張?zhí)煜? 張葉, 崔永

自2019年新型冠狀病毒感染大流行以來,已經(jīng)對全世界的醫(yī)療系統(tǒng)產生了巨大的影響,迫使世界各國將大量醫(yī)療資源用于治療數(shù)量龐大的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2,簡稱“新冠病毒”)感染患者,產生了無法估量的經(jīng)濟損失和社會負擔[1]。既往資料顯示,新型冠狀病毒感染可造成多種呼吸道并發(fā)癥,在全世界范圍內造成大量患者死亡,同時新型冠狀病毒感染也對腫瘤疾病,特別是肺部腫瘤的治療產生了明顯的影響[2]。

肺癌是發(fā)病率世界位居第二的癌癥,外科手術治療是肺癌治療中不可或缺的治療手段之一[3]。然而,現(xiàn)有資料顯示新冠病毒感染后,短期內術后并發(fā)癥和死亡率均有增加[4]。同時,肺癌或肺轉移癌患者的死亡率和入ICU的比例高于其他癌癥患者[5]。目前,我國新型冠狀病毒感染疫情期間肺癌患者的手術治療急需風險管控經(jīng)驗和治療規(guī)范。為使肺癌患者得到安全且及時的外科治療,需總結既往研究成果,以指導當前臨床決策。本文意圖通過總結國內外研究進展,回顧疫情下各國肺癌外科治療現(xiàn)狀,歸納新冠病毒感染后的手術治療時機建議及術后危險因素,臨床工作者醫(yī)療決策提供依據(jù)。

1 新型冠狀病毒感染疫情對肺癌外科治療的影響

1.1 新型冠狀病毒感染疫情造成外科治療延遲 肺癌患者所行手術多屬于限期手術或擇期手術范疇,因醫(yī)療資源的短缺以及患者社會面活動的減少,肺癌患者接受手術治療的時機普遍被推遲,新型冠狀病毒感染流行也對肺癌患者的檢出產生了一定的影響。

來自墨西哥的一項單中心回顧性研究顯示,在2020年3月至2021年2月期間,約四分之一的入組胸部惡性腫瘤患者改變了治療方案,而接受調整后治療方案的患者相比于接受原方案的患者生存期更短,作者認為造成治療延遲的主要原因是患者依據(jù)個人意愿重新安排或取消了門診就診[6]。來自日本的一項多中心大樣本量研究顯示,疫情爆發(fā)后,2020年第三季度接受手術治療的肺癌患者數(shù)量同比下降了16.7%,而第四季度同比下降了6.4%;值得一提的是,新型冠狀病毒感染疫情爆發(fā)后,2020年第二第三季度肺癌患者的檢出率也有明顯下降,這可能是由于疫情期間檢查數(shù)量下降所造成的[7]。第一波COVID-19疫情發(fā)生后,2020年5月西班牙胸外科醫(yī)師學會(spanish society of thoracic surgeons,SECT)對其成員發(fā)起問卷調查,75.5%的受訪者認為大流行對常規(guī)臨床活動的影響是嚴重的或是極端嚴重的,手術活動減少了95.7%,其中11.7%的中心只處理急診手術,同時,近60%的受訪者表示被迫修改了早期癌癥治療和術前檢查的標準方案[8]。加拿大的一項單中心回顧性研究顯示,在大流行的第一年(2020年3月至2021年2月),新診斷的肺癌數(shù)量下降了35%,肺癌手術量下降了64%;而在大流行的第2年(2021年3月至2022年2月),新診斷出的肺癌人數(shù)增加了75%,其中超過50%處于晚期或轉移階段,行手術治療的患者數(shù)量恢復到了疫情前的水平,但是手術治療的等待時間較疫情前明顯延長[9]。據(jù)統(tǒng)計在COVID-19的初期流行高峰中,全球至少有2 100萬例擇期手術被取消[10]。

在新型冠狀病毒感染流行期間,各地均采取一定的限制措施,旨在控制社區(qū)SARS-CoV-2傳播,在此背景下,世界各地的外科手術系統(tǒng)所受影響較為嚴重,尤其是在實行全面嚴格管控的地區(qū),約有七分之一的腫瘤患者沒有接受原計劃的手術,并且手術推遲時間較長,雖然選擇手術治療的患者在短期內無法評估治療方式變化的作用,但對于符合手術適應證的患者,延遲或非手術治療可能會導致遠期生存下降[11]。

1.2 新型冠狀病毒感染疫情對肺癌患者外科治療效果的影響 新冠病毒感染對肺癌患者抗腫瘤治療效果的影響,至少可以從兩方面進行總結:首先肺癌患者本身新型冠狀病毒感染感染率較、重癥率及死亡率等較無基礎患者群更高;其次部分肺癌患者因疫情影響,抗腫瘤治療延遲,從而對預后可能產生一定影響。血管緊張素轉換酶2(ACE2)經(jīng)證實是新型冠狀病毒受體,其表達水平被認為是新冠病毒易感性的標志[12]。肺癌患者ACE2表達水平明顯升高,這提示肺癌患者發(fā)生新冠病毒感染的風險較高[13]。Mathews等[14]通過單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn),在2020年3月至2021年1月的入組患者中,肺癌患者感染新冠病毒后30 d特異性死亡率最高(25.0%),其次為泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤(18.1%)、胃腸道腫瘤(16.0%)和其他類型腫瘤(<10.0%)。這一現(xiàn)象可能是由于肺癌患者肺部合并癥的發(fā)生率遠高于其他類型腫瘤患者,例如,肺癌患者的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)發(fā)病率高達40.0%,而其他癌癥患者總體的COPD發(fā)病率為6.9%[14]。此外,肺癌患者常發(fā)生血管重塑和炎癥免疫細胞的蓄積,同時免疫療法也常應用于肺癌的治療,因而新冠病毒感染導致的炎癥損傷可能在此部分患者中更多見且更為嚴重[15]。除此之外,肺癌患者還普遍存在心血管疾病、吸煙相關肺損傷和其他呼吸系統(tǒng)合并癥,這些因素都對肺癌患者在新型冠狀病毒感染流行時期的治療效果產生了不利影響[16]。

既往研究認為,如果早期發(fā)現(xiàn)并及時治療,肺癌是可以治愈的[17],肺癌患者死亡率高的原因之一是大約57%的患者在晚期才被診斷出來[18]。美國外科醫(yī)師學會(american college of surgeons,ACS)發(fā)現(xiàn),非小細胞肺癌的治療如果延遲超過8周,那將成為該疾病進展的獨立危險因素[19]。也有大樣本量的Meta分析顯示,對于有手術指征的肺癌患者,治療每延遲4周,死亡風險就會增加6%～8%[20]。亦有資料顯示,延遲癌癥治療可能使5年死亡率增加4.8%～16.6%(具體取決于癌癥類型),其死亡率超過了新型冠狀病毒感染的總體死亡率[6]。英國一項以人口數(shù)據(jù)為基礎的全國性研究顯示,新型冠狀病毒感染疫情期間由于肺癌特異性篩查延遲和治療安排的推遲,未來5年英國肺癌死亡率將增加約5%[21]。疫情爆發(fā)初期,來自世界各地的2 500多項研究報告了癌癥治療的困境:由于癌癥患者感染新冠病毒的風險增加,許多癌癥的檢出和治療因此而被取消或推遲[22-24],無疑對此部分患者的健康造成了又一次打擊。

2 新冠病毒感染后肺癌患者行手術治療的安全性

2.1 新型冠狀病毒感染后的手術治療時機 既往已有研究證實,新冠病毒感染后,短期內行手術治療的圍手術期并發(fā)癥和術后死亡率均有增加[4]。而肺癌患者行手術治療后,氣道和肺組織解剖結構的改變將導致瘤內和瘤周微環(huán)境的改變,從而可能促進以巨噬細胞和炎性反應增加為特征的免疫細胞浸潤[25]。肺組織中巨噬細胞浸潤的存在會增加細胞因子釋放的風險,而在新冠病毒感染后,細胞因子的大量釋放可能是導致急性呼吸窘迫綜合征發(fā)展的重要步驟[26-27]。這些因素可能是肺癌患者術后并發(fā)癥增多及死亡率增加的原因之一。

現(xiàn)階段尚無大樣本量的前瞻性研究證實肺癌患者新冠病毒感染后行手術治療的安全性,但已有部分回顧性研究可供參考。Deng等[4]通過分析Symphony Health中自2019年5月開始的新型冠狀病毒感染患者數(shù)據(jù)庫(此數(shù)據(jù)庫包含超過1 500家醫(yī)院、800家診所及2.8億人次資料),得出結論認為在新冠病毒感染后4～8周內進行手術,術后肺炎的發(fā)生率有所增加,而在感染后約8周后進行手術者,術后肺炎的發(fā)生率無明顯增加。此外,英國麻醉師協(xié)會及外科專業(yè)協(xié)會聯(lián)合會等聯(lián)合發(fā)出建議,應在新冠病毒感染后將擇期手術推遲7周,除非推遲手術的風險超過與新型冠狀病毒感染相關術后并發(fā)癥或術后死亡的風險[28]。這一結論是基于一項國際聯(lián)合的前瞻性隊列研究結果,該研究顯示,新冠病毒感染患者在診斷后的前6周內,術后肺部并發(fā)癥和30 d死亡率與無非新冠病毒感染患者相比仍顯著升高[29]。雖然肺癌患者的手術治療多屬于限期手術或擇期手術范疇,以上推薦意見對于部分腫瘤分期較早的肺癌患者手術治療時機選擇有重大意義。除此之外,胸外科醫(yī)師協(xié)會(the society of thoracic surgeons,STS)針對無緊急干預指征,且有近期新冠病毒感染的心臟手術患者,依據(jù)新型冠狀病毒感染癥狀嚴重程度,給出了手術時機的推薦意見:無癥狀感染者建議從初次新冠病毒核酸檢測陽性后4～8周再行手術,輕度及中度感染者建議推遲8～12周,重癥感染者建議推遲12周以上[30]。同時STS在其指南中還強調,強烈鼓勵手術治療團隊讓患者及其家人共同參與決策,考慮患者的原發(fā)病嚴重程度及治療目標、文化偏好、宗教信仰和健康素養(yǎng)等情況,以求最大限度地提高患者的療效[30]。

值得注意的是,現(xiàn)有數(shù)據(jù)納入病例包含以往多種病毒亞型感染患者,目前尚沒有專門針對奧密克戎毒株感染患者的數(shù)據(jù),以上指南的推薦意見可能會隨人群感染數(shù)據(jù)更新而變化。雖然近期資料顯示奧密克戎毒株感染后新型冠狀病毒感染的嚴重程度較其他新冠病毒變種可能較輕[31],但是認為無癥狀或輕度癥狀的奧密克戎毒株感染不會增加風險的假設是沒有根據(jù)的[28]。

2.2 新冠感染后行手術治療的術后并發(fā)癥及術后死亡危險因素 既往多項研究顯示,新型冠狀病毒感染流行期間接受手術治療的患者,其術后并發(fā)癥的發(fā)生率與新冠病毒感染時機存在明顯相關性,同時新冠病毒感染者術后死亡率較無感染者更高[4]。如前文所述,肺癌患者新冠感染后的預后不容樂觀,除此之外,肺癌患者本身術后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率較其他腫瘤更為常見,因此關注新冠病毒感染的肺癌患者術后并發(fā)癥及術后死亡危險因素問題,能夠對此部分患者的圍手術期管理有所幫助。

Deng等[4]通過重點分析自2019年起的輕度或中度新型冠狀病毒感染患者數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)新冠病毒感染后0～4周內行手術治療的患者,術后肺炎、呼吸衰竭、肺栓塞、腎功能衰竭和敗血癥等并發(fā)癥的發(fā)病率顯著升高,相比于無新冠病毒感染患者,其術后肺炎和呼吸衰竭的發(fā)生率分別升高了480%和208%;而感染后4～8周行手術治療者,術后肺炎發(fā)生率較無新冠病毒感染者升高了96%。Yilmaz等[32]發(fā)現(xiàn),在2020年1月至2021年3月期間,新冠病毒感染后行手術治療的患者,術后肺部并發(fā)癥以及出血性和血栓性并發(fā)癥的發(fā)生率顯著升高。然而Codner等[33]在其單中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn),2020年5月至2021年12月期間的入組病例中,新冠感染兩周后接受手術治療者,其術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率無明顯改變,但該研究樣本量有限,尚需擴大樣本來驗證其結論的準確性。

雖然現(xiàn)階段缺乏特異性針對肺癌患者術后死亡危險因素的隊列研究,但是已有部分高質量文獻分析了新型冠狀病毒感染患者術后死亡的可能原因。美國克利夫蘭醫(yī)學中心一項基于3 027例手術病例的回顧性研究顯示,新型冠狀病毒感染者術后30 d內死亡的獨立危險因素包括:高齡、有至少一種合并癥、吸煙、急診手術以及通過急診科收入院;同時該研究還發(fā)現(xiàn),年齡及合并癥的存在與再入院率的增加顯著相關;高齡、男性、肥胖和既往吸煙者ICU住院率相較更高[32]。Lancet雜志發(fā)表的一項國際性隊列研究顯示,男性、年齡>70歲、ASA分級3～5級、行急診手術或腫瘤手術者,術后30 d內死亡的風險較高[10]。值得一提的是,行胸外科手術的患者,術后死亡率明顯高于行其他類型手術者,有報道稱這可能是因為涉及胸部的手術可能會導致術后肺功能受損和免疫力下降,從而導致手術效果不佳[34]。Chang等[35]在其研究中分析了新型冠狀病毒感染患者因嚴重肺部并發(fā)癥,需行胸外科手術治療的情況,所入組13例患者中,術后生存率為77%。以上研究結果提示,需要行胸外科手術治療的肺癌患者,其術后死亡風險可能較疫情前有所升高,這無疑加大了醫(yī)療決策團隊以及護理團隊的壓力。在此基礎上,基于患者自身情況所制定的個性化治療方案顯得尤為重要,多項指南都建議治療提供者結合患者個人特點制定治療計劃[4,28,30,32,36]。

3 結論及展望

在未來幾個月中,國內從新型冠狀病毒感染中恢復并需要行手術的肺癌患者數(shù)量將繼續(xù)增加。在我們開始從新型冠狀病毒感染大流行中恢復之際,總結既往研究基礎及治療經(jīng)驗具有重要意義。然而,由于可供參考的數(shù)據(jù)有限,目前肺癌患者推遲手術的建議主要基于相關專家意見或既往其他種類病毒感染后研究資料。由于研究時限的影響,尚無法通過大規(guī)模的長期隨訪,探究新型冠狀病毒感染對肺癌患者遠期預后的作用。同時,為了得到更可靠的外科治療方案,需要進一步的研究來了解新型冠狀病毒感染大流行對手術治療效果的長期影響。

肺癌治療重要的指導原則是及時提供適當?shù)尼t(yī)療措施,近期新冠病毒感染的肺癌患者應合理推遲手術,但應有一定限度。目前尚無針對肺癌的隊列研究數(shù)據(jù)來說明此問題,但是既往多項高質量回顧性研究結論可以為部分肺癌患者手術計劃的制定提供參考。同時,充分考慮患者個人因素、手術團隊與患者共同制定個性化的治療策略,可以使肺癌患者在治療中得到最大獲益。在當前和未來的重大衛(wèi)生事件時期,我們需要加強外科治療系統(tǒng)的韌性,保護手術治療路徑,以及長期培養(yǎng)應對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的能力,以面對未來可能到來的其他重大公共衛(wèi)生事件,包括可能出現(xiàn)的新一輪新型冠狀病毒感染疫情。