湯濤，郭劍平，鄧中華，計成

1.吉安市中心人民醫(yī)院，江西 吉安 343000；2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008

胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome,IAS）是一種由非外源性胰島素誘導，產(chǎn)生高濃度總免疫反應性胰島素（immunoreactive insulin,IRI）和高滴度的胰島素結(jié)合自身抗體（insulin-binding autoantibody,IAA），進而引發(fā)的一種內(nèi)分泌罕見疾?。?］，最早由日本的學者平田（Hirata）報道［2］。IAS 的典型臨床表現(xiàn)是反復自發(fā)性的嚴重低血糖、高胰島素血癥以及IAA 陽性，常伴有自身免疫性疾病、遺傳基因易感性與病毒感染，發(fā)病前多伴有特殊藥物病史［3］。截至2017 年，全球已發(fā)現(xiàn)的IAS 超過400 例［4］，其中中國地區(qū)被報道的約有140 例［5］。本文以臨床藥師參與治療的1例甲巰咪唑致IAS 患者為例，進行藥學監(jiān)護，以期為開展臨床藥學監(jiān)護提供一定的數(shù)據(jù)支持和理論參考。

1 病例資料

女，46 歲，身高164 cm，體重60 kg，體重指數(shù)22.3 kg/m2，因“心悸、消瘦半年，反復意識障礙1 周”于2020 年12 月22 日入院?；颊? 周前，因被家人發(fā)現(xiàn)意識不清送至吉安市中心人民醫(yī)院（以下簡稱我院）急診科就診，入院后測隨機血糖為2.1 mmol/L，立即給予50%葡萄糖注射液30 mL靜脈推注，隨后患者神志轉(zhuǎn)清，且無遺留活動障礙等。但之后仍頻繁發(fā)作低血糖，尤夜間明顯，血糖最低為1.7 mmol/L，給予補充葡萄糖后意識恢復，多次查血清胰島素＞1 000 μU/L。患者3 個月前至當?shù)蒯t(yī)院診斷為甲狀腺功能亢進癥（Graves ?。L期口服甲巰咪唑片20 mg，2 次/天，鹽酸普萘洛爾片10 mg，2 次/天。既往無糖尿病、高血壓、冠心病、精神病病史。為求進一步診治門診擬“Graves 病、低血糖原因待查”收入我院內(nèi)分泌科。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后查體，心率70 次/min，甲狀腺Ⅱ度腫大，未聞及明顯血管雜音。查口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）與胰島素-C 肽釋放試驗結(jié)果提示空腹與口服葡萄糖后，胰島素與C 肽水平均明顯升高（見表1）；甲狀腺功能及抗體試驗結(jié)果提示甲狀腺功能亢進，相關抗體異常（見表2）。糖化血紅蛋白（HbA1c）5.5%，生長激素，胰島素樣生長因子，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平與血總皮質(zhì)醇節(jié)律，血沉與甲狀旁腺激素均正常；腫瘤標記物與抗核抗體譜篩查均陰性；胰腺MRI 平掃+增強結(jié)果顯示未見明顯占位。

表1 OGTT試驗和胰島素-C肽釋放試驗結(jié)果

表2 甲狀腺功能及甲狀腺抗體檢測結(jié)果

患者入院后第2、3 天凌晨（3：00 左右）均發(fā)生自發(fā)性低血糖的癥狀，發(fā)作時測指尖血糖分別為2.1 與2.5 mmol/L，立即給予葡萄糖片口服治療，均可緩解。查動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）結(jié)果提示，患者自發(fā)性低血糖發(fā)作時間主要集中在凌晨（2：00～4：00 左右），其中最低的一次血糖值為1.8 mmol/L；白天患者的血糖水平基本正常，最高約為13 mmol/L。臨床藥師查閱相關文獻，并分析以上檢查結(jié)果，考慮患者IAS 可能，該患者反復發(fā)作嚴重低血糖的原因考慮為口服含有巰基（-SH）藥物所致，建議患者停用甲巰咪唑片，同時予以醋酸潑尼松片30 mg/d 治療，并囑患者密切監(jiān)測血糖。醫(yī)生對此意見予以采納。入院后第4 天胰島素自身抗體結(jié)果顯示IAA（+），胰島素細胞抗體（-），抗谷氨酸脫羧酶抗體（GAD）＜10 U/mL，抗酪氨酸磷酸酶抗體（IA2）＜10 U/mL，IAS 診斷明確。患者在停用甲巰咪唑片，口服醋酸潑尼松片3 d 后，發(fā)生低血糖的頻次逐漸減少，1 周后患者不再發(fā)生低血糖，醋酸潑尼松片開始逐漸減量?；颊? 個月后至核醫(yī)學科行131I 治療。潑尼松片逐漸減量至治療后3 個月停藥。隨訪半年期間未發(fā)生低血糖，甲狀腺體積恢復正常，復查FT3、FT4 均在正常范圍。

3 討論

3.1 低血糖的原因分析與IAS 的確診

IAS 發(fā)病率低，發(fā)病年齡較廣，40 歲以上多見，發(fā)病高峰為60～69 歲，男女發(fā)病無性別差異，但女性發(fā)病時間早于男性［6］。目前IAS 的發(fā)病機制尚不明確，比較公認的導致IAS 的因素主要包括合并自身免疫性疾?。ㄈ鏕raves 病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、黑棘皮病等）和具有使用含“-SH”的用藥史，提示IAS 的發(fā)生可能與機體存在的自身免疫缺陷及藥物相關［3-5］。此外，研究發(fā)現(xiàn)IAS 與人白細胞抗原（HLA）表型之間具有高度相關性［5］。絕大多數(shù)的日本IAS 患者表達HLA-DR4，其中多克隆型IAS 患者大多數(shù)攜帶HLA-DRB1*0406，少數(shù)為DRB1*0403 及DRB1*0407；單克隆型有DRB1*0405 及DRB1*0407 的個案報道［7］；而非亞裔患者DRB1*0403 或DRB1*0407 的報道比例較高［8-9］。我國目前有關IAS 基因檢測HLA 樣本較少，主要為 DRB1*0406［10］與DRB1*0406/0409［11］，且多因Graves 病服用甲巰咪唑所致。其可能的機制為HLA-DRB1*0406 編碼絲氨酸，暴露于甲巰咪唑等還原性物質(zhì)時，胰島素A 鏈特定片段與其多肽結(jié)合位點具有高親和性，進而刺激T 細胞系增殖致IAA 生成增多［12］。

本例為一名46歲女性患者，既往無糖尿病病史，但近期在無明顯誘因下反復出現(xiàn)自發(fā)性的嚴重低血糖，從而引發(fā)臨床藥師的思考?？偨Y(jié)該患者的臨床特點主要包括：（1）臨床表現(xiàn)符合典型的“Whipple三聯(lián)征”特點，即自發(fā)性周期性低血糖癥狀，多出現(xiàn)在空腹或勞動后且發(fā)生時血糖＜2.8 mmol/L，靜脈或口服補充葡萄糖后癥狀可立即消失。（2）入院后檢查結(jié)果提示患者胰島素水平均＞1 000 μU/mL，而相對應的C-肽水平均＞參考上限的6.4 倍，呈現(xiàn)分離狀態(tài)；胰島素自身抗體結(jié)果提示IAA 為陽性；同時排除了糖尿病、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、胰島素瘤以及胰腺外腫瘤。（3）該患者患有Graves 病，近期在口服甲巰咪唑片與鹽酸普萘洛爾片。臨床藥師分析該患者的臨床特點及用藥史后，結(jié)合查閱的國內(nèi)外相關文獻，告知臨床醫(yī)生該患者存在自身免疫缺陷，且長期服用含有“-SH”的甲巰咪唑片；從未接受過外源性胰島素的治療，但血清IAA 檢測結(jié)果為陽性；血清胰島素增高程度也遠較C-肽顯著，考慮甲巰咪唑片引發(fā)IAS 的可能。

同時，臨床藥師也反復詢問患者的用藥史，并根據(jù)藥物不良反應評價的五項原則［13］，除3 個月前開始口服甲巰咪唑片與鹽酸普萘洛爾片外，無其他用藥史以及保健品用藥史。據(jù)相關文獻報道，甲巰咪唑?qū)е碌腎AS 主要集中在服藥期間的1～3個月［14］，多以30 mg/d 的服用劑量發(fā)生IAS［15］，該患者發(fā)生IAS 的時間與該報道相符。此外，停用甲巰咪唑片后患者低血糖發(fā)作次數(shù)也逐漸減少，故判定甲巰咪唑誘發(fā)的IAS 關聯(lián)性為“很可能”。

3.2 低血糖的處置與監(jiān)護

反復自發(fā)性低血糖是IAS 患者的典型癥狀。甲巰咪唑作為一種含有“-SH”的藥物，通過裂解胰島素A 鏈分子中的二硫鍵（-S-S-），從而改變內(nèi)源性胰島素的結(jié)構(gòu)，暴露胰島素的自身抗體，從而觸發(fā)自身胰島素特異性T 細胞的激活與IAA 的形成。IAS 患者的IAA 的特點為低親和力與高結(jié)合容量，可通過與進食后分泌的大量胰島素相結(jié)合的方式阻止其發(fā)揮降糖的作用［16］。然而血糖的升高又會進一步刺激胰島β 細胞釋放更多的胰島素，再次與IAA 結(jié)合，形成更大的胰島素“儲蓄池”［17-18］。當患者血糖恢復正常后，胰島素的分泌也逐漸減少，IAA 因其低親和力可進行分離，于是大量游離的胰島素被釋放出來，從而引發(fā)低血糖。所以，臨床藥師首先建議患者停用甲巰咪唑。但由于患者伴有Graves 病，仍在繼續(xù)口服鹽酸普萘洛爾片。普萘洛爾屬于β-受體阻滯劑，盡管可抑制外周T4 轉(zhuǎn)化為T3，但也易掩蓋低血糖發(fā)生的癥狀，故臨床藥師告知患者密切監(jiān)測血糖，尤其是要警惕夜間低血糖的發(fā)生，并囑咐患者睡前應適量加餐。

3.3 用藥建議與監(jiān)護

IAS 的治療目標主要是糾正低血糖與轉(zhuǎn)陰IAA抗體。大多數(shù)的IAS 患者具有自限性，預后良好，在停用含有“-SH”的誘發(fā)藥物3～6 個月后，胰島素與抗體的水平會逐漸降低［9］。同時通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，即高蛋白飲食，降低碳水化合物的攝入，少食多餐，定時睡前加餐，低血糖癥狀可明顯減少直至消失。對于餐后高胰島素性低血糖的患者，目前臨床上多采用α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖，通過延緩碳水化合物的吸收來發(fā)揮作用［3］。但針對反復低血糖發(fā)作的IAS 患者，通常采用糖皮質(zhì)激素來抑制機體的自身免疫，促進胰島素抗體免疫復合物的解離與消除。臨床上大多選擇口服中效糖皮質(zhì)激素潑尼松片治療，起始劑量多為10～40 mg/d，使用周期約為2～12 周不等，有的甚至需要使用半年以上［12］，通常選擇在無低血糖發(fā)生或IAA 滴度逐漸下降時開始逐漸減量。近年，單一療程的免疫抑制劑如利妥昔單抗對于IAS 的治療也有研究報道［17］，該類藥物對其他胰島自身抗體影響較小。但針對病情極其嚴重的患者可能需進行血漿置換治療［4］。

據(jù)2019 版《甲狀腺功能亢進癥基層診療指南》［18］推薦我國對于Graves 病患者的治療方案主要分為三種：（1）口服抗甲狀腺藥物治療（如甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶）；（2）131I 治療；（3）手術(shù)治療。手術(shù)治療作為一種有創(chuàng)性治療，臨床常規(guī)不推薦。該患者IAS 合并甲亢，多主張行131I 治療，也可換用丙硫氧嘧啶［19］。經(jīng)過與患者商討，患者選擇進行131I 治療，并使得甲亢得到有效控制。

因此，臨床藥師結(jié)合患者的病情，考慮患者無青光眼、結(jié)核病、精神病、活動性消化道潰瘍病史，無感染與骨折等糖皮質(zhì)激素禁忌證，建議醫(yī)生予以患者口服醋酸潑尼松片30 mg/d 治療，服用3 d 后患者血糖控制逐漸趨于平穩(wěn)，1 周后無低血糖發(fā)作，開始逐漸減量。同時臨床藥師建議醫(yī)生藥物減量應盡可能地緩慢，并加強血糖監(jiān)測，避免出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。并告知患者在行131I 治療后2周內(nèi)，應繼續(xù)服用鹽酸普萘洛爾片，改善癥狀減少并發(fā)癥的發(fā)生。

3.4 患者用藥教育

臨床藥師在患者的出院用藥教育中應指出：（1）著重向患者強調(diào)應避免使用易誘發(fā)IAS 的藥物［20］，如含有“-SH”的甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、硫普羅寧、卡托普利、谷胱甘肽、α-硫辛酸、乙酰半胱氨酸、青霉胺、亞胺培南等，以及某些藥物本身雖不含有“-SH”，但在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物卻含有“-SH”的藥物［21］如氫氯吡格雷、泮托拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑等。同時也要注意避免服用一些不明成分的保健品［22］與中藥復方制劑［23］。如若必須使用，應在使用期間與停藥后始終密切關注自身的血糖變化情況，一旦發(fā)現(xiàn)血糖波動較大或出現(xiàn)心悸、大汗、雙眼發(fā)黑等低血糖癥狀時必須立即停藥，并及時前往醫(yī)院就診。（2）考慮到患者目前在使用糖皮質(zhì)激素，應告知適當進行戶外運動，多曬太陽，多喝牛奶，并定期復查血鈣、血清VD 水平。

4 小結(jié)

本文回顧了1 例中年女性患者服用甲巰咪唑?qū)е翴AS 的病例，臨床藥師經(jīng)查閱文獻了解到IAS 多發(fā)于非糖尿病患者，發(fā)病率較低，是內(nèi)分泌的罕見疾病之一，且易出現(xiàn)低血糖反應甚至意識障礙。臨床藥師在參與臨床查房時若遇到反復出現(xiàn)自發(fā)性嚴重低血糖患者，尤其是合并有自身免疫性疾病時，需要格外警惕IAS 的可能。臨床藥師在臨床實踐過程中應該仔細耐心梳理患者的用藥史，除了常見的含“-SH”的藥物外，也要留意非“-SH”藥物和隱形的含“-SH”藥物。本例實踐中，臨床藥師與醫(yī)護患溝通密切，積極參與診療的全過程，充分利用自身的專業(yè)優(yōu)勢，在識別藥物結(jié)構(gòu)，優(yōu)化治療方案以及開展藥物監(jiān)護方面發(fā)揮了舉足輕重的作用。