白玉萍, 楊洲, 石安婭, 齊文博, 劉樂, 甘鐵軍, 張靜, 王琛, 陳昊

晚期肝癌具有顯著異質(zhì)性,對靶向治療與免疫治療反應(yīng)及獲益明顯不同,識別預(yù)測性生物標(biāo)志物對于成功實(shí)施個性化醫(yī)療至關(guān)重要。影像組學(xué)以量化的方式揭示肉眼無法識別的與微觀組織異質(zhì)性間接相關(guān)的宏觀組織異質(zhì)性,能夠?qū)δ[瘤的生物學(xué)特征進(jìn)行評估,為腫瘤分級分期、療效評估和預(yù)后預(yù)測等提供依據(jù)。本文就影像組學(xué)與肝癌病理特征、基因表型及免疫特征、治療反應(yīng)及預(yù)后等問題的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)概述及工作流程

影像組學(xué)是一個新興的定量成像領(lǐng)域,是使用先進(jìn)的數(shù)學(xué)算法從醫(yī)學(xué)影像圖像中高通量提取高級定量特征即放射學(xué)特征,以揭示肉眼可能無法識別的腫瘤特征[1-2]。通過影像組學(xué)的方法可以提取許多放射學(xué)特征,例如基于大小和形狀的特征、圖像強(qiáng)度直方圖的描述符及圖像體素之間關(guān)系的描述符,包括灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix, GLCM)、游程長度矩陣(gray-level run length matrix,RLM)、灰度區(qū)域大小矩陣(gray-level size zone matrix,GLSZM)和鄰域灰度差分矩陣(Neighbourhood gray-tone differencematrix,NGTDM),紋理以及分形特征[3-4]。

放射學(xué)特征不僅為評估腫瘤表型提供了客觀定量的方法,在腫瘤學(xué)中有廣泛的潛在應(yīng)用。放射學(xué)特征在預(yù)測治療反應(yīng)、區(qū)分良性和惡性腫瘤以及評估多種癌癥類型的癌癥遺傳學(xué)方面顯示出了前景,為個性化治療提供有價值的信息[5]。放射工作流程基本上由四個階段組成:圖像采集和預(yù)處理;感興趣區(qū)域的分割;特征提取;特征選擇。

2 影像組學(xué)與肝癌病理特征

研究發(fā)現(xiàn),腫瘤分級、微血管侵犯(microvascularinvasion,MVI)以及增殖標(biāo)志物Ki-67和細(xì)胞角蛋白19(CK19)等與肝細(xì)胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)的侵襲性和預(yù)后相關(guān)[6-7]。影像組學(xué)可以對HCC病理特征進(jìn)行評估,指導(dǎo)臨床圍術(shù)期管理。在HCC中,MVI是腫瘤侵襲性行為的重要特征[8],是肝切除和移植后前兩年早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素[9]。Bakr等[10]通過對28例接受肝切除HCC患者的增強(qiáng)CT進(jìn)行定量影像組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)了717個動脈期、門靜期、延遲期和Delta影像組學(xué)特征對影像判讀者的可變性具有穩(wěn)健性(一致性相關(guān)性≥0.8)。增強(qiáng)交叉驗(yàn)證分析表明,結(jié)合動脈期和靜脈期的穩(wěn)健單相和Delta影像特征可識別MVI。HCC放射組學(xué)特征(包括動脈期和門脈期等)被證明與MVI狀態(tài)顯著相關(guān)[11]。Xu等[12]一項(xiàng)基于對比增強(qiáng)CT的影像組學(xué)分析的研究中提出,臨床-影像-病理多維度整合,并利用機(jī)器學(xué)習(xí),建立HCC-MVI術(shù)前預(yù)測模型,不僅能夠有效預(yù)測HCC微血管侵犯風(fēng)險(術(shù)前預(yù)測MVI的敏感度為88.0%～89.8%,特異度為76.8%～79.2%,準(zhǔn)確率為80.0%～82.8%),并可對患者術(shù)后復(fù)發(fā)及生存進(jìn)行評估。

Fujit等[13]評估肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICCs)在肝動脈期(HAP)的動態(tài)肝臟CT增強(qiáng)模式與臨床病理結(jié)果之間關(guān)系中發(fā)現(xiàn),少血供組、邊緣增強(qiáng)組和富血供組在淋巴浸潤、神經(jīng)周圍浸潤和膽道浸潤方面,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,少血供組高于其他兩組。另外術(shù)后結(jié)果顯示,與邊緣增強(qiáng)和高血管組相比,少血供組患者1年和3年無病生存率更差,邊緣增強(qiáng)組與富血供組病變患者1年和3年無病生存率,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示術(shù)前CT肝動脈期少血供組特征是影響患者1年和3年無病生存期的獨(dú)立預(yù)測因素。劉桐桐等[14]使用原始灰階超聲圖像和經(jīng)過小波變換后的圖像提取452個影像學(xué)特征用于HCC的MVI與腫瘤分級等級的預(yù)測,研究結(jié)果顯示預(yù)測模型預(yù)測MVI的AUC為0.75,預(yù)測腫瘤分級的AUC為0.89,表明其影像學(xué)特征與MVI及腫瘤分級具有相關(guān)性,基于灰階超聲圖像的影像組學(xué)特征有助于臨床醫(yī)師對HCC患者的術(shù)前診斷并依據(jù)MVI是否存在情況優(yōu)化治療方案。一階影像組學(xué)(直方圖分析)研究發(fā)現(xiàn),由擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging DWI)得到的最小表觀擴(kuò)散系數(shù)(minimum apparent diffusion coefficient,MinADC)和ADC百分位數(shù)范圍下限值(<30%的百分位數(shù))對預(yù)測低分化HCC有價值[15-19]。基于常規(guī)MRI的T1WI平掃及T1WI增強(qiáng)、T2WI和CT增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)特征具有鑒別低分化HCC的能力。

3 影像組學(xué)與肝癌基因表型及免疫特征

影像組學(xué)認(rèn)為,微觀上基因、蛋白質(zhì)模式以及分子改變都會在腫瘤宏觀影像學(xué)特征上有所體現(xiàn),它們之間存在相關(guān)性。Segal等[20]利用CT動態(tài)成像特征解碼HCC全基因表達(dá)的研究表明,28個影像特征的組合可以重現(xiàn)78%的全基因表達(dá)譜,揭示了細(xì)胞增殖、肝臟合成功能和患者預(yù)后。Taouli等提取了39例HCC患者的CT和MRI的定性影像學(xué)特征,包括腫瘤周圍組織浸潤、馬賽克征、血管浸潤和腫瘤體積,與可以反映腫瘤細(xì)胞增殖增加,血管侵犯,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)后不良的侵襲性基因表型進(jìn)行相關(guān)性分析,結(jié)果顯示上述影像特征與HCC侵襲性基因表型有相關(guān)性(OR為4.44～12.73,P<0.045)[21]。Kuo等[22]通過影像組學(xué)分析以確定與HCC阿霉素藥物反應(yīng)基因表達(dá)程序相關(guān)的影像表型研究中,對30例 HCC患者進(jìn)行了分析,證明HCC患者CT影像特征與阿霉素藥物反應(yīng)基因表達(dá)相關(guān)聯(lián),并且與腫瘤靜脈浸潤和腫瘤分期高相關(guān)。這一研究結(jié)果表明術(shù)前影像組學(xué)特征可能可以為接受動脈化療栓塞的患者提供治療計(jì)劃信息。

Xia等[23]對38例HCC患者的增強(qiáng)CT紋理特征、體積分?jǐn)?shù)和紋理異質(zhì)性等影像特征進(jìn)行提取,與可以反映總生存率(overall survival rate,OS)的預(yù)后相關(guān)基因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)兩者有相關(guān)性。Hectors等[24]等通過提取HCC多參數(shù)功能MRI影像特征包括(DWI、血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)和動態(tài)增強(qiáng)(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)進(jìn)行直方圖分析,并將直方圖數(shù)據(jù)與肝癌的分子及免疫特征進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)直方圖中心趨勢參數(shù)(平均值和中位數(shù))與Wnt靶點(diǎn)GLUL、藥理靶點(diǎn)的表達(dá)FGFR4,干細(xì)胞標(biāo)記EPCAM和角蛋白19,以及免疫檢查點(diǎn)PDCD1相關(guān)。在同一研究中,功能性多參數(shù)MRI的中心趨勢參數(shù)也顯示出與內(nèi)皮細(xì)胞(CD31單克隆抗體)、巨噬細(xì)胞(CD68)和T細(xì)胞(CD3)計(jì)數(shù)相關(guān)(P<0.05)。Stefanie等[25]利用影像組學(xué)的方法從增強(qiáng)MRI及DWI中提取相關(guān)影像學(xué)特征、腫瘤免疫組化和基因組學(xué)特征進(jìn)行聯(lián)合,對患者12個月復(fù)發(fā)情況進(jìn)行二元Logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)提取的影像學(xué)特征與復(fù)發(fā)具有相關(guān)性,而免疫組化和基因組學(xué)特征與復(fù)發(fā)無相關(guān)性;此外發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與免疫特征中T細(xì)胞(CD3)、巨噬細(xì)胞(CD68)和內(nèi)皮細(xì)胞(CD31)的細(xì)胞類型、程序性死亡受體配體1(programmed death ligand 1 PD-L1)、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 CTLA-4)具有相關(guān)性。Shu等[26]利用影像組學(xué)的方法從釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng) MRI中提取腫瘤內(nèi)和腫瘤周圍的相關(guān)影像學(xué)特征,通過聯(lián)合腫瘤內(nèi)及周圍影像特征對腫瘤免疫評分(即CD3+、CD8+T細(xì)胞密度)進(jìn)行預(yù)測,結(jié)果顯示其建立的預(yù)測模型預(yù)測腫瘤免疫評分效能高(AUC=0.904)。

4 影像組學(xué)與肝癌治療反應(yīng)預(yù)測

對于不耐受常規(guī)手術(shù)治療的中晚期HCC患者可以選擇的治療方式主要包括:經(jīng)動脈栓塞化療、射頻消融治療、放射治療以及全身治療(包括化學(xué)治療、靶向治療和免疫治療等)[27]。雖然這些治療方法能夠?yàn)楦伟┗颊咛峁┝己玫哪[瘤控制和改善預(yù)后,但其成本高昂,故患者治療前療效預(yù)測和治療后療效評估成為了臨床重點(diǎn)關(guān)注問題。影像組學(xué)在中晚期肝癌患者以上治療前療效預(yù)測和治療后療效評估中具有重要的作用。

Kim等[28]通過提取經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)治療患者術(shù)前CT動脈期的影像特征(表面積/體積比,峰度,中值,對比度和區(qū)域大小方差)聯(lián)合臨床資料(Child-Pugh評分、AFP和腫瘤大小)預(yù)測患者生存時間,結(jié)果表明聯(lián)合影像組學(xué)特征與臨床資料對患者治療預(yù)后預(yù)測效果相比單獨(dú)使用影像組學(xué)特征或臨床資料的預(yù)測效果好(P<0.000 1)。另外兩項(xiàng)研究[29-30]通過提取TACE聯(lián)合高頻超聲波(HIFU)治療患者治療前和治療后增強(qiáng)MRI掃描(contrast enhanced MRI, CE-MRI)或體素內(nèi)不相干運(yùn)動擴(kuò)散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging,IVIM-DWI)的紋理分析特征對患者治療早期反應(yīng)和預(yù)后進(jìn)行預(yù)測,結(jié)果提示影像學(xué)具有良好預(yù)測能力。Gordic等[31]對進(jìn)行釔-90(Y-90)微球放射栓塞治療的22例HCC患者治療后6周復(fù)查MRI中ADC的直方圖分析能夠很好地預(yù)測治療反應(yīng)(包括完全反應(yīng)和部分反應(yīng)),而治療前ADC直方圖特征不能預(yù)測治療反應(yīng)。這一研究結(jié)果與Reiner等[32]研究結(jié)果相反,Reiner等提取22例進(jìn)行釔-90(Y-90)微球放射栓塞治療患者治療前增強(qiáng)動脈期CT的直方圖參數(shù),發(fā)現(xiàn)該參數(shù)可以預(yù)測患者治療反應(yīng)。兩個研究結(jié)果不一致的原因可能與納入樣本量較少,使用的掃描參數(shù)或機(jī)器設(shè)備不同、治療隨訪時間不同(6周vs.18周)有關(guān),釔-90(Y-90)微球放射栓塞治療反應(yīng)需要更長時間才能達(dá)到最大細(xì)胞毒性作用。

術(shù)后復(fù)發(fā)是HCC患者行切除術(shù)后的主要死因,因此預(yù)后風(fēng)險分級對于臨床進(jìn)行個體化治療尤為關(guān)鍵,而影像組學(xué)可通過大量影像學(xué)數(shù)據(jù)建立HCC預(yù)后預(yù)測模型,也充分顯示了其優(yōu)越的預(yù)測性能。祁紅琳等[33]對150例早期HCC患者,其中111例術(shù)后1年內(nèi)復(fù)查無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,39例術(shù)后1年內(nèi)復(fù)查復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,術(shù)前的MRI紋理特征進(jìn)行分析,采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)算法提取出10個最佳的影像特征進(jìn)行分類識別,得到最佳預(yù)測判別模型,結(jié)果顯示基于MRI紋理特征創(chuàng)建的ANN模型能夠有效預(yù)測早期HCC術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況。Ji等[34]利用影像組學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測HCC切除術(shù)后復(fù)發(fā)的研究中,從3個獨(dú)立機(jī)構(gòu)招募了470例行根治性切除術(shù)的孤立性HCC患者,并提取了患者術(shù)前對比增強(qiáng)CT相關(guān)影像學(xué)特征,以上影像特征結(jié)合臨床相關(guān)信息能準(zhǔn)確地預(yù)測術(shù)前或術(shù)后HCC的復(fù)發(fā),給出了3個具有不同復(fù)發(fā)模式的復(fù)發(fā)風(fēng)險等級,有望準(zhǔn)確預(yù)測個體復(fù)發(fā)風(fēng)險,提高個性化HCC管理。由于經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(TACE)和索拉非尼聯(lián)合治療HCC的療效存在爭議,Fu等[35]對64例接受上述兩種治療HCC患者的CT增強(qiáng)門靜脈期圖像進(jìn)行直方圖分析,發(fā)現(xiàn)21個紋理參數(shù)與總體生存率相關(guān),表明影像組學(xué)特征可以對上述治療的肝癌患者進(jìn)行有效的預(yù)后預(yù)測。Meng等[36]回顧性研究了162例接受TACE作為初始治療的不可切除的HCC患者的影像及臨床資料,對患者動脈期和門靜脈期CT圖像瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域提取放射組學(xué)特征,構(gòu)建臨床預(yù)后影像預(yù)測模型,結(jié)果表明CT影像組學(xué)特征可以預(yù)測TACE治療HCC患者生存情況。

5 挑戰(zhàn)與展望

影像組學(xué)定量分析具有非侵入性的優(yōu)點(diǎn),可提取HCC許多反映基于基因表達(dá)譜和免疫表型的異質(zhì)性和侵襲性的特征,為臨床選擇最佳治療方法和評估治療反應(yīng)具有重要作用。通過進(jìn)一步識別新型免疫治療劑潛在應(yīng)答者,實(shí)現(xiàn)個性化和成本效益高的患者特異性治療策略。盡管對HCC影像組學(xué)的普遍研究表明其在預(yù)測腫瘤生物學(xué)、反應(yīng)和預(yù)后方面的潛在效能令人鼓舞,但目前尚未在臨床中得到廣泛應(yīng)用,主要由于影像組學(xué)分析方法還存在許多未能解決的問題,例如在圖像采集協(xié)議、分割方法和用于分析的影像組學(xué)工具方面缺乏標(biāo)準(zhǔn)化,這可能導(dǎo)致在不可歸因于生物變異的影像組學(xué)特征測量中的差異,需要進(jìn)一步的前瞻性和多機(jī)構(gòu)研究來驗(yàn)證這些初步研究的結(jié)果。

此外,有學(xué)者認(rèn)為通過使用由計(jì)算機(jī)輔助腫瘤邊緣檢測組成的半自動方法,可以實(shí)現(xiàn)最理想的分割手動策展。最近的研究引入“深度無線電組學(xué)”這個新概念,它通過創(chuàng)建特征將無線電組學(xué)和深度學(xué)習(xí)分析相結(jié)合,然后將其用作CNN的輸入以對圖像進(jìn)行分類,這種組合的深度放射組學(xué)方法優(yōu)于單獨(dú)的放射組學(xué)和深度學(xué)習(xí)分析,也是影像組學(xué)研究的未來方向。