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        阿法替尼與吉非替尼治療EGFR 突變非小細(xì)胞癌的效果及生存率比較

        2023-05-11 22:59:42羅景方張有華梅浪華邱華平
        天津藥學(xué) 2023年2期
        關(guān)鍵詞:阿法同組吉非

        羅景方,張有華,梅浪華,邱華平

        (撫州市第一人民醫(yī)院,江西 344000)

        非小細(xì)胞癌(NSCLC)是指起源于支氣管黏膜、腺體及肺泡上皮的肺部惡性腫瘤,是肺癌中常見的病理類型之一,有研究表明,近年來NSCLC 發(fā)病率及病死率均呈上升趨勢[1],成為導(dǎo)致居民死亡的主要因素之一。其誘因復(fù)雜[2],環(huán)境污染、吸煙、年齡、職業(yè)、營養(yǎng)狀況等因素均可誘發(fā)NSCLC。NSCLC 患者常見EGFR基因突變,表皮生長因子(EGFR)突變是指EGFR 基因序列發(fā)生改變而導(dǎo)致基因活性出現(xiàn)異常[3],從而引起疾病發(fā)生及進(jìn)展,其中基因突變常見位點(diǎn)位于EGFR基因酪氨酸激酶區(qū)第18-21 外顯子,而突變會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞生物學(xué)特性發(fā)生改變,從而引起癌癥出現(xiàn)。目前臨床以藥物治療、手術(shù)治療、靶向治療、化療及免疫治療等治療方式為主[4]。而隨著人們對腫瘤信號(hào)通路認(rèn)識(shí)程度加深,分子靶向治療成為重要治療方案,其中EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是常用分子靶向治療藥物。吉非替尼是一種EGFR-TKI[5],屬小分子化合物,可通過抑制EGFR-酪氨酸激酶(EGFRTK)來抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及血管生成,加速腫瘤細(xì)胞凋亡。而阿法替尼是EGFR 與人表皮生長因子受體2(HER2)酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆雙重抑制劑[6],通過抑制信息傳導(dǎo)、阻斷與腫瘤細(xì)胞生長分裂相關(guān)的主要通道來抑制腫瘤生長。然而關(guān)于阿法替尼與吉非替尼效果對比相關(guān)報(bào)道較為少見,基于此,本研究應(yīng)用阿法替尼與吉非替尼治療EGFR 突變NSCLC 患者,探討其效果及生存率差異。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取2018 年1 月—2020 年1 月本院收入EGFR 突變NSCLC 患者68 例,納入標(biāo)準(zhǔn):①符合臨床中關(guān)于EGFR 突變NSCLC 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②預(yù)計(jì)生存期≥1 年;③患者及家屬均知情,且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在藥物過敏者;②伴有嚴(yán)重心肺疾??;③合并腎臟、肝臟等器官嚴(yán)重功能不全者;④妊娠期女性。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組(n=35)與B 組(n=33)。其中A 組男19 例,女16 例;年齡在59~81 歲,平均年齡(72.43±4.72)歲;有吸煙史20 例;平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(23.58±3.26)kg/m2;病理類型:腺癌25 例,鱗癌7 例,腺鱗癌3 例;TNM 分期:Ⅲb 期9 例,Ⅳ期26 例;EGFR 外顯子19 突變19例,21 突變16 例。B 組男18 例,女15 例;年齡在60~80 歲,平均年齡(71.56±4.69)歲;有吸煙史17 例;平均BMI 為(24.12±3.54)kg/m2;病理類型:腺癌22 例,鱗癌9 例,腺鱗癌2 例;TNM 分期:Ⅲb 期12 例,Ⅳ期21 例;EGFR 外顯子19 突變15 例,21 突變18 例。兩組患者年齡、性別、病理類型等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

        1.2 方法 A 組患者口服阿法替尼,30 mg/次,1 次/d,于餐前至少1 h 或餐后2 h 服用,持續(xù)服用。B 組口服吉非替尼,250 mg/次,1 次/d,空腹或與食物同服,持續(xù)服用,若患者出現(xiàn)無法耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí),可暫停治療,暫停治療最多14 d,恢復(fù)后繼續(xù)服用。

        1.3 觀察指標(biāo) 治療4 周后,根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn),比較兩組患者臨床療效;根據(jù)患者臨床表現(xiàn),觀察、分析兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,并比較其差異;以PFS為首要終點(diǎn),以臨床療效、不良反應(yīng)為次要終點(diǎn),比較兩組患者PFS 差異;治療前及治療4 周后測定組織多肽抗原(TPA)、癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和CD3+、CD4+、CD8+,比較兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物及免疫功能水平變化;通過肺癌患者生存質(zhì)量測定量表(FACT-L)[8],比較兩組患者治療前后生活質(zhì)量變化,評分標(biāo)準(zhǔn):量表共包括生理狀況、功能狀況、情緒、家庭及社會(huì)狀況、附加的關(guān)注情況共5 個(gè)維度、36 條目,單個(gè)條目分為0~4 分,量表總分為0~144分,得分越高則代表生活質(zhì)量越高。

        1.4 臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR):所有靶病灶消失,病理結(jié)節(jié)短直徑減少至<10 mm;部分緩解(PR):靶病灶直徑之和相比基線水平減少≥30%;疾病進(jìn)展(PD):所有靶病灶直徑之和相對增加≥20%(以靶病灶直徑之和最小值為參照);疾病穩(wěn)定(SD):靶病灶減少程度未達(dá)到PR,增加程度未達(dá)到PD(以靶病灶直徑之和最小值為參照)。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%[9]。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以x±s 表示,組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示,行卡方檢驗(yàn),等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn),生存曲線以GraphPad Prism8制作,通過Kaplan-Meier 曲線描述,組間生存期比較采取Breslow 檢驗(yàn),以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

        表1 兩組患者臨床療效比較 例(%)

        2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

        表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

        2.3 兩組患者PFS 比較 A 組患者中位PFS 為10個(gè)月,B 組中位PFS 為9 個(gè)月,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

        2.4 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 兩組患者治療前TPA、CEA、NSE 和CYFRA21-1 水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后TPA、CEA、NSE 和CYFRA21-1 水平均低于同組治療前,且A 組低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

        圖1 兩組患者PFS 比較

        2.5 兩組治療前后免疫功能及生活質(zhì)量比較 兩組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+水平及FACT-L 評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后CD3+、CD4+水平及FACT-L 評分均高于同組治療前,且A 組高于B 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者CD8+水平均低于同組治療前,且A 組低于B 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

        表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

        表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

        與治療前同組比較,P<0.05;與治療后A 組比較,P<0.05

        組別 時(shí)間 TPA(U/L) CEA(ng/ml) NSE(μg/L) CYFRA21-1(μg/L)A 組(n=35) 治療前 169.36±25.84 14.69±2.74 21.47±3.46 16.34±3.87治療后 138.57±17.38* 9.82±1.38* 18.45±2.93* 12.59±2.12*B 組(n=33) 治療前 169.67±27.83 14.14±2.98 22.12±3.61 16.93±3.54治療后 146.42±21.34*△ 10.62±2.05*△ 19.56±2.03*△ 13.86±3.25*△*△

        表4 兩組患者治療前后免疫功能及FACT-L 評分比較(±s)

        表4 兩組患者治療前后免疫功能及FACT-L 評分比較(±s)

        與治療前同組比較,*P<0.05;與治療后A 組比較,△P<0.05

        組別 時(shí)間 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) FACT-L 評分(分)A 組(n=35) 治療前 44.83±8.59 29.67±5.42 26.53±3.39 88.37±13.56治療后 55.92±7.32* 38.19±6.78* 22.27±3.62* 105.68±15.24*B 組(n=33) 治療前 44.29±8.15 29.21±5.58 27.18±3.82 87.15±12.75治療后 52.34±7.06*△ 35.03±6.14*△ 23.98±3.13*△ 99.36±14.49*△

        3 討論

        EGFR 基因突變屬于腫瘤特異性體細(xì)胞遺傳改變,僅存在于腫瘤組織中[10]。有研究認(rèn)為,EGFR 基因突變與EGFR-TKI 分子靶向治療臨床敏感性具有較高相關(guān)性[11],而NSCLC 不是單一疾病,由于其分子亞型不同,治療策略也存在一定差異。吉非替尼能夠競爭EGFR-TK 催化區(qū)域上Mg-ATP 結(jié)合位點(diǎn)[12],阻斷其信號(hào)傳遞,并且抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化,從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤血管生成;而阿法替尼屬EGFR 與人表皮生長因子受體2(HER2)酪氨酸激酶雙重抑制劑,可抑制信息傳導(dǎo),阻隔與癌細(xì)胞生長分裂有關(guān)的主要通道,且由于阿法替尼屬ErnB 家族阻斷劑[13],以及ErnB 家族信息傳導(dǎo)機(jī)制可由多個(gè)同二聚體與異二聚體引發(fā),阿法替尼可同時(shí)抑制多個(gè)ErnB 家族成員,能夠有效中斷下游信息傳導(dǎo),從而抑制腫瘤生長、遷移,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。而在本研究中,兩組患者臨床療效、不良反應(yīng)及PFS 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這說明阿法替尼與吉非替尼在EGFR 突變NSCLC 患者臨床療效、生存期及降低不良反應(yīng)發(fā)生方面無明顯差異,這與施霞等[14]研究中阿法替尼組相比吉非替尼組在10 年間可多獲得0.29 個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年的研究結(jié)果不符??紤]其原理,初步推測可能是本研究納入研究對象例數(shù)過少,研究整體尚存在不完善之處,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、完善研究以取得更為確切結(jié)果。

        TPA 是多肽類物質(zhì),在上皮性腫瘤中表達(dá)增加,其水平反映腫瘤細(xì)胞增殖、分化及腫瘤組織浸潤程度,CEA 則反映腫瘤組織復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,CYFRA21-1 是肺泡上皮細(xì)胞凋亡的產(chǎn)物,在細(xì)胞角蛋白家族中分子量最?。?5],在簡單上皮細(xì)胞及其對應(yīng)惡性細(xì)胞中均有表達(dá),是可靠程度較高的腫瘤標(biāo)志物;NSE 是神經(jīng)元與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的酸性蛋白酶[16],其水平在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤中呈明顯高表達(dá)狀態(tài),是臨床中常用的檢測指標(biāo)。在本研究中,兩組患者治療后TPA、CEA、NSE 和CYFRA21-1 水平均低于同組治療前,且A 組低于B 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這說明阿法替尼與吉非替尼均可有效抑制腫瘤組織生長,且阿法替尼效果較吉非替尼更為顯著,究其原因認(rèn)為,相較吉非替尼,阿法替尼通過阻斷信息傳導(dǎo)及腫瘤細(xì)胞生長分裂有關(guān)的主要通道來抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)其凋亡,效果更為顯著,反映在腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)中則表現(xiàn)為A 組指標(biāo)低于B 組。

        在腫瘤組織增殖過程中,由于患者機(jī)體免疫功能失調(diào),其淋巴細(xì)胞表面抗原CD3+和CD4+抗原減少[17],免疫反應(yīng)誘導(dǎo)及效應(yīng)下降,機(jī)體特異性抗腫瘤效應(yīng)降低;而CD8+水平則反應(yīng)性升高[18]。在本研究中,兩組患者治療后CD3+、CD4+水平及FACT-L 評分均高于同組治療前,且A 組高于B 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組患者CD8+水平均低于同組治療前,且A 組低于B 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這說明阿法替尼與吉非替尼均可有效改善機(jī)體免疫失調(diào),改善生活質(zhì)量,且阿法替尼相較吉非替尼改善效果更為顯著。究其原因認(rèn)為,阿法替尼對腫瘤組織更為強(qiáng)效的抑制作用,降低腫瘤侵襲,從而調(diào)節(jié)患者免疫功能。

        綜上所述,在EGFR 突變NSCLC 患者治療中,阿法替尼相較吉非替尼,能夠更有利于抑制腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)免疫功能,改善患者生活質(zhì)量,具有較高臨床價(jià)值。

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