任行全　柴威濤　郭成龍　魏玉嬌

[ 關(guān)鍵詞] 股骨頭壞死；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；中藥；分子機制

[ 中圖分類號] R274.9 [ 文獻標識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0043-04

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH），是由多因素所致股骨頭靜脈淤血、動脈血運受損或中斷，進而導(dǎo)致骨細胞缺血、死亡，最終發(fā)生股骨頭塌陷的一種進行性慢性疾病，臨床上常表現(xiàn)為髖部疼痛、髖關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀[1]。目前，ONFH 的治療方式包括手術(shù)、化學(xué)藥物以及中醫(yī)藥治療，其中化學(xué)藥物包括雙膦酸鹽、抗凝劑、血管擴張劑與他汀類藥物等[2]。雙膦酸鹽通過抑制壞死區(qū)周圍發(fā)生的骨轉(zhuǎn)換增加來預(yù)防早期ONFH 患者的股骨頭塌陷，但口服雙膦酸鹽藥物會發(fā)生食道或胃刺激等副作用和下頜骨壞死等不良反應(yīng)[3]；抗凝劑和血管擴張劑則是通過改善股骨頭壞死區(qū)的彌散性血管內(nèi)凝血，減少血栓形成，進而延緩ONFH 的進展，但還需考慮服用藥物發(fā)生出血等嚴重不良反應(yīng)[4]；他汀類藥物通過阻斷膽固醇合成來降低血脂水平，從而改善ONFH 癥狀，有研究表明，長期使用他汀類藥物可能會增加糖尿病的發(fā)病率，損害肝臟并誘發(fā)認知障礙[5]。中醫(yī)藥治病遵從從本論治，調(diào)節(jié)人體五臟六腑陰陽平衡，使正氣內(nèi)存、御邪于外，延緩病程發(fā)展，在一定程度上可彌補化學(xué)藥物治療的不足。近年來，中醫(yī)藥防治ONFH 的臨床研究越來越多，且療效顯著。鄧攀等[6] 發(fā)現(xiàn)ONFH 患者應(yīng)用髓芯減壓手術(shù)聯(lián)合桃紅四物湯治療，觀察組髖關(guān)節(jié)功能評分顯著高于對照組，提示桃紅四物湯輔助治療ONFH 能改善疼痛，提高髖關(guān)節(jié)功能和活動度；李凱杰等[7] 研究發(fā)現(xiàn)，健步虎潛丸加減治療后ONFH患者臨床癥狀明顯改善，提示其可能具有修復(fù)髖關(guān)節(jié)功能、緩解患者疼痛的作用。綜上所述，中醫(yī)藥在防治ONFH 的方面療效確切，無明顯不良反應(yīng)，具有獨特優(yōu)勢，但其具體作用機制尚未闡釋明確。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等學(xué)科理論，揭示“藥物- 靶點- 疾病”相互作用關(guān)系，進而預(yù)測藥物防治疾病的作用機制[8]，在這過程中所體現(xiàn)的整體性、系統(tǒng)性與中藥多成分、多靶點的特點具有一致性，因此被廣泛用于研究中藥及其復(fù)方作用的分子機制[9]。本文主要基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，對單藥、藥對和復(fù)方防治ONFH 的研究進行綜述，旨在對中醫(yī)藥防治ONFH 的發(fā)病機制有更清晰的認識，以期為后續(xù)研究提供理論依據(jù)。

1 中醫(yī)藥防治ONFH研究概述

1.1 ONFH病因病機

ONFH 的病名不存在于歷代醫(yī)學(xué)典籍中，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸屬“骨痹”“骨痿”等范疇?！端貑枴らL刺節(jié)論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”，提出了骨病的特點，以及遇到外來寒邪的病因?！端貑枴ゐ粽摗份d：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”，大熱傷陰，腎精虧損，髓海不足，則發(fā)骨痿。古代醫(yī)家認為，腎氣虛，脾胃弱是出現(xiàn)ONFH 的重要因素，而在ONFH的辨證過程中，“痰”“瘀”“虛”對疾病發(fā)生發(fā)展的影響不容忽視，因此，中醫(yī)藥治療ONFH 強調(diào)以活血化瘀、補腎健脾為主[10]。

1.2 中醫(yī)藥防治ONFH機制

近年來研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血類中藥可能通過調(diào)節(jié)Wnt/β- 連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）、低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）、骨保護素（osteoprotegerin，OPG）/ 核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）受體活化因子配體（receptor activatorof nuclear factor-κB ligand，RANKL）/NF-κB 受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）、跨膜受體蛋白等多條信號通路，以修復(fù)股骨頭壞死血管、恢復(fù)骨重構(gòu)與吸收失衡、調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細胞分化，進而干預(yù)ONFH 的進展。除此之外，活血化瘀、健脾補腎類中藥在防治ONFH 的機制方面也有研究。如：淫羊藿苷可有效預(yù)防激素誘導(dǎo)的ONFH 的發(fā)生，同時可保護股骨頭微血管內(nèi)皮細胞，抑制骨微血管內(nèi)皮細胞的凋亡，促進新生血管的生成[11]。健脾補腎方可能通過調(diào)控骨形態(tài)發(fā)生蛋白2、轉(zhuǎn)化生長因子-β 的表達，促進BMSCs 定向成骨分化，從而有效改善ONFH 癥狀[12]。桃紅四物湯可通過提高骨內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）與Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2 蛋白表達，促進成骨細胞增殖與分化，進而抑制破骨細胞的功能活動[13]。

綜上所述，單味中藥及中藥復(fù)方防治ONFH 機制都具有多靶點、多通路的特點。除此之外，中藥藥對作為歷代醫(yī)家的經(jīng)驗總結(jié)，其組成簡單卻具備配伍的基本特征，雖然在骨科臨床中應(yīng)用較少，但作為復(fù)方的最小組成單位，對其藥理機制研究也必不可少。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中醫(yī)藥防治ONFH中的研究

2.1 單藥研究

章曉云等[14] 從淫羊藿中篩選了的23 個有效成分及230 個有效靶點，通過疾病數(shù)據(jù)庫預(yù)測1612 個ONFH 的治療靶點，交叉后獲得了133 個ONFH 治療靶點，網(wǎng)絡(luò)關(guān)系分析表明淫羊藿可能通過調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡、抗缺氧和免疫反應(yīng)等途徑發(fā)揮治療ONFH 的作用。農(nóng)焦等[15] 從三七中篩選出槲皮素、人參皂苷Rh2 單體、人參皂苷F2、β- 谷甾醇等8 個活性成分與ONFH 取交集后，得到絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶、NF-κB、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-1 受體相關(guān)激酶1 等98 個關(guān)鍵靶點，這些關(guān)鍵靶點主要涉及磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/proteinkinase B，PI3K/Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、NF-κB 等關(guān)鍵信號通路。田濤濤等[16] 發(fā)現(xiàn)杜仲中活性成分可能通過調(diào)節(jié)前列腺素內(nèi)過氧化物合酶1、B 淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和氧磷酯酶1 等相關(guān)靶點來防治創(chuàng)傷性O(shè)NFH，這些關(guān)鍵靶點主要參與骨代謝平衡、血管新生和炎癥反應(yīng)等生物過程。翟建勝等[17] 運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析得出牛膝主要通過參與調(diào)控血管生成、調(diào)節(jié)骨代謝與抑制炎癥反應(yīng)等生物功能影響ONFH 的發(fā)生發(fā)展，其中主要涉及Wnt/β-catenin 和OPG/RANK/RANKL 等信號通路。郭雪峰等[18] 以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為基礎(chǔ)，初步探索和驗證了水蛭多成分、多靶點、多途徑防治ONFH的作用機制，其關(guān)鍵蛋白靶點通過參與成骨細胞的增殖和分化、調(diào)節(jié)成骨- 破骨細胞代謝的平衡，還可調(diào)節(jié)免疫、炎癥、自噬等干預(yù)作用影響骨微環(huán)境，以達到控制ONFH 發(fā)生發(fā)展的目的。

2.2 藥對研究

研究發(fā)現(xiàn)，桃仁- 紅花藥對的有效成分可能通過調(diào)節(jié)VEGF、血管內(nèi)皮生長抑制因子、C 反應(yīng)蛋白、Bcl-2 等關(guān)鍵靶點來治療ONFH，主要涉及的信號通路包括分泌性糖蛋白信號通路、黑素生成信號通路和VEGF 信號通路等[19]。肉蓯蓉- 巴戟天藥對[20] 的關(guān)鍵成分槲皮素、β- 谷甾醇作用的主要靶點有核受體輔激活因子1、鈣激活鉀通道蛋白α1、TNF-α、IL-10 等，這些靶點可能通過調(diào)節(jié)HIF-1、TNF 等信號通路，介導(dǎo)細胞凋亡、脂質(zhì)代謝異常、活性氧反應(yīng)等生物過程來達到改善ONFH 的作用。丹參- 骨碎補藥對[21] 治療ONFH 的主要環(huán)節(jié)有調(diào)節(jié)細胞基因表達、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗炎癥因子等生物過程，主要涉及的信號通路有PI3K/Akt、MAPK及IL-17 信號通路。

2.3 中藥復(fù)方研究

補腎活血復(fù)方[22-23] 可通過調(diào)節(jié)雌激素、TNF、VEGF、P13K/Akt 等信號通路起到降低骨丟失、促進血管再生、抑制成脂分化作用，推測該復(fù)方主要通過調(diào)節(jié)細胞異常增殖、改善脂類代謝和調(diào)節(jié)血管再生來達到治療ONFH 的目的。圣愈湯的通路富集分析結(jié)果包括HIF-1、IL-17、TNF 等信號通路，涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和血管生成調(diào)節(jié)等生物過程[24]。陽和湯[25] 防治ONFH 的作用機制主要通過影響HIF-1、TNF 及PI3K/Akt 等途徑，參與免疫炎癥反應(yīng)、骨代謝和血液循環(huán)供應(yīng)等生物過程，從而達到緩解ONFH 病情進展的目的。

3 總結(jié)

綜上，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，中醫(yī)藥主要通過調(diào)節(jié)骨代謝、脂代謝、血管新生及免疫炎癥反應(yīng)來達到防治ONFH 的作用，其中常涉及的通路主要有Wnt/β-catenin、OPG/RANK/RANKL 及PI3K/Akt 等，這與已有研究的結(jié)論一致[26]，這也說明網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在解釋中醫(yī)藥防治疾病的分子機制方面有其獨特能力。雖然網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在揭示中醫(yī)藥防治疾病的機制有其優(yōu)勢，但現(xiàn)階段的研究過程中仍存在不足之處：如中藥數(shù)據(jù)庫中有效成分的信息不能及時更新，有些甚至陳舊，中藥的功效與其成分濃度存在強弱之分，而現(xiàn)有研究很少考慮中藥成分的量效關(guān)系，中藥復(fù)方中多種藥物發(fā)生著復(fù)雜的作用關(guān)系，不能簡單將每種藥物疊加起來作為物質(zhì)成分，目前獲取的藥物成分和作用靶點有限，不能完全揭示其作用機制，且缺少實驗驗證，是否就這些靶點起作用，也很難下定論。相信隨著科技的進步，數(shù)據(jù)庫的不斷完善，對數(shù)據(jù)挖掘方法的進一步探討以及各學(xué)科相互滲透融合，必能做出更多的研究給予驗證其真實性，使網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中醫(yī)藥領(lǐng)域作出更大貢獻。