褚宇航 朱麗 葉寶彬 黃助

摘要：肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌等癌癥是我國發(fā)病率較高的幾種癌癥?，F階段，對癌癥治療的主要方式仍然為手術、化療、放射療法等。臨床常用的化療藥物不僅有強烈的胃腸道反應，而且長期使用化療藥物易導致患者產生耐藥性，使得藥物療效逐漸降低。中醫(yī)藥治療癌癥的效果逐漸得到證實。本文主要綜述紫草素通過調節(jié)代謝途徑抗癌的研究進展。

關鍵詞：紫草素；肝癌；肺癌；骨肉瘤；子宮內膜癌

紫草最早記載見于《神農本草經》，性寒，具有清熱、解毒等作用[1]。迄今為止人們發(fā)現紫草的主要化學成分有紫草醌類、單萜苯醌類及苯酚類、生物堿類、酚酸類等多種具有生物活性的化合物。據以往研究表明，紫草素的主要有效成分之一為萘醌類化合物，目前已被證明有良好的抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗氧化等作用[2]。研究表明，紫草素具有抗癌作用[3]。

1紫草素調節(jié)肝癌細胞代謝途徑

紫草素能夠抑制多種肝癌細胞增殖，并呈劑量—時間依賴性，紫草素通過下調Hep G2和Huh-7肝癌細胞中SP1的含量，減少表皮生長因子受體的轉錄來抑制肝癌細胞的轉移和增殖[4～5]。楊威[6]研究表明，紫草素在短時間內上調了Hep G2肝癌細胞中線粒體生物合成相關蛋白的表達，同時增加線粒體數量以維持線粒體穩(wěn)態(tài)，但是無法緩解氧化損傷，導致細胞內活性氧持續(xù)增高，進而導致細胞發(fā)生線粒體途徑的凋亡。武向麗[7]用Hep G2肝癌細胞建模荷瘤小鼠的體內實驗表明，紫草素能夠上調移植瘤組織caspase-3， Bax蛋白并下調BCL-2蛋白，提高Bax/ BCL-2比值。在HCC肝癌細胞中，紫草素能夠下調抗凋亡蛋白BCL-2，同時也抑制了糖酵解的過程[8]。雙重作用表明，紫草素能夠抑制HCC肝癌細胞移植裸鼠的腫瘤生長。

2 紫草素調節(jié)肺癌細胞的代謝途徑

我國惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升，在所有惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居首位[9]，肺癌防治已成為我國惡性腫瘤防控面臨的重大挑戰(zhàn)。何剛[10]等研究表明，紫草素能以劑量依賴的方式抑制整合素家族的蛋白表達水平。且整合素家族和細胞的粘附、增殖、轉移密切相關，由此可知，紫草素可通過下調H292肺癌細胞中整合素家族，表達含量來抑制癌細胞的增殖和轉移。劉曉莉[11]等人用肺癌A549建立的荷瘤小鼠模型也證明，紫草素可上調肺癌A549細胞內的細胞色素C、Bax、cleaved-caspase-9和cleaved-caspase-3蛋白含量，顯著降低抑凋亡蛋白BCL-2的含量，從而誘導細胞內線粒體凋亡進而導致癌細胞凋亡。紫草素可通過誘導線粒體凋亡、調節(jié)整合素家族的蛋白質水平抑制肺癌細胞增殖擴散。

3紫草素調節(jié)骨肉瘤細胞代謝途徑

骨肉瘤是最常見的多發(fā)于間葉組織的原發(fā)性惡性骨腫瘤，且整體生存率很低[12]。Zeze Fu[13]等研究表明，紫草素能夠迅速對骨肉瘤細胞起到殺傷作用，這是由于紫草素通過上調RIP1和RIP3的壞死途徑誘導K7骨肉瘤細胞死亡。Chang[14]等發(fā)現紫草素能夠通過促進ROS的產生，增加EPK的活性，降低BCL-2基因的表達來誘導143B人類骨肉瘤細胞凋亡?？娒餍荹15]等人研究表明，紫草素能特異性地誘導人骨肉瘤U-2 OS細胞中ATF4 蛋白的表達，促進細胞死亡，降低細胞存活率。楊志強[16]的實驗表明，紫草素可降低U2OS骨肉瘤細胞組織中p-AKT和Ki67的表達，誘導細胞凋亡。鄧必勇[17]利用紫草素為原料，合成了天然紫草素衍生物SYUNZ-7，在天然紫草素衍生物SYUNZ-7對MG-63人骨肉瘤細胞荷瘤小鼠的作用過程中，天然紫草素衍生物SYUNZ-7使MG-63人骨肉瘤細胞周期停滯在S期，進而起到抑制骨肉瘤細胞增殖的作用。

4紫草素調節(jié)子宮內膜癌細胞代謝途徑

子宮內膜癌在我國居女性生殖系統惡性腫瘤的第二位，且發(fā)病率呈上升趨勢[18]。劉亞楠[19]等研究發(fā)現，紫草素以劑量依賴的方式下調促增殖蛋白CyclinD1表達，上調促凋亡蛋白Cleaved-caspase-3表達，抑制HEC-1B子宮內膜癌細胞增殖，誘導細胞凋亡；紫草素以劑量依賴的方式下調MRP1蛋白表達，并提高HEC-1B細胞對順鉑的敏感性。余思云[20]等研究顯示，紫草素能夠降低Ishikawa細胞內pAkt蛋白的表達，上調其下游蛋白Bax，下調BCL-2蛋白的表達，同時證明紫草素的抗子宮內膜癌作用是通過抑制細胞中PI3K/Akt信號通路的Akt的磷酸化，繼而影響Akt下游基因BCL-2和Bax的蛋白表達，從而發(fā)揮其促凋亡作用。說明紫草素對子宮內膜癌能起到較好的抑制轉移和誘導凋亡的作用。

5紫草素調節(jié)膀胱癌細胞代謝途徑

膀胱癌的發(fā)病機制目前尚未具體闡明，內在遺傳因素與外在因素均有作用[21]。方武[22]等研究紫草素對膀胱癌細胞T24增殖抑制作用發(fā)現，紫草素可以在體外抗T24細胞增殖，抑制T24細胞中COX-2mRNA的表達，通過COX-2途徑發(fā)揮抑制膀胱癌增殖作用。另有研究體外培養(yǎng)膀胱癌T24細胞增殖后加入紫草素，通過Western blot實驗檢測T24細胞中半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3/9與基質金屬蛋白酶2/9的表達。結果表明，T24細胞遷移與侵襲能力顯著降低，T24細胞中Caspase-3、Caspase-9、MMP-2與MMP-9的蛋白表達水平均顯著升高。說明紫草素能夠抑制膀胱癌T24細胞增殖、遷移與侵襲，并促進凋亡。

6紫草素調節(jié)胰腺癌細胞代謝途徑

胰腺癌是全球公認的“癌中之王”，發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤前十。目前中文數據庫中較少有關于紫草素對胰腺癌體外培養(yǎng)的作用機制實驗。有研究發(fā)現，紫草素對胰腺癌細胞Bxpc-3具有明顯的生長抑制作用且具有時間劑量依賴效應。紫草素通過上調Beclin-1和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表達來增加胰腺癌細胞Bxpc-3的自噬活性，從而達到抑制胰腺癌細胞的增殖作用。

7紫草素調節(jié)胃癌細胞代謝途徑

胃癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一。在世界范圍內，胃癌居惡性腫瘤發(fā)病的第5位，居惡性腫瘤死亡的第4位，給患者及家庭帶來沉重的負擔。有研究通過體外培養(yǎng)人胃癌MGG803細胞并加入不同濃度的紫草素后，利用PCR和WB技術檢測胃癌細胞中信號傳導和轉錄激活因子３（signaltransducer and activator of transcription，STAT3）的總蛋白（t-STAT3）、磷酸化STAT3（p-STAT3）及基質金屬蛋白酶2（MMP2）的mRNA和蛋白表達情況。結果表明，紫草素可通過抑制STAT3的磷酸化抑制胃癌MGG803細胞的遷移能力。另有研究發(fā)現，在體外培養(yǎng)的情況下，紫草素可顯著抑制人胃癌BGG-823細胞增殖，使細胞周期阻滯于G0/G1期，促進其凋亡。其機制可能與上調人胃癌BGG-823細胞PTEN蛋白表達和下調CyclinD1蛋白表達相關。

盡管目前紫草素尚未應用到臨床，但在相關實驗中已經取得良好效果。除上述較常見的癌癥外，紫草素在誘導TE-1人食管癌細胞、腸癌細胞凋亡具有明顯作用，還能提高人大腸癌HT29 細胞奧沙利鉑化療敏感性；紫草素還可提高結腸癌細胞內ROS水平，最終誘導結腸癌內線粒體凋亡的作用。隨著對紫草素研究的不斷深入，人們逐漸發(fā)現紫草素除具有抑制癌細胞增殖或誘導癌細胞凋亡等常規(guī)作用外，還有對癌細胞增敏的作用。紫草素具有提高人大腸癌HT29 細胞奧沙利鉑化療敏感性的藥理學作用，其作用機制可能與紫草素阻滯細胞周期進程而抑制人大腸癌HT29 細胞增殖、調節(jié)凋亡相關蛋白表達而促進其凋亡有關。紫草素對5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑的化療增敏作用與活性氧積累和線粒體膜電位去極化相關。還有研究發(fā)現，紫草素對A549人肺癌細胞可通過激活JNK，抑制STAT3和AKT的激活，增強trail誘導的細胞凋亡，從而導致抗凋亡蛋白的減少，最終誘導外部凋亡通路。但也有相關研究表明，紫草素也具有一定的毒副作用。

8展望

今后可從以下幾方面繼續(xù)深入研究紫草素：（1）探究紫草素的毒副作用；（2）建立更多的動物模型進行研究，現階段的研究多停留在體外研究階段，只有建立更多的動物模型進行全面的臨床試驗，才可以更全面的評判紫草素作用；（3）對紫草素衍生物的抗腫瘤研究，以往部分研究顯示，紫草素衍生物比紫草素具有更好的抗腫瘤作用，且對細胞副作用更小。因此，可考慮篩選部分可靠的紫草素衍生物進行抗腫瘤作用研究；（4）紫草素的增敏作用，目前國內外已有部分學者進行此項研究，但體外實驗多，體內實驗少，描述現象部分多，探究機理部分少。

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