信號累及系統(tǒng)/器官Tab.5 Systems and organs involved in ADE signals caused by fosaprepitant

        3 討論

        3.1 福沙匹坦ADE 發(fā)生人群的特點(diǎn)

        本研究中共納入福沙匹坦導(dǎo)致的ADE 報告PT共1 992 個,涉及548 例患者。其中,男女比例約為1∶1;各年齡段都有ADE 的發(fā)生,其中50~<70 歲人群占比最高,可能與腫瘤的高發(fā)年齡、患者身體機(jī)能的下降、聯(lián)合用藥等因素相關(guān);醫(yī)師、藥師、消費(fèi)者為主要上報人群,通過臨床工作者和患者上報ADE 是藥品上市后ADR 監(jiān)測的常用形式之一,監(jiān)測范圍更廣,且能提高數(shù)據(jù)的可利用性。

        3.2 與福沙匹坦藥品說明書的對比

        本研究中對以福沙匹坦為首要懷疑藥物的ADE 信號進(jìn)行篩選,篩選后最終獲得88個福沙匹坦信號數(shù),涉及17個SOC,藥品說明書未提及的有71個?,F(xiàn)有福沙匹坦藥品說明書的ADR 未涉及的10 個系統(tǒng)分類包括呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病,感染及侵染類疾病,代謝及營養(yǎng)類疾病,心臟器官疾病,腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病,內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病,各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥,良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀),精神病類。可見,福沙匹坦現(xiàn)有藥品說明書及最新版合理用藥信息支持系統(tǒng)中涉及該藥的ADR 不全面。本研究結(jié)果可作為對藥品說明書未涉及的ADR 的補(bǔ)充,提示在臨床用藥過程中注意可能發(fā)生的相關(guān)ADE。

        3.3 福沙匹坦ADE 信號分析

        3.3.1 ADE 信號累及系統(tǒng)/器官

        本研究中采用ROR 法、PRR 法和MCA 法分析發(fā)現(xiàn),福沙匹坦較強(qiáng)的ADE 信號為放射性食管炎、呃逆、靜脈炎、插管部位疼痛、口腔念珠菌病、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、單純皰疹、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、輸液相關(guān)反應(yīng)等。其中,放射性食管炎上報例數(shù)為3例,但相關(guān)性很高,但未查閱到福沙匹坦可能引起放射性食管炎的相關(guān)研究及個案報道;呃逆的相關(guān)性較高,其產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜,涉及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)遞質(zhì)和解剖結(jié)構(gòu),目前尚無研究報道福沙匹坦可能引起呃逆的機(jī)制[6]。

        值得注意的是,福沙匹坦用藥部位的反應(yīng)信號相關(guān)性較高,表現(xiàn)為靜脈炎、插管部位疼痛、輸液相關(guān)反應(yīng)、輸液部位疼痛。一項(xiàng)關(guān)于福沙匹坦與其他藥物相互作用的回顧性系統(tǒng)評價顯示,因福沙匹坦會導(dǎo)致輸注部位反應(yīng)風(fēng)險升高,應(yīng)避免通過相同的外周靜脈給予福沙匹坦和蒽環(huán)類抗腫瘤藥[7]。日本一項(xiàng)關(guān)于福沙匹坦輸注部位ADE 的回顧性研究表明,在使用高致吐化學(xué)治療方案的乳腺癌患者中,經(jīng)由中心靜脈導(dǎo)管輸注福沙匹坦,可減少輸注部位的ADE[8]。2019 年的一項(xiàng)關(guān)于福沙匹坦相關(guān)輸液部位反應(yīng)發(fā)生率的報告顯示,福沙匹坦稀釋至0.6 mg/mL 并超過30 min 輸注時,輸注部位反應(yīng)的總體發(fā)生率從28.70%降至5.74%,輸注部位反應(yīng)顯著降低[9]。建議臨床輸注福沙匹坦時,可考慮使用更低濃度和控制輸注時間在30 min內(nèi)。

        本研究中,報告例數(shù)最多的為惡心。惡心定義為上腹部不適和緊迫欲吐的感覺。惡心和嘔吐在化學(xué)治療過程中經(jīng)常一起發(fā)生,但惡心和嘔吐的神經(jīng)藥理學(xué)不同,惡心可獨(dú)立發(fā)生[10],在惡性腫瘤化學(xué)治療過程中較嘔吐更常見。目前,對于化學(xué)治療導(dǎo)致惡心的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚[11]。NK1受體拮抗劑顯著改善了化學(xué)治療相關(guān)嘔吐[12-15],但預(yù)防惡心的作用還不太確定。2017年的相關(guān)研究回顧了不同機(jī)構(gòu)14項(xiàng)包含NK1受體拮抗劑的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn),化學(xué)治療相關(guān)惡心被設(shè)定為臨床研究的一部分或次要終點(diǎn);阿瑞匹坦- 昂丹司瓊-地塞米松方案雖在控制化學(xué)治療引起的嘔吐方面顯著優(yōu)于昂丹司瓊- 地塞米松,但與昂丹司瓊- 地塞米松相比,在總體惡心控制方面并不優(yōu)越[16-17]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對福沙匹坦進(jìn)行了評估,研究組(福沙匹坦-昂丹司瓊-地塞米松)較對照組(昂丹司瓊-地塞米松)發(fā)生嚴(yán)重惡心的患者更少,但惡心發(fā)生率無顯著差異[18]。在奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,使用福沙匹坦或阿瑞匹坦的女性患者未發(fā)生惡心的比例更高,表明NK1受體拮抗劑對女性可能有特殊益處[19]。目前,關(guān)于NK1類藥物對化學(xué)治療相關(guān)惡心的防治相關(guān)研究尚未得出確切、有效的結(jié)論[16]。惡心的病理生理學(xué)及更多以惡心為主要療效終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)的開展,將有助于確定預(yù)防惡心的最有效藥物組合。

        3.3.2 藥物相互作用對福沙匹坦ADE 評價的影響

        福沙匹坦通常聯(lián)合其他藥物用于CINV,可用于大于6個月以上的兒童和成人。不論是用于化學(xué)治療相關(guān)嘔吐,還是用于術(shù)后止吐,均涉及眾多合并用藥,合用如5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑、地塞米松、化學(xué)治療藥物等。福沙匹坦是細(xì)胞色素P450 3A4 酶(CYP3A4)的底物,同時也是弱CYP3A4 抑制劑[20]。一項(xiàng)關(guān)于福沙匹坦藥物相互作用的系統(tǒng)評價指出,對于接受地塞米松(口服,po)、甲潑尼龍(靜脈注射,iv)、咪達(dá)唑侖(po/iv)、羥考酮(po)或甲苯磺丁脲(po)的患者,應(yīng)考慮對相應(yīng)藥物進(jìn)行劑量調(diào)整或使用福沙匹坦以外的止吐劑;接受博舒替尼(po)、卡巴他塞(iv)或環(huán)磷酰胺(iv)的患者應(yīng)考慮使用不具有CYP3A4 活性的NK1受體拮抗劑;對于接受厄洛替尼(po)、帕唑帕尼(po)或塞替哌(iv)的患者,福沙匹坦也不是最優(yōu)選擇[21]。上述藥物相互作用不僅對藥物治療效果有影響,也更易產(chǎn)生ADR。使用福沙匹坦時,醫(yī)師和藥師需高度關(guān)注藥物之間可能的互相作用,以避免或減少ADR的發(fā)生。

        3.3.3 原發(fā)疾病對福沙匹坦ADE 評價的影響

        福沙匹坦藥品說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證為預(yù)防化學(xué)治療或手術(shù)引起的惡心和嘔吐,但在該不良事件信號挖掘中,在胃腸系統(tǒng)的ADE 信號均占比最大,如惡心、便秘、腹瀉、消化不良等,但相關(guān)性都不高。因原發(fā)疾病的影響,不排除為化學(xué)治療或患者本身疾病進(jìn)展導(dǎo)致的消化系統(tǒng)不良事件。對于排除原發(fā)疾病影響的ADE,應(yīng)根據(jù)患者病情權(quán)衡利弊,對癥處理,如嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,可考慮停止使用。

        本研究為上市后ADE 信號研究,數(shù)據(jù)來源于真實(shí)世界,樣本量大,是評價藥品安全風(fēng)險的關(guān)鍵方法,但仍有局限性。FAERS 數(shù)據(jù)庫的部分?jǐn)?shù)據(jù)存在缺失、錯誤、質(zhì)量不高等情況,研究結(jié)果可能出現(xiàn)誤差。另外,本研究中為了減少遺漏的信號,聯(lián)用比例失衡法中的ROR 法、PRR法、MCA法以降低假陽性和假陰性信號的數(shù)量,但對于臨床中實(shí)際判斷目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE 的關(guān)聯(lián)性尚需進(jìn)一步評估。所得結(jié)果與藥品說明書較一致,也發(fā)現(xiàn)了許多新的ADR;臨床工作者需關(guān)注福沙匹坦帶來的ADR,以便及早采取干預(yù)措施,保證患者用藥安全、有效,降低用藥風(fēng)險。

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