張樂 鄧嘉禾 馬琳琳 寧忠平 李延飛

[基金項(xiàng)目：浦東新區(qū)衛(wèi)生健康委員會臨床高峰學(xué)科建設(shè)計劃（PWYgf2021-04）

通信作者：李延飛，E-mail：liyf@sumhs.edu.cn]

【摘要】晝夜節(jié)律是一種正常生理節(jié)律，調(diào)控著機(jī)體的生理機(jī)能以適應(yīng)外界環(huán)境的變化，對包括心臟在內(nèi)的機(jī)體眾多生理和病理過程發(fā)揮重要作用，其紊亂易導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。現(xiàn)綜述晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)心律失常發(fā)生的分子基礎(chǔ)及機(jī)制，歸納了伊伐布雷定、β1受體阻滯劑、莫雷西嗪、胺碘酮等治療藥物通過改變晝夜節(jié)律基因，發(fā)揮抗心律失常作用的機(jī)制，旨在為心律失常的預(yù)防、治療及術(shù)后康復(fù)提供新的治療思路。

【關(guān)鍵詞】晝夜節(jié)律；生物鐘；心律失常；抗心律失常藥

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Mechanism and Therapeutic Drugs of

Circadian Rhythm Regulating Arrhythmia

ZHANG Le1，DENG Jiahe2，MA Linlin2，NING Zhongping3，LI Yanfei3，4

（1.Graduate School of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China；2.Department of Medical Technology，Shanghai University of Medicine&Health Sciences，Shanghai 201318，China；3.Department of Cardiology，The Zhoupu Hospital of Shanghai Medicine&Health Sciences University，Shanghai 201318，China；4.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Pudong New District，Shanghai 201203，China）

【Abstract】Circadian rhythm is a normal physiological rhythm that regulates the physiological function of the body to adapt to changes in the external environment. It plays an important role in many physiological and pathological processes of the body，including the heart，and its disorder can easily lead to arrhythmia. This article reviews the molecular basis and mechanism of circadian rhythm regulation of arrhythmia，and summarizes the mechanism of antiarrhythmic effects of ivabradine，β1 receptor blocker，moricizine，amiodarone and other therapeutic drugs by changing biologi-cal clock genes，aiming to provide new ideas for the prevention，treatment and postoperative rehabilitation of arrhythmia.

【Key words】Circadian rhythm;Biological clock;Arrhythmia;Antiarrhythmics

心律失常是心臟起搏異常或傳導(dǎo)障礙引起的心臟搏動頻率和節(jié)律異常，并對人生命造成巨大威脅的一類心血管疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球心律失常患者約4 000萬例，每年因心律失常直接或間接導(dǎo)致的心臟性猝死居全球死因首位，其中80％的心源性猝死由室性心律失常所致[1-2]。研究[3-4]已證實(shí)電生理紊亂、氧化應(yīng)激、縫隙連接重塑和心肌纖維化增強(qiáng)是導(dǎo)致心律失常的重要機(jī)制。近年來發(fā)現(xiàn)，多種心律失常的發(fā)生呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律，提示心律失?？赡苁艿綍円构?jié)律基因的調(diào)控[5]。

1? 晝夜節(jié)律調(diào)控通路概述

晝夜節(jié)律也稱生物鐘，是生物體長期因光照、溫度以及濕度等環(huán)境因素形成的以24 h為一個周期的生理性節(jié)律變化。這種節(jié)律性行為通過調(diào)節(jié)生物體內(nèi)源性細(xì)胞與分子活動，在白天/夜晚和睡眠/覺醒的生物規(guī)律中發(fā)揮關(guān)鍵作用。晝夜節(jié)律的紊亂易導(dǎo)致睡眠障礙，增加心血管疾病和代謝紊亂的風(fēng)險，對患者的生活質(zhì)量和壽命有重大影響[6]。

光線刺激通過視網(wǎng)膜到達(dá)下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的中央晝夜節(jié)律鐘，被整合并轉(zhuǎn)化為輸出信號到外周生物鐘。生物鐘節(jié)律性振蕩的分子機(jī)制受到三條轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路的調(diào)控。第一條：晝夜運(yùn)動輸出周期蛋白（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）和神經(jīng)元PAS結(jié)構(gòu)域蛋白2（neuronal PAS domain protein 2，NPAS2）分別與腦和肌肉Arnt樣蛋白1（brain and muscle Arnt-like protein 1，BMAL1）在細(xì)胞核內(nèi)形成異源二聚體，并結(jié)合到周期晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)因子（period，PER）、隱花色素晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)因子（cryptochrome circadian regulator，CRy與圖一一致因此不改、孤核受體（nuclear receptor，Rev-erb）和D-box結(jié)合的PAR bZIP轉(zhuǎn)錄因子（D-box binding PAR bZIP transcription factor，DBP）基因的E-box區(qū)域，從而激活它們的轉(zhuǎn)錄。隨著PER和CRy蛋白在細(xì)胞質(zhì)中逐漸累積，形成的PER/CRy異二聚體重新進(jìn)入細(xì)胞核，抑制CLOCK/NPAS2-BMAL1介導(dǎo)的PER和CRy基因的轉(zhuǎn)錄，使PER和CRy轉(zhuǎn)錄及蛋白水平降低。第二條：CLOCK-BMAL1激活的Rev-erbα/β節(jié)律性抑制BMAL1和白細(xì)胞介素-3介導(dǎo)的核因子（nuclear factor interleukin-3 regulated，NFIL3）的轉(zhuǎn)錄。第三條：CLOCK-BMAL1激活DBP的轉(zhuǎn)錄，DBP與NFIL3在D-box區(qū)域結(jié)合，從而激活視黃酸相關(guān)孤兒受體（（retinoic acid receptor-related orphan receptor ，RORa/b），RORa/b進(jìn)一步激活NFIL3的轉(zhuǎn)錄，NFIL3又反過來抑制DBP，以調(diào)節(jié)RORa/b的轉(zhuǎn)錄節(jié)律[7-8]。這三條互鎖的轉(zhuǎn)錄反饋環(huán)路組合在一起，使生物鐘基因發(fā)生了24 h晝夜節(jié)律振蕩（圖1）。

圖1? 晝夜節(jié)律振蕩的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路

2? 晝夜節(jié)律調(diào)控心律失常的分子機(jī)制

晝夜節(jié)律的產(chǎn)生受中樞生物鐘和外周生物鐘調(diào)控。中樞生物鐘通過自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）和其他神經(jīng)體液因子直接影響心律失常的進(jìn)展，而心臟局部的外周生物鐘可能通過驅(qū)動心臟離子通道表達(dá)的晝夜節(jié)律，影響心律失常的發(fā)生基礎(chǔ)[7，9]。

2.1? 通過ANS和神經(jīng)-體液因子調(diào)節(jié)心臟電生理

2.1.1? ANS

心率、心率變異性、血壓、心輸出量、QT間期和ANS的活動等心血管相關(guān)參數(shù)通常在早晨達(dá)到峰值，在夜間下降到最低點(diǎn)，反映了晝夜節(jié)律對心臟的節(jié)律調(diào)控[10]。心率的變化主要是由交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)這兩個ANS的分支，通過縮血管、擴(kuò)血管和促炎性細(xì)胞因子等神經(jīng)-體液因子的循環(huán)進(jìn)行調(diào)節(jié)。心率晝夜振蕩的最低點(diǎn)與夜間副交感神經(jīng)活動的增強(qiáng)有關(guān)，而最高點(diǎn)與白天交感神經(jīng)張力的變化有關(guān)。Barazi等[11]通過觀察腹腔注射阿托品和普萘洛爾的小鼠，分別阻斷副交感和交感神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)小鼠心率的晝夜節(jié)律完全喪失，且心室鉀通道亞單位的晝夜節(jié)律表達(dá)也丟失了，提示ANS通過影響離子通道的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)心率的晝夜節(jié)律。

2.1.2? 神經(jīng)-體液因子

2.1.2.1? 異丙腎上腺素與去甲腎上腺素：異丙腎上腺素和去甲腎上腺素作為腎上腺素能受體（adrenergic receptor，AR）激動劑，已被證明能刺激局部心臟時鐘和晝夜節(jié)律基因的表達(dá)，如異丙腎上腺素能增強(qiáng)小鼠心室外植體的晝夜節(jié)律基因PER2的表達(dá)[12]。去甲腎上腺素能增強(qiáng)大鼠心肌細(xì)胞Rev-erb、PER和BMAL1的晝夜節(jié)律表達(dá)[13]，因此ANS可能通過同步局部心臟時鐘，導(dǎo)致晝夜節(jié)律基因的表達(dá)發(fā)生變化，進(jìn)而影響心率的晝夜節(jié)律。此外，去甲腎上腺素還可逆轉(zhuǎn)恒定黑暗條件下的褪黑素（melatonin，MT）持續(xù)減少導(dǎo)致的心律失常[14]。

2.1.2.2? 醛固酮與糖皮質(zhì)激素：Fletcher[15]等證明了醛固酮促進(jìn)大鼠心肌細(xì)胞和小鼠心臟中生物鐘基因BMAL1、CRy1、PER1、PER9和REV-ERBA的晝夜節(jié)律表達(dá)。而糖皮質(zhì)激素顯著誘導(dǎo)晝夜節(jié)律基因PER1、PER2、REV-ERBα的表達(dá)也已被證實(shí)[16-19]，提示二者與生物鐘信號傳導(dǎo)之間有重要聯(lián)系。此外，在過表達(dá)鹽皮質(zhì)激素受體的小鼠心肌細(xì)胞上觀察到離子通道重構(gòu)，心室復(fù)極延長，導(dǎo)致嚴(yán)重的室性心律失常。但糖皮質(zhì)激素能否通過影響心臟離子通道的表達(dá)，促進(jìn)心律失常的發(fā)生還有待研究。

2.1.2.3? MT：MT是由松果體在光暗周期中有節(jié)律地合成和釋放的一種晝夜節(jié)律激素，已被證實(shí)具有抗心律失常作用。MT在恒定黑暗中持續(xù)升高，然后逐漸降低導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。Li等[14]發(fā)現(xiàn)MT在去甲腎上腺素給藥8～12 h后迅速反彈，提示去甲腎上腺素可恢復(fù)MT的節(jié)律，使之回到原有的高水平，防止因MT減少導(dǎo)致的心律失常。研究還發(fā)現(xiàn)，ADCY1蛋白水平也在去甲腎上腺素給藥后6 h顯著降低，18 h顯著升高，提示ADCY1蛋白水平的表達(dá)可能是恒定黑暗期加強(qiáng)MT節(jié)律和去甲腎上腺素恢復(fù)MT節(jié)律的主要因素。

2.2? 通過調(diào)節(jié)心肌通道蛋白的表達(dá)

2.2.1? 離子通道

小鼠心室動作電位（action potential，AP）包含快速去極化期、瞬時復(fù)極化期和緩慢復(fù)極化期（小鼠心室AP無明顯平臺期）?？焖偃O化是由鈉電流（INa）通過SCN5A編碼的NaV1.5通道內(nèi)流引起的。瞬時和緩慢的心室復(fù)極化是由幾種不同的鉀電流（Ito，f，Ito，s，IKslow1，IKslow2，ISS，IKs）和鈣電流（ICa，L）引起的。見表1。

2.2.1.1? 鈉通道：研究表明Scn5a在小鼠心室中的表達(dá)呈晝夜節(jié)律變化，且在恒定黑暗中以24 h的周期振蕩。在BMAL1敲除（BMAL1-/-）小鼠的心臟中，Scn5a轉(zhuǎn)錄水平的晝夜節(jié)律振蕩丟失，且在分離的電壓鉗夾心室肌細(xì)胞顯示，INa峰值比對照組小30%[20]。

2.2.1.2? 鉀通道：Kcnd2和Kcnh2 mRNA在恒定黑暗中以24 h的周期振蕩，提示小鼠心室在轉(zhuǎn)錄水平上呈晝夜節(jié)律振蕩[21]，而BMAL1-/-小鼠的心臟中，Kcnd2轉(zhuǎn)錄水平的晝夜節(jié)律振蕩丟失，且在分離的電壓鉗夾心室肌細(xì)胞顯示，IKr峰值比對照組小50%[22]。Jeyaraj等[23]發(fā)現(xiàn)BMAL1直接調(diào)節(jié)Kruppel樣因子15（Kruppel-like factor 15，KLF15）的晝夜節(jié)律表達(dá)，并使用轉(zhuǎn)基因小鼠證明KLF15驅(qū)動Kcnip2的晝夜節(jié)律表達(dá)。此外，與對照組相比，BMAL1-/-心臟降低了Kcnip2的轉(zhuǎn)錄水平；從BMAL1-/-心臟分離的大多數(shù)心室肌細(xì)胞缺乏Ito，f，且BMAL1-/-心室AP比對照心肌細(xì)胞長[24]。與這些數(shù)據(jù)一致，BMAL1-/-心臟也發(fā)現(xiàn)Kcnip2和Kcna5等對小鼠心室復(fù)極重要的鉀通道轉(zhuǎn)錄物水平降低[25]。Hayter等[26]發(fā)現(xiàn)αMHCCREBMAL1fl/fl鼠的Kcne1表達(dá)增加，而Kcne1過表達(dá)增加了心房顫動的易感性。綜上所述，生物鐘基因CLOCK/BMAL1的表達(dá)變化通過調(diào)控心肌細(xì)胞中鉀通道基因的表達(dá)以影響心肌復(fù)極化，從而參與心律失常的發(fā)生及維持。

2.2.1.3? 鈣通道：Chen等[27]使用膜片鉗技術(shù)檢測到心肌細(xì)胞的L型鈣通道活性于凌晨3點(diǎn)達(dá)到峰值，而過表達(dá)CLOCK/BMAL1顯著地抑制了L型Ca2+通道的α亞基表達(dá)，降低了L型Ca2+通道的電流水平。劉巖等[28]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)CLOCK-BMAL1顯著降低Cacna1c水平，αMHCCREBMAL1fl/fl鼠的Cacna1c表達(dá)減弱，Cacna1c基因突變破壞了CaV1.2對電壓及鈣離子的調(diào)控作用，從而造成鈣電流異常，影響心肌細(xì)胞AP，繼而引發(fā)心律失常。鈣螯合蛋白（calsequestrin，Casq）在心臟中調(diào)節(jié)肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+的釋放和心率，Casq1缺乏引起惡性高熱/環(huán)境熱射病樣室性心律失常[29]，αMHCCREBMAL1fl/fl鼠的Casq1和Casq2表達(dá)顯著增加[26]，提示生物鐘基因CLOCK/BMAL1的表達(dá)變化通過調(diào)控心肌細(xì)胞中鈣通道基因的表達(dá)以影響心室肌復(fù)極化，引發(fā)心律失常。

2.2.2? 超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道蛋白

超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道４（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel，HCN4）是竇房結(jié)中調(diào)控細(xì)胞起搏功能和調(diào)節(jié)節(jié)律的關(guān)鍵蛋白，D'Souza 等[9]發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)或離體的竇房結(jié)中，阻斷HCN4可消除心率的晝夜變化。另外作者還發(fā)現(xiàn)，竇房結(jié)中BMAL1和CRY等生物鐘轉(zhuǎn)錄因子存在節(jié)律性表達(dá)，而特異性敲除BMAL1能阻滯局部生物鐘，消除HCN4表達(dá)和心率的晝夜節(jié)律變化，提示BMAL1的晝夜節(jié)律變化影響HCN4的轉(zhuǎn)錄水平，從而調(diào)控心率的晝夜節(jié)律。

2.2.3? 縫隙連接蛋白

縫隙連接蛋白43（connexin，Cx）43和Cx40是細(xì)胞間連接通道的一種蛋白質(zhì)，參與心肌電信號的傳導(dǎo)。Egan Benova等[30]發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠暴露在連續(xù)光線下后，Cx43的表達(dá)水平顯著降低，導(dǎo)致大鼠對惡性心室顫動的易感性增高。柴瑩等[31]發(fā)現(xiàn)CLOCK突變小鼠的Cx40和Cx43表達(dá)的節(jié)律位相發(fā)生顯著改變，在心房中顯著前移而在心室中顯著后移。在心室中，Cx40、Cx43的表達(dá)水平增高，提示Cx40和Cx43在心臟中的節(jié)律性表達(dá)可能受到生物鐘系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。此外，Prado等[32]發(fā)現(xiàn)MT通過上調(diào)Cx43，發(fā)揮預(yù)防心律失常的作用。

3? 抗心律失常藥影響晝夜節(jié)律的途徑

3.1? 伊伐布雷定

伊伐布雷定作為HCN4抑制劑，具有抗心律失常的作用，D'Souza等[9]通過向小鼠的腹腔注射伊伐布雷定，并觀察其代表性心電圖，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定小鼠的平均每日心率降低，且隨著光刺激的減弱，心率降低得越明顯。深入研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定通過阻斷HCN4，抑制了BMAL1與HCN4內(nèi)的E-box位點(diǎn)的特異性結(jié)合，影響了晝夜節(jié)律振蕩的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而達(dá)到降低心率的效果。

3.2? β1受體阻滯劑

室性心律失常發(fā)生于清晨及日間交感神經(jīng)興奮之時，已有研究[33]表明β受體阻滯劑減弱了室性心律失常的晝夜節(jié)律和清晨高峰。Zhou等[34]采用主動脈收縮法建立了豚鼠慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）模型，通過染色質(zhì)免疫沉淀和熒光素酶測定，進(jìn)一步在轉(zhuǎn)錄水平上證實(shí)了，選擇性β1腎上腺素能受體（β1-adrenergic receptor，β1-AR）阻滯劑基因的增強(qiáng)子通過與CLOCK-BMAL1異二聚體結(jié)合，上調(diào)β1-AR的表達(dá)，進(jìn)而減弱了CHF小鼠中室性心律失常的晝夜節(jié)律變化。

3.3? 莫雷西嗪

Han等[35]對時鐘調(diào)節(jié)劑進(jìn)行高通量化學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)莫瑞西嗪延長了晝夜節(jié)律周期，降低了晝夜節(jié)律振幅，且呈劑量依賴性。同時作者用實(shí)時定量聚合酶鏈反應(yīng)分析檢測莫利西嗪對時鐘基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)BMAL1、CRy2、PER3、Rev-erba和DBP等時鐘基因與Scn5a、Kcnj2、Ncx1和KLF15等心臟離子通道基因的晝夜節(jié)律振蕩均與莫雷西秦延長晝夜節(jié)律周期的作用一致，提示莫雷西嗪調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的時鐘基因和心臟離子通道基因的表達(dá)。

3.4? 胺碘酮

Ohori等[36]通過建立CHF大鼠模型，給予CHF組大鼠胺碘酮，并在12 h的光暗周期下檢測兩組大鼠的血壓、自主活動和心率，發(fā)現(xiàn)兩組大鼠在黑暗時期的舒張壓變異性的低頻部分（low-frequency components of diastolic blood pressure variability，LFdp）顯著高于光照期，這是血壓和心率晝夜節(jié)律的典型表現(xiàn)。并且CHF組的血壓、自主活動和心率在黑暗時期增加，這與夜行動物的晝夜節(jié)律一致。提示胺碘酮能在覺醒期間抑制LFdp功率的瞬時增加，同時胺碘酮還會抑制交感神經(jīng)波，影響自主神經(jīng)的晝夜節(jié)律，對CHF大鼠起到保護(hù)作用。

4? 小結(jié)與展望

綜上所述，中樞生物鐘通過ANS調(diào)控異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、醛固酮、糖皮質(zhì)激素、MT等神經(jīng)-體液因子的釋放，從而影響心臟電生理活動。心臟局部的外周生物鐘基因改變心肌細(xì)胞膜上離子通道的表達(dá)，導(dǎo)致心室肌細(xì)胞AP異常。這兩條途徑是心律失常的發(fā)生呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律性變化的重要基礎(chǔ)。然而，目前有關(guān)心律失常的實(shí)驗(yàn)大多只在小鼠中進(jìn)行，人的心臟結(jié)構(gòu)比小鼠心臟要復(fù)雜，與其功能相關(guān)的基因、離子通道也更多，所以未來還需在人體試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

生物鐘紊亂會對人體健康造成威脅，隨著人們工作的需要，倒班和倒時差的人越來越多，輪班工作者心血管疾病的患病率和病死率更高[37]，所以應(yīng)當(dāng)注意調(diào)整自己的生活節(jié)律以免出現(xiàn)健康問題。了解心律失常的晝夜節(jié)律機(jī)制及與之相關(guān)治療藥物的作用機(jī)理，有助于提高心律失常的預(yù)防、治療和術(shù)后康復(fù)的效率。

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收稿日期：2023-05-27