呂然 傅田恬 楊光釗 侯洪濤 徐志華

腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）是年齡相關(guān)性疾病，年齡越大，發(fā)病率越高。研究表明WMH 與卒中、認(rèn)知功能障礙，甚至癡呆密切相關(guān)[1]。但是，WMH 發(fā)病機(jī)制尚不明確，大量研究認(rèn)為WMH 與低灌注相關(guān)[2]。但是目前有關(guān)腦靜脈及類淋巴系統(tǒng)與WMH 發(fā)生、發(fā)展相關(guān)性的研究較少。腦深部髓質(zhì)靜脈（deep medullary veins，DMV）是側(cè)腦室旁及放射冠腦白質(zhì)重要的引流靜脈[3]。血管旁間隙（perivascular space，PVS）是腦類淋巴系統(tǒng)重要結(jié)構(gòu)[4]。基于DMV 與PVS 重要結(jié)構(gòu)及功能基礎(chǔ)，筆者推測當(dāng)DMV或PVS 發(fā)生功能障礙時(shí)，腦組織間液引流將發(fā)生障礙，促進(jìn)WMH 發(fā)生、發(fā)展。隨著MRI 快速發(fā)展，可在體評估DMV 及PVS 情況。因此，本研究基于MRI 檢查，探討DMV 及PVS 變化評估WMH 嚴(yán)重程度的意義，進(jìn)一步闡明WMH 發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2020年6月至2022年4月浙江省立同德醫(yī)院MRI 檢查發(fā)現(xiàn)99 例WMH 患者的影像及臨床資料，男33例，女66例，年齡40～95（60±11）歲；其中伴有高血壓13 例（13.1%），糖尿病9 例（9.1%），高血脂18 例（18.2%）；有吸煙史20 例（20.2%）。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）年齡≥40歲；（2）MRI檢查發(fā)現(xiàn)WMH。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確其他病因引起的脫髓鞘病變，如炎癥、代謝性疾病、遺傳性疾病等；（2）頸動(dòng)脈（超聲檢查排除）及顱內(nèi)大動(dòng)脈重度狹窄或閉塞（頭顱MRI 血管成像排除）；（3）心、腎功能不全；（4）合并急性腦梗死、腫瘤、出血、外傷、血管畸形等。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022 研第42號-JY），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 掃描方案及參數(shù) 所有患者行MRI 檢查，采用德國西門子超導(dǎo)Verio 3.0T 掃描儀，掃描序列包括T1WI、T2WI、T2液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，flair）、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）及三維磁共振時(shí)間飛躍法血管成像（three-dimensional time of flight magnetic resonance angiography，3D TOF MRA）。DWI 主要用于排除急性腦梗死，3D TOF MRA主要用于排除顱內(nèi)大動(dòng)脈重度狹窄或閉塞。掃描相關(guān)參數(shù)如下：（1）T2WI：重復(fù)時(shí)間（repeat time，TR）=3 800 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）=88 ms，層厚=5 mm，層間距=1 mm，視野（field of view，F(xiàn)OV）=24 cm×24 cm，矩陣=256×256；（2）T1WI：TR=2 000 ms，TE=9 ms，層厚=5 mm，層間距=1 mm，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，矩陣=256×256；（3）T2flair：TR=7 000 ms，TE=94 ms，層厚=5 mm，層間距=1 mm，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，矩陣=256×256；（4）SWI：TR=27 ms，TE=20 ms，翻轉(zhuǎn)角度（flip angle，F(xiàn)A）=15°，層厚=1.5 mm，層間距=0 mm，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，矩陣=256×256；（5）DWI：TR=5 400 ms，TE=94 ms，b值=1 000 s/mm2；（6）3D TOF MRA：TR=21 ms，TE=3.6 ms，F(xiàn)A=18°，層厚=0.6 mm，層間距=0 mm，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，矩陣=256×256。

1.3 圖像分析 所有圖像傳送至PACS 系統(tǒng)，由2 位主治醫(yī)師以上神經(jīng)影像醫(yī)師解讀，并取得一致意見，意見不一致時(shí)與第3 位高級職稱神經(jīng)影像醫(yī)師共同商量，得出一致意見。解讀某一征象時(shí)，不知道其他征象信息（如分析WMH 時(shí)，不清楚DMV 及PVS 情況）。

1.3.1 WMH 在T2flair 圖像上分析WMH 嚴(yán)重程度。WMH 定義為T2flair 圖像上側(cè)腦室旁或皮層下白質(zhì)多發(fā)點(diǎn)狀、斑片狀或融合成片的高信號。將WMH 分為腦室周圍WMH（periventricular white matter hyperintensities，PWMH）和深部WMH（deep white matter hyperintensities，DWMH）。WMH 嚴(yán)重程度評估采用Fazekas量表（0～3 分），分值越高表明WMH 越嚴(yán)重。

1.3.2 DMV 評分 DMV 評分在SWI 圖像上進(jìn)行，并將DMV 區(qū)域分成雙側(cè)額部、頂部、枕部，共6 個(gè)區(qū)域。對每個(gè)區(qū)域分別依據(jù)DMV 在SWI 圖像上顯著程度及信號連續(xù)性進(jìn)行評分，最后對6 個(gè)區(qū)域評分進(jìn)行相加，分值范圍0～18 分[5]，0 分表示DMV 顯影顯著、信號連續(xù)；18 分代表未見DMV 顯示。DMV 評分標(biāo)準(zhǔn)：0分，DMV 顯影顯著，且信號均連續(xù)；1 分，DMV 顯影相對清晰，但至少有1 根DMV 信號不連續(xù)；2 分，DMV 顯影相對模糊，且信號不連續(xù)；3 分，未見明確DMV 顯示。示例見圖1。

圖1 DMV 評分示例（A、E：0 分，DMV 顯影顯著，且信號均連續(xù)；B、F：1 分，DMV 顯影相對清晰，但至少有1 根DMV 信號不連續(xù)；C、G：2 分，DMV 顯影相對模糊，且信號不連續(xù)；D、H：3 分，未見明確DMV 顯示）

1.3.3 PVS 評分 PVS 定義為包繞血管、沿著血管走行的充滿液體信號（在T1WI、T2WI 和T2flair 圖像上與腦脊液等信號）的間隙，通常直徑＜3 mm。PVS 評分采用Semiquantitative 量表[6-7]（單側(cè)基底節(jié)區(qū)PVS 顯示個(gè)數(shù)最多層面）：0 分，未見明顯PVS；1 分，＜10 個(gè)；2分，＜20 個(gè)；3 分，20～40 個(gè)；4 分，＞40 個(gè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示。PWMH、DWMH 不同嚴(yán)重程度組間DMV 評分、PVS 評分的差異分析采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)或Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。PWMH、DWMH 嚴(yán)重程度影響因素采用有序多分類logistic 回歸分析，并納入年齡、血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、吸煙及高血脂）進(jìn)行校正。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MRI 檢查所見 99 例患者均在T2flair 圖像上觀察到WMH，DWMH Fazekas 量表中位數(shù)1（1，2）分，PWMH Fazekas 量表中位數(shù)1（1，2）分，PVS 評分中位數(shù)1（1，2）分，DMV 評分中位數(shù)10（7，13）分。

2.2 DWMH 嚴(yán)重程度影響因素分析 DWMH 不同嚴(yán)重程度者間DMV 評分、PVS 評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表1。有序多分類logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，DMV 及PVS 評分是DWMH 嚴(yán)重程度的影響因素，見表2。

表1 DWMH 不同嚴(yán)重程度者間PVS 及DMV 評分比較（分）

表2 DWMH 嚴(yán)重程度的影響因素分析

2.3 PWMH嚴(yán)重程度影響因素分析 PWMH 不同嚴(yán)重程度者間DMV評分、PVS評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表3。有序多分類logistic回歸分析示DMV及PVS評分是PWMH嚴(yán)重程度的影響因素，見表4。

表3 PWMH 不同嚴(yán)重程度者間PVS 及DMV 評分比較（分）

表4 PWMH 嚴(yán)重程度的影響因素分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示DMV 評分、PVS 評分是DWMH 及PWMH 嚴(yán)重程度的影響因素。DMV 評分越高，PVS 評分越高，則DWMH 及PWMH Fazekas 量表分值越高。因此，筆者推測DMV管腔狹窄、PVS擴(kuò)張和WMH進(jìn)展密切相關(guān)。

DMV 是側(cè)腦室旁及放射冠腦白質(zhì)重要的引流靜脈。近年來，隨著SWI 技術(shù)快速發(fā)展，可在體無創(chuàng)觀察DMV 改變。由于DMV 變異少，成為腦血管疾病腦小靜脈重要研究對象[8-10]。本研究顯示DMV 管腔狹窄與WMH 嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。DMV 管腔狹窄原因可以從兩個(gè)角度分析：（1）從組織病理學(xué)角度看，尸檢及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為隨著年齡增長及WMH 發(fā)生、發(fā)展，DMV 管壁膠原蛋白的沉積（靜脈膠原病）導(dǎo)致管腔變窄[11-12]；（2）從血流動(dòng)力學(xué)角度分析，WMH 和腦組織低灌注密切相關(guān)[2]。腦組織毛細(xì)血管床需要持續(xù)無搏動(dòng)血流供應(yīng)。然而，隨著年齡增長，Windkessel 效應(yīng)減弱，血管搏動(dòng)增強(qiáng)，導(dǎo)致靜脈壓力增高[13-14]，甚至反流，引起DMV 血管壁重塑，如靜脈膠原病，導(dǎo)致DMV 管腔狹窄[15]。持續(xù)的靜脈壓力增高又可進(jìn)一步引起腦灌注壓減低，形成惡性循環(huán)，從而促進(jìn)WMH 發(fā)展。由于DMV 是腦白質(zhì)重要引流靜脈，當(dāng)DMV 管腔狹窄時(shí)，靜脈壓力增高，腦組織間液引流受阻，引起間質(zhì)性水腫，從而表現(xiàn)為WMH。

PVS，也稱為Virchow-Robin 腔，是在一個(gè)多世紀(jì)前由德國病理學(xué)家Virchow 和法國生物學(xué)、組織學(xué)家Robin 提出的。PVS 是類淋巴系統(tǒng)的重要組成部分，其主要功能是引流細(xì)胞間液及清除代謝物[4]。PVS 擴(kuò)張和年齡相關(guān)[16]，有研究認(rèn)為可能是腦退行性改變的表現(xiàn)。也有學(xué)者認(rèn)為PVS 擴(kuò)張和腦實(shí)質(zhì)萎縮引起的牽拉有關(guān)[16]。近年來，隨著MRI 技術(shù)的快速發(fā)展，Shi 等[17]研究認(rèn)為PVS 擴(kuò)張可能和靜脈搏動(dòng)增強(qiáng)、靜脈壓力增高相關(guān)。當(dāng)PVS引流途徑受阻時(shí)，可引起PVS 擴(kuò)張，組織間液增多，引起間質(zhì)性水腫，促進(jìn)WMH 發(fā)展。另外，PVS受阻時(shí)可引起腦代謝物（毒素）清除障礙，引起周圍炎癥反應(yīng)，腦組織水腫，也可促進(jìn)WMH發(fā)生、發(fā)展。

有序多分類logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、腦血管危險(xiǎn)因素與WMH 嚴(yán)重程度無關(guān)，其可能的原因?yàn)椋海?）樣本量少，存在一定的選擇偏移；（2）年齡、血管危險(xiǎn)因素可能促進(jìn)DMV、PVS 改變，存在一定的調(diào)節(jié)作用，而導(dǎo)致WMH 發(fā)生、發(fā)展的真正原因?yàn)镈MV、PVS 的改變；（3）WMH 也逐漸年輕化。

本研究也存在一定的不足：（1）樣本量小，需要未來進(jìn)行多中心大樣本進(jìn)一步研究；（2）WMH 是由于多因素共同促進(jìn)發(fā)生、發(fā)展的，本研究缺乏多模態(tài)MRI，從多角度綜合分析其危險(xiǎn)因素；（3）缺乏動(dòng)態(tài)隨訪，觀察DMV 及PVS 改變和WMH 嚴(yán)重程度的動(dòng)態(tài)變化；（4）PVS 采用半定量肉眼觀察進(jìn)行評估。

綜上所述，DMV 評分、PVS 評分是WMH 嚴(yán)重程度的影響因素。DMV 管腔狹窄、PVS 擴(kuò)張和WMH 進(jìn)展密切相關(guān)，值得未來進(jìn)一步研究。