郭路生

遂川縣人民醫(yī)院，江西 遂川 343900

慢性阻塞性肺疾病是臨床常見的慢性氣道炎癥性疾病，以氣流受限為特征；支氣管哮喘同屬氣道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為發(fā)作性咳嗽、胸悶以及呼吸困難。兩種疾病在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)化，形成慢性阻塞性肺疾病與支氣管哮喘并存的疾病，即發(fā)展為哮喘-慢阻肺重疊綜合征［1-2］。該疾病綜合兩種病癥的臨床表現(xiàn)，患者表現(xiàn)為持續(xù)性氣流受限，伴有反復(fù)、發(fā)展性咳嗽、喘息，嚴(yán)重時引起呼吸困難，如未及時醫(yī)治可危及生命安全［3］。目前，國內(nèi)對于哮喘-慢阻肺重疊綜合征多使用布地奈德進(jìn)行治療，其所具有的高效局部抗炎作用能夠有效抵抗氣道炎癥，緩解呼吸困難，但長期使用容易引發(fā)口咽部真菌感染，或糖皮質(zhì)激素類藥物常見向心性肥胖、骨質(zhì)疏松以及血糖升高等副作用，臨床療效并不理想［4］。噻托溴銨是一種抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥，其能夠競爭性且可逆性抑制M3 受體，進(jìn)而松弛痙攣平滑肌，恢復(fù)氣管通暢，從而改善呼吸功能［5］。本研究旨在探討噻托溴銨聯(lián)合布地奈德治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的療效及對患者肺功能和血清炎癥因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

73 例研究對象均選自遂川縣人民醫(yī)院2019 年6 月至2022 年2 月收治的哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者，隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組。觀察組36 例，其中男24 例，女12 例，年齡范圍27～68 歲，年齡（40.56±4.51）歲，病程范圍3～15年，病程（7.58±1.46）年，既往有吸煙史患者23 例。對照組37 例，其中男22 例，女15 例，年齡范圍26～69 歲，年齡（41.05±4.73）歲，病程范圍3～13年，病程（7.11±1.73）年，既往有吸煙史患者25例。兩組一般資料經(jīng)比較P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。患者及近親屬均自愿加入本研究并簽署知情同意書，本研究經(jīng)遂川縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 樣本量計算

按照完全隨機(jī)設(shè)計兩組率比較計算公式進(jìn)行計算：

α取雙側(cè)檢驗為0.05，β取單側(cè)檢驗，為0.1；P1和P0分別觀察組和對照組的有效率，分別取前期觀察性研究結(jié)果0.95 和0.65，是兩組的率的均值；為1-P1和1-P0的均值，n為每組樣本量，計算得每組樣本量為35。

按照完全隨機(jī)設(shè)計兩組均值比較計算公式進(jìn)行計算：

α取雙側(cè)檢驗為0.05，β取單側(cè)檢驗，為0.1；σ為標(biāo)準(zhǔn)差，δ為觀察組和對照組均值的差值。將對比的肺功能和血清炎癥因子代入公式計算，樣本量最小為7，最大為27 例。

綜上，選取樣本量最大的35 為準(zhǔn)，最后觀察組樣本量為36 例，對照組為37 例。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性阻塞性肺疾病診治規(guī)范》［6］和《重癥哮喘診斷與處理中國專家共識》［7］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)對比與上述診斷標(biāo)準(zhǔn)相符者；②經(jīng)影像學(xué)檢查確診者；③入組前一個月未進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療者等。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有免疫系統(tǒng)疾病者；②對本次研究所用藥物存在有過敏反應(yīng)者；③正處于妊娠或哺乳期女性等。

1.4 方法

對照組患者以布地奈德粉霧劑（上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080316，規(guī)格：0.2 mg）進(jìn)行治療，200 μg/次，早晚各1 次。觀察組則在此基礎(chǔ)上加用噻托溴銨吸入粉霧劑（南昌弘益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130110，規(guī)格：18 μg）進(jìn)行治療，18 μg/次，1 次/天。兩組患者均持續(xù)治療3 個月。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）兩組患者治療后臨床療效對比，治療后依據(jù)《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》［8］對臨床療效進(jìn)行評估。顯效：患者經(jīng)治療后呼吸急促、喘息等臨床癥狀基本消失，肺部哮鳴音得到顯著緩解，肺活量及肺功能顯著好轉(zhuǎn)；有效：患者經(jīng)治療后呼吸急促、喘息等臨床癥狀有所緩解，服藥情況下日常生活不受影響；無效：患者經(jīng)治療后呼吸急促、喘息等臨床癥狀未見改善甚至加重，肺功能無改善，需持續(xù)用藥。臨床總有效=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）兩組患者治療前后用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、殘氣量與肺總量比值（RV/TLC）水平、呼出氣一氧化氮（FeNO）水平對比。以肺功能檢測儀（廠家：四川思科達(dá)科技有限公司，型號：S-980A Ⅲ）檢測FVC、FEV1、FEV1/FVC、RV/TLC 水平，以一氧化氮檢測分析儀FeNO-Analysis（廠家：瑞士艾科股份有限公司ECO PHYSICS AG，型號：ANALYZER CLD 88 sp with DENOX 88）檢測FeNO 水平。（3）兩組患者治療前后血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（SICAM-1）水平對比，取患者治療前后空腹靜脈血5 mL，待其血液凝固后，進(jìn)行離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，時間為10 min），取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-6、TNF-α、SICAM-1水平。（4）兩組患者治療前后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平對比。血液采集方法同上，使用流式細(xì)胞儀（廠家：長沙市微米生物科技有限公司，型號：Wmini5268）檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+水平。（5）兩組患者治療前后哮喘控制測試（ACT）［9］評分、慢性阻塞性肺病評估測試（CAT）［10］評分以及急性發(fā)作頻次對比。ACT 總分25 分，患者得分越高則代表哮喘控制越好，CAT 總分40 分，患者得分越高則代表病情越重，同時對兩組患者治療前后每月病情的急性發(fā)作頻次進(jìn)行統(tǒng)計。（6）兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對比。包括心悸、口干、口腔感染、聲嘶以及排尿困難等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以表示，采用t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后，觀察組患者的臨床總有效率與對照組相比較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 FVC、FEV1、FEV1/FVC、RV/TLC、FeNO 水平

與治療前比，治療后兩組FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平升高，其中觀察組高于對照組；與治療前比，治療后兩組RV/TLC、FeNO 水平降低，其中觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、RV/TLC、FeNO水平比較（）

表2 兩組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、RV/TLC、FeNO水平比較（）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05。

2.3 血清IL-6、TNF-α、SICAM-1 水平

與治療前比，治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α、SICAM-1 水平降低，其中觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清IL-6、TNF-α、SICAM-1水平比較（）

表3 兩組患者血清IL-6、TNF-α、SICAM-1水平比較（）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05。

2.4 外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平

與治療前比，治療后兩組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，其中觀察組高于對照組；與治療前比，治療后兩組患者外周血CD8+水平降低，其中觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較（）

表4 兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較（）

注：與治療前相比，aP＜0.05。

2.5 ACT、CAT 評分以及急性發(fā)作頻次

與治療前比，治療后兩組ACT 評分升高，觀察組高于對照組；CAT 評分降低，觀察組低于對照組；急性發(fā)作頻次減少，且觀察組少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者ACT、CAT評分以及急性發(fā)作頻次比較（）

表5 兩組患者ACT、CAT評分以及急性發(fā)作頻次比較（）

注：與治療前相比，aP＜0.05。

2.6 不良反應(yīng)

治療期間，治療期間兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

哮喘慢阻肺重疊綜合征是由全球哮喘防治創(chuàng)議指南以及全球慢性阻塞性肺疾病防治創(chuàng)議指南共同引入的一個名稱，在臨床上經(jīng)常會遇到某些患者具有哮喘病的特征，又有慢阻肺的特征，即患者兩種疾病臨床共存，如果是這種情況即可判斷患者為哮喘慢阻肺重疊綜合征，兩者均是臨床常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，合并后仍舊具有疾病本身的特點，雖難以治愈，但經(jīng)過系統(tǒng)治療即可控制病情發(fā)展，但一旦控制不佳或未做好生活管理，則病情便會迅速發(fā)展至肺氣腫、肺心病，對患者生命安全造成嚴(yán)重威脅［11-12］。布地奈德是一種具有局部高效抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，是支氣管哮喘癥狀和體征的長期控制用藥，同時還能夠有效減少組胺等過敏活性遞質(zhì)的釋放，并抑制已有過敏遞質(zhì)的活性，從而減輕哮喘癥狀，阻緩病情惡化，從而控制病情進(jìn)一步發(fā)展，但其作為激素藥物長期使用容易產(chǎn)生耐藥性［13-14］。

噻托溴銨是一種高選擇性的M 受體拮抗劑，能夠通過和平滑肌上的M3 受體結(jié)合，從而在擴(kuò)張支氣管的同時抑制氣管的炎癥反應(yīng)，同時還能夠減少痰液生成，并抑制氣道重構(gòu)，其作為支氣管擴(kuò)張劑，適用于慢性阻塞性肺疾病的維持治療，包括慢性支氣管炎，肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療和急性發(fā)作的預(yù)防［15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床總有效率與對照組相比較高；治療后觀察組FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平以及ACT 評分高于對照組；RV/TLC、FeNO 水平以及CAT 評分低于對照組，急性發(fā)作頻次少于對照組，表明哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者以噻托溴銨聯(lián)合布地奈德治療能夠有效改善肺功能水平，減輕氣道炎癥，從而進(jìn)一步控制病情發(fā)展，抑制疾病的急性發(fā)作，對于治療效果進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，這一研究結(jié)果與王寧等［16］學(xué)者的臨床研究結(jié)果較為相似。嗜酸性粒細(xì)胞炎癥以及Th2 型炎癥可能是導(dǎo)致慢阻肺發(fā)生的重要因素，而哮喘-慢阻肺重疊綜合征雖然病因與哮喘類似，但實質(zhì)上極有可能是慢阻肺的一個亞型，由于其所具有的部分哮喘特征，因此其免疫功能同樣存在異常表現(xiàn)，一旦嗜酸粒細(xì)胞增多，引起炎癥反應(yīng)，則異常的免疫功能會展開無差別攻擊，從而損傷正常細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)［17］。噻托溴銨能夠通過阻斷炎性遞質(zhì)分泌從而降低炎性因子水平，減輕嗜中性粒細(xì)胞活化，并能夠控制細(xì)胞內(nèi)免疫功能紊亂，從而改善免疫功能，緩解異常免疫功能對正常細(xì)胞的持續(xù)攻擊，且起效較快，藥效穩(wěn)定，即使長期使用亦不會進(jìn)一步增加藥物累積，且仍舊能有效保持支氣管擴(kuò)張作用，藥物耐受性較低，更適宜哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者的臨床長期控制［18-19］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清IL-6、TNF-α、SICAM-1 以及外周血CD8+水平低于對照組；外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，表明哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者以噻托溴銨聯(lián)合布地奈德治療能夠恢復(fù)免疫功能，降低炎癥因子水平，與李斯南等［20］學(xué)者的研究結(jié)果相符。

綜上所述，哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者以噻托溴銨聯(lián)合布地奈德治療能夠有效改善肺功能水平，減輕氣道炎癥，并降低炎癥因子水平，恢復(fù)免疫功能，從而進(jìn)一步控制病情發(fā)展，抑制疾病的急性發(fā)作，對于治療效果進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，值得臨床應(yīng)用與推廣。但本研究樣本量較少，且并未進(jìn)行長期跟蹤隨訪，還需要更多大樣本以及進(jìn)一步長期隨訪的研究證實。