陸岳, 晁曉峰, 張奇, 苗發(fā)安, 范月超

肢端肥大癥是一種由生長激素(growth hormone,GH)和胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)分泌過多所導(dǎo)致的慢性進(jìn)展性疾病。據(jù)國外報道其患病率為(2.8～13.7)/10.0萬,男女間無明顯差異,其中超過95%的肢端肥大癥患者是由分泌GH的垂體腺瘤所致[1]。手術(shù)被認(rèn)為是垂體GH腺瘤的首選治療方式,隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和普及,內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)已逐漸成為垂體腺瘤的主要治療手段[2-3]。肢端肥大癥的緩解標(biāo)準(zhǔn)在過去幾年發(fā)生了顯著變化,結(jié)合國內(nèi)外垂體GH腺瘤研究進(jìn)展和我國國情,2021版《中國肢端肥大癥診治共識》將以往肢端肥大癥生化緩解標(biāo)準(zhǔn)中的“空腹或隨機(jī)血清GH<2.5 μg/L”改為“空腹或隨機(jī)血清GH<1.0 μg/L”,提出了一種新的、更嚴(yán)格的緩解標(biāo)準(zhǔn)[4]。本研究回顧性分析采用神經(jīng)內(nèi)鏡治療的90例垂體GH腺瘤患者的臨床資料,術(shù)后依據(jù)2021版專家共識中的生化緩解標(biāo)準(zhǔn)來評估患者術(shù)后緩解率,結(jié)合手術(shù)和內(nèi)分泌學(xué)結(jié)果,探討術(shù)后生化緩解的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年3月至2022年6月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的90例垂體GH腺瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前確診肢端肥大癥、術(shù)后病理證實(shí)垂體GH腺瘤;手術(shù)方式為內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):既往垂體手術(shù)史者;術(shù)前接受藥物或放射治療者;檢查及資料記錄不全者。90例患者中,男41例,女49例,年齡15～67(44.6±12.1)歲;所有患者均有不同程度的肢端肥大面容的改變,頭痛者33例,視力模糊者21例,月經(jīng)紊亂者2例;既往高血壓史者14例,糖尿病史者19例;所有患者術(shù)后隨訪3～63個月,依據(jù)2021版《中國肢端肥大癥診治共識》[4]中生化緩解標(biāo)準(zhǔn),判斷患者術(shù)后是否獲得生化緩解。

1.2 內(nèi)分泌學(xué)評估 患者術(shù)前行完整激素水平測定,包括空腹或隨機(jī)GH水平、口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)-GH谷值和IGF-1水平等?；颊咝g(shù)后第1天、1個月、3個月、6個月、12個月,以及以后每年進(jìn)行空腹或隨機(jī)GH和IGF-1水平測定,必要時行OGTT-GH抑制試驗。肢端肥大癥診斷標(biāo)準(zhǔn):①血清IGF-1高于與年齡、性別匹配的正常范圍;②OGTT-GH谷值≥1.0 μg/L。術(shù)后生化緩解標(biāo)準(zhǔn):①血清GH水平下降至空腹或隨機(jī)GH<1.0 μg/L(如GH≥1.0 μg/L,需行OGTT-GH抑制試驗),OGTT-GH谷值<1.0 μg/L;②血清IGF-1水平下降至與年齡、性別匹配的正常范圍。90例患者術(shù)前GH中位數(shù)為18.1(2.5,40.0)μg/L,IGF-1為179.0～1324.0(733.7±219.1)μg/L。

1.3 影像學(xué)評估 于術(shù)前和術(shù)后使用1.5/3.0T磁共振成像(MRI)對患者進(jìn)行影像學(xué)評估。根據(jù)術(shù)前腫瘤最大直徑分3類:微腺瘤(<1 cm)、大腺瘤(1～3 cm)、巨大腺瘤(>3 cm);依據(jù)Knosp分級、腫瘤組織是否侵犯頸內(nèi)動脈下間隙,以及腫瘤包繞頸內(nèi)動脈所成角度是否超過135°幾個方面評估腫瘤對海綿竇的侵襲性。術(shù)后3、6、12個月,以及以后每年進(jìn)行垂體MRI隨訪。90例患者中,大腺瘤75例,巨大腺瘤15例;Knosp 0級20例,1級20例,2級24例,3級16例,4級10例;腫瘤侵犯頸內(nèi)動脈下間隙23例,未侵犯67例;腫瘤包繞頸內(nèi)動脈角度<135°者55例,≥135°者35例。

1.4 手術(shù)方法 經(jīng)右側(cè)鼻腔暴露蝶竇開口,自蝶竇開口至后鼻孔處切開壁黏膜,形成帶蒂黏膜瓣。打開蝶竇前壁,去除鼻中隔1 cm骨質(zhì),鞍底開窗,切開硬膜;沿(假)包膜進(jìn)行分離,達(dá)到全切,否則分塊去除腫瘤。用人工生物膠及黏膜瓣修補(bǔ)鞍底,對出現(xiàn)腦脊液漏者進(jìn)行修補(bǔ),術(shù)閉常規(guī)行腰大池置管引流。術(shù)后將標(biāo)本送病理學(xué)檢查。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)結(jié)果 90例垂體GH腺瘤患者的手術(shù)均成功,其中術(shù)中可見明顯假包膜者17例,均行完整假包膜切除;術(shù)中腦脊液漏者14例,均為低流量漏,予以明膠海綿填塞加人工硬膜修補(bǔ)。術(shù)后并發(fā)癥:腦脊液漏者5例,予以保守治療后治愈;術(shù)后腦膜炎者2例,予以抗感染及腦脊液引流后治愈;一過性尿崩癥者8例;嗅覺障礙者28例(6例嗅覺減退,22例嗅覺喪失),術(shù)后隨訪6例術(shù)后嗅覺減退者嗅覺恢復(fù)正常,22例嗅覺喪失者中仍有10例嗅覺喪失;無1例死亡。術(shù)后病理學(xué)檢查均提示GH腺瘤(+),根據(jù)2017年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)[5],Ki-67指數(shù)≥3%提示腫瘤可能為高侵襲性垂體腺瘤,本組共有23例高侵襲性腺瘤。患者術(shù)后第1天的GH中位數(shù)為1.7(0.1,39.2)μg/L,IGF-1為180.0～1259.0(582.1±228.5)ng/ml,均較術(shù)前下降,隨訪結(jié)束時,有47例(52.2%)患者獲得生化緩解,為生化緩解組,余43例為生化未緩解組。

2.2 術(shù)后生化緩解組與生化未緩解組患者的臨床資料比較 術(shù)后生化緩解組患者的術(shù)前GH水平以及巨大腫瘤、Knosp分級3～4級、腫瘤包繞頸內(nèi)動脈角度≥135°患者比例低于生化未緩解組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組的年齡、性別、術(shù)前IGF-1水平、腫瘤侵犯頸內(nèi)動脈下間隙、術(shù)中存在明顯假包膜及Ki-67差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 術(shù)后生化緩解組與未緩解組患者的臨床資料比較 [例(%)]

2.3 術(shù)后生化緩解的影響因素分析 以術(shù)后是否生化緩解為應(yīng)變量(是=1,否=0),以表1中單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示術(shù)前高GH水平及腫瘤包繞頸內(nèi)動脈角度≥135°是術(shù)后生化緩解的獨(dú)立危險因素(P<0.05),見表2。

表2 術(shù)后生化緩解影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

手術(shù)作為垂體GH腺瘤的首選治療方法,其治療目標(biāo)是快速消除或縮小腺瘤,降低GH和IGF-1水平,改善患者癥狀和并發(fā)癥[6]。GH和IGF-1高水平可導(dǎo)致多種全身并發(fā)癥,例如高血壓、心肌病、糖尿病、睡眠呼吸暫停和關(guān)節(jié)炎等,嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量,甚至減少患者的壽命,因此,垂體GH腺瘤治療的關(guān)鍵是使GH、IGF-1水平恢復(fù)正常,達(dá)到生化緩解[7]。有研究報道,內(nèi)鏡治療垂體GH大腺瘤術(shù)后生化緩解率為43.7%～72.2%[8-10],依據(jù)2021版共識中的生化緩解標(biāo)準(zhǔn),本研究中90例垂體GH腺瘤患者術(shù)后生化緩解率為52.2%(47/90),與文獻(xiàn)報道基本一致。

術(shù)前GH水平是垂體GH腺瘤術(shù)后生化緩解的重要影響因素。Taghvaei等[10]研究表明,術(shù)前GH水平能很好地預(yù)測患者術(shù)后是否緩解;Anik等[11]分析了1997—2016年401例垂體GH腺瘤患者手術(shù)結(jié)果,結(jié)果顯示,術(shù)前GH水平愈高的患者,術(shù)后獲得緩解的可能性愈小。本研究發(fā)現(xiàn)生化緩解組術(shù)前GH水平較未緩解組低,多因素回歸分析顯示術(shù)前GH水平高是術(shù)后生化緩解的獨(dú)立危險因素。然而,關(guān)于術(shù)前IGF-1與術(shù)后緩解是否有關(guān)尚存爭議,Unal等[12]認(rèn)為術(shù)前高IGF-1水平是術(shù)后緩解的獨(dú)立危險因素,但本研究中并未得到證實(shí)(P=0.974),Shen等[13]及Mohseni等[14]亦認(rèn)為術(shù)前IGF-1與術(shù)后緩解無關(guān),這可能是由于不同研究納入患者的數(shù)量及隨訪時間不同導(dǎo)致。

腫瘤大小與術(shù)后生化緩解率相關(guān),微腺瘤術(shù)后緩解率高于大腺瘤[8-9]。本研究中所有患者均為大腺瘤或巨大腺瘤,其中大腺瘤術(shù)后生化緩解率為57.3%(43/75),巨大腺瘤26.7%(4/15),差異有統(tǒng)計學(xué)意義,但多因素回歸分析結(jié)果顯示腫瘤大小并非是術(shù)后生化緩解的影響因素,這可能是因為對于大部分大腺瘤而言,較大的腫瘤體積對周圍組織多是推擠而非侵犯,手術(shù)切除這部分腫瘤難度并不大,因此腫瘤大小并不是術(shù)后生化緩解的決定因素。而Shen等[13]通過分析162例肢端肥大癥患者手術(shù)結(jié)果發(fā)現(xiàn),與腫瘤的大小相比,腫瘤的侵襲性更能預(yù)測術(shù)后的緩解情況。本研究主要通過判斷海綿竇是否受到侵犯來評估腫瘤是否具有侵襲性,結(jié)果顯示,非侵襲性腺瘤術(shù)后緩解率(68.8%)高于侵襲性腺瘤(11.5%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義,當(dāng)腫瘤Knosp分級大于3級時,提示腫瘤可能侵犯海綿竇內(nèi)側(cè)壁,手術(shù)切除難度大,患者術(shù)后不易獲得生化緩解[15]。但本研究行多因素回歸分析結(jié)果顯示Knosp分級并不是術(shù)后生化緩解的獨(dú)立影響因素,其原因可能是一些Knosp級別較高的患者,特別是Knosp 3級患者,盡管腫瘤生長范圍超過了外切線,但腫瘤與海綿竇內(nèi)側(cè)壁的關(guān)系僅僅是推擠或是呈指樣突入海綿竇,而非真正的侵襲,內(nèi)鏡直視下較容易切除這部分腫瘤。

另外,腫瘤包繞頸內(nèi)動脈程度也是評估腫瘤侵襲性的重要指標(biāo)。Vieira等[16]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)腫瘤包繞頸內(nèi)動脈超過45%時,提示海綿竇受到侵襲。Chang等[17]也報道海綿竇受到侵襲的可靠指標(biāo)是腫瘤包繞頸內(nèi)動脈超過69%,當(dāng)其小于28%時提示腫瘤侵犯海綿竇的可能性較小。為了更為直觀地測量頸內(nèi)動脈受包繞程度,江常震等[18]通過測量腫瘤包繞頸內(nèi)動脈角度(閾值為135°)來衡量侵襲程度,其敏感度、特異度分別為88.9%、84.1%。本研究結(jié)果顯示,腫瘤包繞頸內(nèi)動脈角≥135°是術(shù)后生化緩解的獨(dú)立危險因素。

侵襲性腺瘤破壞正常解剖結(jié)構(gòu),向上突破鞍膈壓迫視神經(jīng)甚至突入三腦室;向下侵及鞍底骨質(zhì)和硬膜;向鞍旁侵犯海綿竇包繞頸內(nèi)動脈,壓迫竇壁神經(jīng)[19],特別是侵及海綿竇區(qū)的腫瘤,在無神經(jīng)導(dǎo)航等工具輔助下,手術(shù)切除靠近頸內(nèi)動脈、侵及海綿竇深處腫瘤組織難度較大,容易損傷重要結(jié)構(gòu),術(shù)后緩解情況難以達(dá)到滿意效果[20]。按照以往經(jīng)驗,假包膜切除能夠提高手術(shù)治愈率,減少術(shù)后復(fù)發(fā)[11],但對于一些較大的腫瘤,由于腫瘤的侵襲破壞作用,假包膜往往不完整,假包膜切除技術(shù)難度較大。本研究中所有患者均為大腺瘤或巨大腺瘤,具有明顯假包膜者共17例,因此對大部分患者采用傳統(tǒng)分塊切除方法。結(jié)果顯示有無明顯假包膜腫瘤患者的術(shù)后緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,考慮可能是一些侵襲性腫瘤雖然存在明顯假包膜,但腫瘤組織已經(jīng)透過包膜向周圍呈隱匿性侵襲[21]。Nagata等[22]提出,對于侵襲性腫瘤特別是功能性垂體腺瘤,不僅要切除完整的包膜,還要切除包膜以外的腫瘤組織,特別是海綿竇內(nèi)側(cè)壁,以達(dá)到更好的生化緩解率,減少復(fù)發(fā)。本研究中采用此類手術(shù)的患者較少,未做相關(guān)分析,關(guān)于海綿竇內(nèi)側(cè)壁切除是否能夠提高患者術(shù)后生化緩解率還需進(jìn)一步驗證。

此外,術(shù)者的經(jīng)驗對手術(shù)的成功也起著重要作用。Honegge等[23]指出,經(jīng)驗較少的臨床中心術(shù)后平均緩解率為77%,而以往做過較多病例的中心平均緩解率可達(dá)91%。Goyal-Honavar等[24]開展的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn),對于同一個術(shù)者而言,隨著外科操作經(jīng)驗的增加,其手術(shù)緩解率隨之增加,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更少。對于復(fù)雜的垂體GH腺瘤患者,建議選擇經(jīng)驗豐富的大型臨床中心進(jìn)行手術(shù)。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前GH水平較高、腫瘤包繞頸內(nèi)動脈角度≥135°是垂體GH腺瘤術(shù)后生化緩解的危險因素;對于侵襲性腺瘤,單純手術(shù)治療可能達(dá)不到預(yù)期效果,往往需要聯(lián)合藥物和放射等綜合性治療。但本研究也存在一些局限性,為小樣本單中心研究,樣本量相對較少,其次所納入的研究因素多為腫瘤的自身特征,尚未對手術(shù)技術(shù)進(jìn)行分析。因此,在新的緩解標(biāo)準(zhǔn)下,關(guān)于垂體GH腺瘤術(shù)后實(shí)際生化緩解率及其影響因素,仍需大樣本、多中心研究進(jìn)一步論證。