龐哲棟 肖連根 樊光亞 蘇文碩 陳晨 董黎強

[摘要]?慢性創(chuàng)面的治療一直是再生醫(yī)學領(lǐng)域的難題之一，傳統(tǒng)治療主要以清創(chuàng)、全身應(yīng)用抗生素、定期換藥等方法為主，臨床療效總體欠佳。近年來，隨著抗生素骨水泥在骨髓炎、骨缺損等骨科疾病中取得卓越的臨床療效，其抗菌能力優(yōu)秀、機械穩(wěn)定性良好、可促進誘導膜形成等優(yōu)點給慢性創(chuàng)面的治療提供了新思路?；诖耍疚膶陙韲鴥?nèi)外臨床中抗生素骨水泥治療慢性難愈性創(chuàng)面的應(yīng)用現(xiàn)狀和特點進行綜述，以期為進一步的研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]?抗生素骨水泥；創(chuàng)面；感染

[中圖分類號]?R658??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.028

慢性創(chuàng)面是指在機體皮膚及皮下組織因不同原因的損傷形成創(chuàng)面，并接受超過1個月的系統(tǒng)治療后，仍無法通過正常的修復過程達到解剖及功能完整，也無明顯愈合傾向的創(chuàng)面[1]，是一種長期消耗性疾病，其發(fā)病機制復雜、病程長，治療難度大、治療費用高且易反復發(fā)作，致殘率較高。近年來隨著糖尿病、卒中、慢性骨髓炎等發(fā)病率的上升，致使糖尿病足、壓力性創(chuàng)面、感染性創(chuàng)面等的發(fā)病率也隨之升高，基礎(chǔ)疾病多、細胞代謝合成能力下降的老年人往往更容易形成慢性創(chuàng)面[2]。慢性創(chuàng)面病因病情復雜，無法在短時間內(nèi)愈合，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，增加家庭及社會負擔[3]。

慢性創(chuàng)面主要包括壓力性潰瘍、糖尿病性潰瘍、靜脈性潰瘍、動脈功能不全潰瘍、創(chuàng)傷性潰瘍和感染性潰瘍，其中最常見的是糖尿病性潰瘍[4]。目前治療慢性創(chuàng)面的治療原則包括清除壞死組織、控制炎癥及感染、保持創(chuàng)面正常濕度、去除創(chuàng)緣受損表皮，其中控制炎癥及感染是治療慢性創(chuàng)面的關(guān)鍵。感染是慢性創(chuàng)面發(fā)生的重要誘因，隨著細菌在創(chuàng)面中不斷定植，局部感染導致創(chuàng)面發(fā)生的過度炎癥反應(yīng)將會促進組織細胞壞死，增大創(chuàng)面面積，最終導致創(chuàng)面愈合延遲。因此針對慢性創(chuàng)面的治療，關(guān)鍵在于控制感染[5-6]?？垢腥究梢苑譃槿碇委熀途植恐委?，全身治療具有不良反應(yīng)大、局部抗生素濃度低、作用持續(xù)時間短等缺點，而創(chuàng)面局部使用抗生素能夠長期維持抗生素有效濃度、降低不良反應(yīng)、減少局部給藥次數(shù)，臨床療效優(yōu)于全身治療[4]，因此對于能夠負載抗生素的載體研究逐漸成為臨床熱點。

1??概述

1.1??歷史沿革

骨水泥的主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯（polymathyl?methacrylate，PMMA），骨水泥具有良好的填充及支架效果，能夠提供穩(wěn)定的機械力學狀態(tài)，具有良好的組織相容性，被大量應(yīng)用于固定內(nèi)植物、椎體骨折、填充骨缺損或組織空洞。1958年，PMMA率先在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用并逐漸成為人工關(guān)節(jié)固定的金標準[7]；1970年，PMMA被用于局部抗菌[8]；1979年，PMMA被制成念珠，臨時性地填入骨髓炎清創(chuàng)后的死腔，而后抗生素骨水泥（antibiotic-loaded?bone?cements，ALBC）珠鏈逐漸發(fā)展成為治療創(chuàng)傷后慢性骨髓炎的主要措施，同時ALBC還被廣泛應(yīng)用于骨不連、骨缺損、髓內(nèi)感染的治療中，均取得了良好的臨床療效[9]。近些年，基于慢性創(chuàng)面由于局部感染而遷延不愈的特點，研究者們開始論證ALBC治療慢性創(chuàng)面的可行性。

1.2??ALBC的作用機制

1.2.1??抗菌??各種細菌引發(fā)的感染性炎癥是創(chuàng)面難以愈合的關(guān)鍵因素，有研究發(fā)現(xiàn)超過一半的糖尿病足患者存在創(chuàng)面感染情況，其中兩成患者面臨截肢[10]。因此慢性創(chuàng)面在清創(chuàng)及去除壞死組織后，要通過局部或全身使用抗生素以對抗炎癥反應(yīng)。ALBC在慢性創(chuàng)面中的應(yīng)用可實現(xiàn)抗生素的局部用藥，能夠形成高達幾百倍于全身用藥的局部藥物濃度，此時ALBC局部釋放的藥物濃度遠高于最低抑菌濃度，局部抗生素血藥濃度的大幅提升避免了因抗生素用量不足而導致的耐藥菌株出現(xiàn)和創(chuàng)面的遷延難愈[11]。ALBC治療慢性創(chuàng)面時，由于是局部用藥，進入血液循環(huán)的抗生素較少，極大降低了抗生素對全身器官造成的不良反應(yīng)，同時ALBC可不受創(chuàng)面血供的影響而持續(xù)釋放高濃度抗生素。

1.2.2??促進誘導生物膜的形成??1986年，誘導膜技術(shù)被提出，起初主要應(yīng)用于骨缺損的修復治療，具有成骨較快、愈合率較高的優(yōu)點[12]。20世紀80年代后隨著組織學及細胞功能學的發(fā)展，臨床逐漸認識到創(chuàng)面微環(huán)境對創(chuàng)面修復的影響，Masquelet技術(shù)誘導形成的自體膜（induced?membrane，IM）能夠產(chǎn)生一個相對獨立且穩(wěn)定的封閉環(huán)境，阻隔細菌的侵入，為創(chuàng)面的生長提供穩(wěn)定安全的微環(huán)境。黃紅軍[13]研究發(fā)現(xiàn)，PMMA覆蓋創(chuàng)面能夠促進IM的形成，IM能夠分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β1和血管內(nèi)皮生長因子并使其富集保留，這些生長因子能夠促進局部組織的血管化，由此形成的垂直骨長軸方向的血供系統(tǒng)有利于創(chuàng)面的愈合?？刂聘腥静粌H是創(chuàng)面重建的前提，也是誘導膜成功形成的關(guān)鍵，ALBC的抗菌性能夠為誘導膜的形成提供相對無菌的微環(huán)境。

1.2.3??缺損覆蓋及促進肉芽組織的生成??除了抗菌和促進誘導膜形成，ALBC還對組織缺損有填補和覆蓋作用。徹底清創(chuàng)時除了要切除感染及壞死的組織，還要切除2～5mm的健康皮緣，要求切除后的皮緣血供良好，切除的深度達到骨面，但由此形成的較大組織空腔會大幅增加感染風險。ALBC能夠提供穩(wěn)定堅固的機械力學狀態(tài)和良好的支架作用，塑形后可充分填充覆蓋缺損組織，避免了死腔的形成，其覆蓋創(chuàng)面還能對顯露的肌腱、筋膜、骨骼起到保護作用。同時ALBC形成的誘導膜分泌的生長因子可誘導生產(chǎn)性細胞向慢性創(chuàng)面移動，能夠刺激成纖維細胞增殖，促進肉芽組織的生長，從而使創(chuàng)面逐漸縮小。

1.3??傳統(tǒng)敷料的不足

紗塊、棉墊及繃帶等是目前臨床治療慢性難愈性創(chuàng)面的主要敷料，具有使用簡便、性價比高等優(yōu)點，但需定期頻繁更換，易對創(chuàng)面造成機械性損傷[14]。傳統(tǒng)敷料本身不具備抗菌功能，換藥時使用的消毒劑會對創(chuàng)面產(chǎn)生刺激，不利于慢性創(chuàng)面的愈合。近些年出現(xiàn)了工程皮膚、泡沫輔料、水凝膠敷料、銀離子敷料為代表的新型敷料，這些新型敷料不僅可以保護創(chuàng)面，還具有一定的抗感染、保濕、促進創(chuàng)面愈合等作用[15]，但慢性難愈性創(chuàng)面常伴有嚴重的感染且患者的自主修復能力不足，新型敷料往往難以奏效。ALBC作為一種新型負載抗生素敷料，抗菌能力優(yōu)秀且無需頻繁換藥，能促進誘導膜的形成，創(chuàng)造穩(wěn)定的隔絕環(huán)境，較常規(guī)敷料優(yōu)勢明顯，為慢性難愈性創(chuàng)面的治療提供了新的可行性治療選擇。

2??ALBC在慢性創(chuàng)面中的應(yīng)用

2.1??糖尿病足潰瘍（diabetic?foot?ulcers，DFU）的治療

DFU繼發(fā)于糖尿病，糖尿病患者因創(chuàng)面愈合能力受損，在感染、重復應(yīng)力等多重損傷性因素影響下形成表皮潰瘍及深層組織破壞，最終形成慢性難愈創(chuàng)面。糖尿病足感染（diabetic?foot?infection，DFI）病情進展迅速，給患者家庭及社會帶來巨大的痛苦和負擔[16-17]。傳統(tǒng)的DFI慢性創(chuàng)面主要以清創(chuàng)植皮甚至截肢等手術(shù)治療方案為主，輔以全身抗生素治療，存在手術(shù)創(chuàng)傷大、感染無法有效控制等缺點，往往不能取得令人滿意的臨床療效。而ALBC不僅能夠在DFU創(chuàng)面局部持續(xù)釋放高濃度抗生素控制感染，還能覆蓋填充清創(chuàng)術(shù)后形成的死腔，對DFU創(chuàng)面的良性進展具有積極意義。一項回顧性研究將50例DFU合并外周動脈疾?。╬eripheral?arterial?disease，PAD）的患者分為植入ALBC的試驗組和常規(guī)清創(chuàng)治療的對照組，通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)PMMA組清創(chuàng)頻率更低，截肢率更低，愈合時間更短，而且PMMA組患者生存率遠高于常規(guī)組[17]。PAD作為DFU常合并的血管病變，其帶來的局部動脈功能不全加重了DFU患者感染和截肢的風險，PMMA植入后形成的誘導膜能夠一定程度地緩解PAD導致的血供不足，對局部血管生成和傷口愈合具有積極影響[18]。陳清華等[19]對84例DFU患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示常規(guī)清創(chuàng)聯(lián)合ALBC相較于聯(lián)合負壓封閉引流技術(shù)臨床療效更佳，可進一步緩解患者疼痛，能更有效地改善下肢功能與糾正足背動脈血流動力學異常，促進創(chuàng)面快速愈合。鐘云雪等[20]證實ALBC可糾正血流動力學異常、加速創(chuàng)口愈合，縮短DFU患者的住院時長。DFU患者常伴有下肢缺血、感染、神經(jīng)病變及多種基礎(chǔ)疾病，往往病情復雜難以愈合，上述研究表明ALBC有機會成為治療DFU的高效治療方案，為全身情況較差的高齡患者提供了新的治療選擇。但仍需通過更多高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)來驗證該方案的可行性。

2.2??壓力性創(chuàng)面的治療

壓力性創(chuàng)面常見于癱瘓等長期臥床患者，軟組織在持續(xù)的壓力及剪切力作用下出現(xiàn)局部血液循環(huán)障礙，皮膚及深部軟組織發(fā)生缺血、缺氧，最終導致組織壞死，最常發(fā)生在骨隆突處?；颊咄殡S大量基礎(chǔ)疾病，全身營養(yǎng)狀況差，創(chuàng)面愈合較慢，常合并細菌反復感染，且徹底清創(chuàng)后出現(xiàn)的較大空腔容易形成死腔。針對這些問題，陳華等[21]將坐骨結(jié)節(jié)Ⅳ期壓瘡患者經(jīng)骨水泥負壓封閉引流處理后行股后帶蒂肌皮瓣修復，療效顯著。骶尾部骨隆突明顯且皮膚薄，長期患著此處長期受力，因此最易發(fā)生壓力性潰瘍。而且骶尾部筋膜下有較大的潛行空間，容易形成死腔，發(fā)生感染后預(yù)后較差。孫勇等[22]采用ALBC串珠填充空腔后聯(lián)合皮瓣覆蓋治療骶尾部壓瘡患者，獲得了滿意的臨床效果。ALBC填充創(chuàng)面空腔能夠有效防止死腔形成，結(jié)合自身的抗菌功能可有效抑制細菌滋生，同時還能刺激創(chuàng)面內(nèi)組織細胞增生活躍，促進肉芽組織的形成。

2.3??感染性創(chuàng)面的治療

感染性創(chuàng)面常繼發(fā)于壞死性筋膜炎、開放性損傷、糖尿病足等疾病，治療時間長且棘手，單純的清創(chuàng)術(shù)無法徹底控制感染灶，創(chuàng)面感染易反復發(fā)作，極易導致骨髓炎及截肢，預(yù)后欠佳。ALBC覆蓋治療感染性創(chuàng)面能有效控制感染且簡便效廉[23]。尤加省等[24]在28例下肢感染性創(chuàng)面清創(chuàng)后覆蓋ALBC，術(shù)后創(chuàng)面細菌培養(yǎng)陽性率較術(shù)前大幅降低，而且C反應(yīng)蛋白等全身炎癥指標也較前明顯好轉(zhuǎn)，創(chuàng)面感染得到有效控制。ALBC不僅可以在感染性創(chuàng)面愈合初始的炎癥反應(yīng)階段起到關(guān)鍵作用，還能夠促進血小板的活化及誘導膜的形成，兩者富集的生長因子能夠促進血管的成熟，為創(chuàng)面愈合后期階段肉芽和組織的生成奠定基礎(chǔ)。

2.4??創(chuàng)傷性創(chuàng)面的治療

皮膚撕脫傷在臨床中多見于車禍、機器等暴力損傷，負壓封閉引流技術(shù)（vacuum?sealing?drainage，VSD）在皮膚撕脫傷中的應(yīng)用較早期療法優(yōu)勢明顯，但也存在因感染造成的創(chuàng)面愈合不佳的問題。有研究中將去甲萬古霉素混入PMMA，制備成鱗片狀覆蓋于患者創(chuàng)面，并根據(jù)病情選擇性使用VSD，長期隨訪結(jié)果顯示該方法能有效抗菌，促進損傷創(chuàng)面的愈合[25]。王棟棟等[26]在下肢大面積皮膚撕脫傷創(chuàng)面的治療中使用ALBC，結(jié)果顯示感染率大幅降低，值得推廣。

2.5??ALBC的聯(lián)合治療

2.5.1??ALBC聯(lián)合改良脛骨橫向骨搬移術(shù)（tibial?transverse?transport，TTT）??TTT通過將截骨部位上移至血供良好且軟組織豐厚的脛骨結(jié)節(jié)下方，能夠較好地保護骨膜，改善DFU患者下肢血供[27]。而DFU患者往往伴有嚴重的感染，常規(guī)的清創(chuàng)手術(shù)結(jié)合抗生素治療控制感染療效欠佳，在清創(chuàng)后以ALBC覆蓋創(chuàng)面，能夠及時降低炎癥因子濃度，有效控制感染，對空腔的填充也能防止死腔的形成，為TTT爭取治療時間。熊風等[28]通過對22例Wagner分級3～4級的重癥DFU患者的臨床研究表明，TTT通過持續(xù)牽拉刺激神經(jīng)、血管等組織，能夠明顯改善患者下肢神經(jīng)營養(yǎng)及血液循環(huán)，同時聯(lián)合ALBC能有效控制感染，從而促進創(chuàng)面的愈合，對DFU患者的保肢具有積極意義。

2.5.2??ALBC聯(lián)合VSD??VSD目前在臨床中廣泛應(yīng)用于創(chuàng)面的治療中，創(chuàng)面在負壓下可將引流區(qū)域的細菌、膿液及壞死組織徹底排出，持續(xù)保持創(chuàng)面的清潔。Wynn等[29]通過系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)VSD可改變創(chuàng)面局部血流并減少局部水腫，負壓吸引后創(chuàng)緣出現(xiàn)的高灌注有利于改善血供，促進創(chuàng)面愈合。然而VSD負壓氣密穩(wěn)定性不佳時重復感染風險驟增，且其自身抗菌效果的不足易導致創(chuàng)面遷延難愈。ALBC具有良好的抗菌功能，可用于嚴重感染、膿性分泌物較多的創(chuàng)面，為VSD的臨床治療手段提供了新選擇。陳哲等[30]對90例DFU患者的觀察結(jié)果顯示，VSD聯(lián)合ALBC相較單獨使用VSD治療，具有感染創(chuàng)面細菌轉(zhuǎn)陰時間短、創(chuàng)面愈合進展快和住院時間短的優(yōu)點，骨水泥的填充能夠避免死腔的形成，有利于構(gòu)建無菌環(huán)境，其抗菌特性也能有效控制感染。張?zhí)K嶺等[31]對90例DFU患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示VSD聯(lián)合ALBC治療DFU臨床療效突出，不僅能有效控制炎癥反應(yīng)，而且VSD能刺激創(chuàng)面釋放多種生長因子，同誘導膜富集的生長因子一起促進肉芽組織的生長，改善足部血流，減輕腫脹程度，為后續(xù)植皮或皮瓣修復創(chuàng)造良好環(huán)境。

2.5.3??ALBC聯(lián)合皮瓣??對于慢性難愈性創(chuàng)面的治療，皮瓣聯(lián)合ALBC往往能取得良好的臨床獲益。該聯(lián)合治療方法分為兩期，清創(chuàng)術(shù)后一期使用ALBC填充覆蓋創(chuàng)面以控制感染，同時誘導膜的形成也為創(chuàng)面愈合的奠定基礎(chǔ)；二期則在取出PMMA后仍保留誘導膜，再使用皮瓣封閉創(chuàng)面。方勇等[32]使用承載ALBC聯(lián)合皮瓣修復慢性難愈性創(chuàng)面，其中DFU?27例，創(chuàng)傷性創(chuàng)面19例，骨感染創(chuàng)面11例，隨機分為對照組和皮瓣聯(lián)合ALBC試驗組，研究發(fā)現(xiàn)清創(chuàng)術(shù)后不同時間點的試驗組創(chuàng)面愈合進展均好于對照組。雖然目前ALBC聯(lián)合皮瓣成功治療慢性難愈性創(chuàng)面在臨床上屢見報導，但其學習曲線較長，尤其是皮瓣的穿支定位嚴重依賴于主刀醫(yī)生的主觀經(jīng)驗，目前在臨床的推廣難度較大。而且該聯(lián)合療法目前仍然處于探索階段，缺乏足夠的臨床研究來論證其療效可靠性。

2.5.4??ALBC聯(lián)合自體富血小板血漿（autologous?platelet?rich?plasma，APRP）??APRP是患者自身的外周靜脈血通過離心分離得到的血小板濃縮物，內(nèi)含有大量生長因子，在組織愈合的每個階段均能有效促進創(chuàng)面自我修復，其中的抗菌肽也有一定的抗炎作用，可用于治療難愈性創(chuàng)面[33]。一項回顧性研究將60例慢性創(chuàng)面患者分為兩組，對照組患者清創(chuàng)后予以APRP外敷，觀察組清創(chuàng)術(shù)后先植入ALBC形成誘導膜后再聯(lián)合APRP治療，結(jié)果表明聯(lián)合療法的細菌清除率、創(chuàng)面縮小率、肉芽組織覆蓋率等指標均優(yōu)于單獨使用APRP治療[34]。控制感染是APRP治療慢性創(chuàng)面的前提，清創(chuàng)術(shù)后先植入的ALBC先釋放高濃度抗生素控制感染，再通過Masquelet技術(shù)生成誘導膜，聯(lián)合APRP可誘導真皮細胞DNA復制，加速細胞增殖。APRP中的高濃度白細胞和抗菌肽能夠協(xié)同ALBC起到消毒抗菌的作用，而ALBC形成的誘導膜富集的生長因子也能與APRP中的生長因子一同促進創(chuàng)面的再血管化，從而加速創(chuàng)面的向愈。

3??小結(jié)與展望

目前慢性創(chuàng)面的傳統(tǒng)治療手段效果欠佳，ALBC治療慢性創(chuàng)面的有效性被越來越多的論床研究論證，但其釋放抗生素的穩(wěn)定性及不良反應(yīng)的研究尚不全面，仍需要更多循證醫(yī)學證據(jù)。但抗生素的濫用導致超級耐藥菌在臨床中日趨多見，導致ALBC的治療效果大打折扣，給PMMA中抗生素的選擇及用量帶來了考驗。萬古霉素與PMMA攪拌后熱穩(wěn)定性及緩釋性優(yōu)秀，并且對絕大多數(shù)創(chuàng)面感染致病菌敏感，臨床常以其作為PMMA的搭載抗生素，而對于慢性創(chuàng)面中定植的革蘭氏陽性菌，混合慶大霉素的PMMA往往成為首選[35]。臨床醫(yī)生在使用PMMA時要密切關(guān)注骨水泥植入綜合征及過敏反應(yīng)，避免導致嚴重的并發(fā)癥?？偠灾?，ALBC治療慢性創(chuàng)面具有光明的前景，但其研究仍處于初步階段，需要進一步的研究論證該治療手段的有效性，而且推動其臨床應(yīng)用標準化規(guī)范化是非常有必要的。

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