羅景方，張有華，梅浪華，邱華平

（撫州市第一人民醫(yī)院，江西 344000）

非小細(xì)胞癌（NSCLC）是指起源于支氣管黏膜、腺體及肺泡上皮的肺部惡性腫瘤，是肺癌中常見的病理類型之一，有研究表明，近年來NSCLC 發(fā)病率及病死率均呈上升趨勢［1］，成為導(dǎo)致居民死亡的主要因素之一。其誘因復(fù)雜［2］，環(huán)境污染、吸煙、年齡、職業(yè)、營養(yǎng)狀況等因素均可誘發(fā)NSCLC。NSCLC 患者常見EGFR基因突變，表皮生長因子（EGFR）突變是指EGFR 基因序列發(fā)生改變而導(dǎo)致基因活性出現(xiàn)異常［3］，從而引起疾病發(fā)生及進(jìn)展，其中基因突變常見位點(diǎn)位于EGFR基因酪氨酸激酶區(qū)第18-21 外顯子，而突變會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞生物學(xué)特性發(fā)生改變，從而引起癌癥出現(xiàn)。目前臨床以藥物治療、手術(shù)治療、靶向治療、化療及免疫治療等治療方式為主［4］。而隨著人們對腫瘤信號(hào)通路認(rèn)識(shí)程度加深，分子靶向治療成為重要治療方案，其中EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是常用分子靶向治療藥物。吉非替尼是一種EGFR-TKI［5］，屬小分子化合物，可通過抑制EGFR-酪氨酸激酶（EGFRTK）來抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及血管生成，加速腫瘤細(xì)胞凋亡。而阿法替尼是EGFR 與人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆雙重抑制劑［6］，通過抑制信息傳導(dǎo)、阻斷與腫瘤細(xì)胞生長分裂相關(guān)的主要通道來抑制腫瘤生長。然而關(guān)于阿法替尼與吉非替尼效果對比相關(guān)報(bào)道較為少見，基于此，本研究應(yīng)用阿法替尼與吉非替尼治療EGFR 突變NSCLC 患者，探討其效果及生存率差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月—2020 年1 月本院收入EGFR 突變NSCLC 患者68 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床中關(guān)于EGFR 突變NSCLC 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②預(yù)計(jì)生存期≥1 年；③患者及家屬均知情，且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在藥物過敏者；②伴有嚴(yán)重心肺疾??；③合并腎臟、肝臟等器官嚴(yán)重功能不全者；④妊娠期女性。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組（n=35）與B 組（n=33）。其中A 組男19 例，女16 例；年齡在59～81 歲，平均年齡（72.43±4.72）歲；有吸煙史20 例；平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（23.58±3.26）kg/m2；病理類型：腺癌25 例，鱗癌7 例，腺鱗癌3 例；TNM 分期：Ⅲb 期9 例，Ⅳ期26 例；EGFR 外顯子19 突變19例，21 突變16 例。B 組男18 例，女15 例；年齡在60～80 歲，平均年齡（71.56±4.69）歲；有吸煙史17 例；平均BMI 為（24.12±3.54）kg/m2；病理類型：腺癌22 例，鱗癌9 例，腺鱗癌2 例；TNM 分期：Ⅲb 期12 例，Ⅳ期21 例；EGFR 外顯子19 突變15 例，21 突變18 例。兩組患者年齡、性別、病理類型等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 A 組患者口服阿法替尼，30 mg/次，1 次/d，于餐前至少1 h 或餐后2 h 服用，持續(xù)服用。B 組口服吉非替尼，250 mg/次，1 次/d，空腹或與食物同服，持續(xù)服用，若患者出現(xiàn)無法耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可暫停治療，暫停治療最多14 d，恢復(fù)后繼續(xù)服用。

1.3 觀察指標(biāo) 治療4 周后，根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組患者臨床療效；根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，觀察、分析兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，并比較其差異；以PFS為首要終點(diǎn)，以臨床療效、不良反應(yīng)為次要終點(diǎn)，比較兩組患者PFS 差異；治療前及治療4 周后測定組織多肽抗原（TPA）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和CD3+、CD4+、CD8+，比較兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物及免疫功能水平變化；通過肺癌患者生存質(zhì)量測定量表（FACT-L）［8］，比較兩組患者治療前后生活質(zhì)量變化，評分標(biāo)準(zhǔn)：量表共包括生理狀況、功能狀況、情緒、家庭及社會(huì)狀況、附加的關(guān)注情況共5 個(gè)維度、36 條目，單個(gè)條目分為0～4 分，量表總分為0～144分，得分越高則代表生活質(zhì)量越高。

1.4 臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，病理結(jié)節(jié)短直徑減少至＜10 mm；部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和相比基線水平減少≥30%；疾病進(jìn)展（PD）：所有靶病灶直徑之和相對增加≥20%（以靶病灶直徑之和最小值為參照）；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶減少程度未達(dá)到PR，增加程度未達(dá)到PD（以靶病灶直徑之和最小值為參照）。有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%［9］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s 表示，組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，行卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)，生存曲線以GraphPad Prism8制作，通過Kaplan-Meier 曲線描述，組間生存期比較采取Breslow 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

2.3 兩組患者PFS 比較 A 組患者中位PFS 為10個(gè)月，B 組中位PFS 為9 個(gè)月，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1。

2.4 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 兩組患者治療前TPA、CEA、NSE 和CYFRA21-1 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后TPA、CEA、NSE 和CYFRA21-1 水平均低于同組治療前，且A 組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

圖1 兩組患者PFS 比較

2.5 兩組治療前后免疫功能及生活質(zhì)量比較 兩組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+水平及FACT-L 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后CD3+、CD4+水平及FACT-L 評分均高于同組治療前，且A 組高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者CD8+水平均低于同組治療前，且A 組低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

與治療前同組比較，P＜0.05；與治療后A 組比較，P＜0.05

組別 時(shí)間 TPA（U/L） CEA（ng/ml） NSE（μg/L） CYFRA21-1（μg/L）A 組（n=35） 治療前 169.36±25.84 14.69±2.74 21.47±3.46 16.34±3.87治療后 138.57±17.38* 9.82±1.38* 18.45±2.93* 12.59±2.12*B 組（n=33） 治療前 169.67±27.83 14.14±2.98 22.12±3.61 16.93±3.54治療后 146.42±21.34*△ 10.62±2.05*△ 19.56±2.03*△ 13.86±3.25*△*△

表4 兩組患者治療前后免疫功能及FACT-L 評分比較（±s）

表4 兩組患者治療前后免疫功能及FACT-L 評分比較（±s）

與治療前同組比較，*P＜0.05；與治療后A 組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） FACT-L 評分（分）A 組（n=35） 治療前 44.83±8.59 29.67±5.42 26.53±3.39 88.37±13.56治療后 55.92±7.32* 38.19±6.78* 22.27±3.62* 105.68±15.24*B 組（n=33） 治療前 44.29±8.15 29.21±5.58 27.18±3.82 87.15±12.75治療后 52.34±7.06*△ 35.03±6.14*△ 23.98±3.13*△ 99.36±14.49*△

3 討論

EGFR 基因突變屬于腫瘤特異性體細(xì)胞遺傳改變，僅存在于腫瘤組織中［10］。有研究認(rèn)為，EGFR 基因突變與EGFR-TKI 分子靶向治療臨床敏感性具有較高相關(guān)性［11］，而NSCLC 不是單一疾病，由于其分子亞型不同，治療策略也存在一定差異。吉非替尼能夠競爭EGFR-TK 催化區(qū)域上Mg-ATP 結(jié)合位點(diǎn)［12］，阻斷其信號(hào)傳遞，并且抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成；而阿法替尼屬EGFR 與人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶雙重抑制劑，可抑制信息傳導(dǎo)，阻隔與癌細(xì)胞生長分裂有關(guān)的主要通道，且由于阿法替尼屬ErnB 家族阻斷劑［13］，以及ErnB 家族信息傳導(dǎo)機(jī)制可由多個(gè)同二聚體與異二聚體引發(fā)，阿法替尼可同時(shí)抑制多個(gè)ErnB 家族成員，能夠有效中斷下游信息傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤生長、遷移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。而在本研究中，兩組患者臨床療效、不良反應(yīng)及PFS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明阿法替尼與吉非替尼在EGFR 突變NSCLC 患者臨床療效、生存期及降低不良反應(yīng)發(fā)生方面無明顯差異，這與施霞等［14］研究中阿法替尼組相比吉非替尼組在10 年間可多獲得0.29 個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年的研究結(jié)果不符?？紤]其原理，初步推測可能是本研究納入研究對象例數(shù)過少，研究整體尚存在不完善之處，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、完善研究以取得更為確切結(jié)果。

TPA 是多肽類物質(zhì)，在上皮性腫瘤中表達(dá)增加，其水平反映腫瘤細(xì)胞增殖、分化及腫瘤組織浸潤程度，CEA 則反映腫瘤組織復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，CYFRA21-1 是肺泡上皮細(xì)胞凋亡的產(chǎn)物，在細(xì)胞角蛋白家族中分子量最?。?5］，在簡單上皮細(xì)胞及其對應(yīng)惡性細(xì)胞中均有表達(dá)，是可靠程度較高的腫瘤標(biāo)志物；NSE 是神經(jīng)元與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的酸性蛋白酶［16］，其水平在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤中呈明顯高表達(dá)狀態(tài)，是臨床中常用的檢測指標(biāo)。在本研究中，兩組患者治療后TPA、CEA、NSE 和CYFRA21-1 水平均低于同組治療前，且A 組低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明阿法替尼與吉非替尼均可有效抑制腫瘤組織生長，且阿法替尼效果較吉非替尼更為顯著，究其原因認(rèn)為，相較吉非替尼，阿法替尼通過阻斷信息傳導(dǎo)及腫瘤細(xì)胞生長分裂有關(guān)的主要通道來抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)其凋亡，效果更為顯著，反映在腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)中則表現(xiàn)為A 組指標(biāo)低于B 組。

在腫瘤組織增殖過程中，由于患者機(jī)體免疫功能失調(diào)，其淋巴細(xì)胞表面抗原CD3+和CD4+抗原減少［17］，免疫反應(yīng)誘導(dǎo)及效應(yīng)下降，機(jī)體特異性抗腫瘤效應(yīng)降低；而CD8+水平則反應(yīng)性升高［18］。在本研究中，兩組患者治療后CD3+、CD4+水平及FACT-L 評分均高于同組治療前，且A 組高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者CD8+水平均低于同組治療前，且A 組低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明阿法替尼與吉非替尼均可有效改善機(jī)體免疫失調(diào)，改善生活質(zhì)量，且阿法替尼相較吉非替尼改善效果更為顯著。究其原因認(rèn)為，阿法替尼對腫瘤組織更為強(qiáng)效的抑制作用，降低腫瘤侵襲，從而調(diào)節(jié)患者免疫功能。

綜上所述，在EGFR 突變NSCLC 患者治療中，阿法替尼相較吉非替尼，能夠更有利于抑制腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)免疫功能，改善患者生活質(zhì)量，具有較高臨床價(jià)值。