李卓群 王宇翔 楊宇浩 尹宏偉 崔振文 豐育功 李照建

【摘要】 目的 探討影響垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的危險因素。方法 回顧性分析青島大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2010年1月—2021年1月收治的875例無功能垂體腺瘤患者的臨床資料，并按照有無垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生分為卒中組（88例）與非卒中組（787例），采用單因素分析及多因素Logistic回歸分析篩選影響垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的危險因素。結果 卒中組患者中，抗栓藥物治療史、腫瘤復發(fā)或殘留、有介入手術或介入造影史的比例均明顯高于非卒中組，微腺瘤的比例明顯低于非卒中組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析提示，大腺瘤（OR=0.189，95%CI：0.069～0.522，P=0.001）、抗栓藥物治療史（OR=4.168，95%CI：1.611～10.785，P=0.003）、溴隱亭治療（OR=2.912，95%CI：1.156～7.34，P=0.023）、腫瘤復發(fā)或殘留（OR=2.787，95%CI：1.179～6.59，P=0.020）是垂體腺瘤出血性卒中的獨立危險因素。結論 存在大腺瘤、抗栓藥物治療史、溴隱亭治療、腫瘤復發(fā)或殘留等情況的垂體腺瘤患者較易發(fā)生垂體腺瘤出血性卒中。

【關鍵詞】 垂體腺瘤；垂體腺瘤出血性卒中；溴隱亭；危險因素

【中圖分類號】 R739.41 【文獻標志碼】 B 【文章編號】 1672-7770（2023）02-0203-05

Abstract： Objective To investigate the risk factors of hemorrhagic pituitary adenoma apoplexy. Methods The clinical date of 875 patients with non-functioning pituitary adenoma from January 2010 to January 2021 in the Department of Neurosurgery， Affiliated Hospital of Qingdao University were analyzed retrospectively. According to the occurrence of pituitary adenoma hemorrhagic stroke， the patients were divided into stroke group（88 cases） and non-stroke group（787 cases）. The risk factors affecting the occurrence of pituitary adenoma hemorrhagic stroke were screened by univariate analysis and multivariate logistic regression analysis. Results The proportion of bromocriptine therapy， the history of taking antithrombotic drugs， recurrent or residual tumor， and the history of intervention operation in the patient with pituitary apoplexy were higher than those without pituitary apoplexy. The proportion of microadenoma in pituitary adenoma apoplexy group was lower than non-apoplexy group. The difference between the two groups has statistical significance（P<0.05）. Multivariate logistic regression analysis indicated that macroadenoma（OR=0.189，95%CI：0.069-0.522，P=0.001）， the history of taking antithrombotic drugs（OR=4.168，95%CI：1.611-10.785，P=0.003）， bromocriptine therapy（OR=2.912，95%CI：1.156-7.34，P=0.023）and recurrent or residual tumor（OR=2.787，95%CI：1.179-6.59，P=0.020） were independent risk factors of pituitary apoplexy. Conclusion The risk factors of hemorrhagic pituitary apoplexy are macroadenoma， the history of taking antithrombotic drugs， bromocriptine therapy and recurrent or residual tumor.

Key words： pituitary adenoma; hemorrhagic pituitary adenoma apoplexy; bromocriptine; risk factor

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82001322）

作者單位：266000 青島，青島大學醫(yī)學部（李卓群，王宇翔，楊宇浩，尹宏偉）；青島大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（崔振文，豐育功，李照建）

通信作者：李照建

垂體腺瘤卒中是一種因垂體腺瘤出血或梗死而引起一系列神經(jīng)、內分泌癥狀的臨床綜合征，發(fā)生率約占垂體腺瘤的2%～12%，可分為出血性卒中和缺血性卒中［1］。其發(fā)生機制目前尚不明確，一些研究發(fā)現(xiàn)，垂體腺瘤的生長速度過快導致的血供不足及腫瘤內部血管固有的脆性等腫瘤內部因素可導致垂體腺瘤卒中的發(fā)生［1-2］；而另一些研究發(fā)現(xiàn)，某些外界因素的介入，例如服藥和手術治療等，也可誘發(fā)垂體腺瘤卒中［3-7］；本文將這些因素合稱為垂體腺瘤出血卒中的危險因素。本研究回顧性分析青島大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2010年1月—2021年1月收治的875例無功能垂體腺瘤患者的臨床資料，旨在探討影響垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的危險因素，為臨床上垂體腺瘤出血性卒中的預防及改善患者的預后提供一些參考依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入875例無功能垂體腺瘤患者，按照有無垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生分為卒中組與非卒中組，其中卒中組88例，非卒中組787例。卒中組88例患者中，男41例，女47例，男女比為0.87∶1；年齡范圍為23～77歲，平均（51.49±12.43）歲。非卒中組787例患者中，男342例，女445例，男女比為0.76∶1；年齡范圍為21～81歲，平均（48.17±13.85）歲。垂體腺瘤出血性卒中的納入標準：（1）CT或MRI檢查提示鞍區(qū)腫瘤，且密度或信號不均勻；（2）術中證實垂體腫瘤內有出血；（3）術后病理證實為垂體腺瘤，且瘤內有出血。排除標準：（1）術后病理中存在凝固性壞死；（2）其他垂體病變出血；（3）侵襲性垂體腺瘤。

1.2 方法 875例無功能垂體腺瘤患者的臨床資料主要包括性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理類型、既往史等。其中，結合本研究患者的年齡分布范圍，將患者分為<30歲、30～39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲及70～79歲組。根據(jù)相關研究的報道［2］并結合患者MRI檢查結果，按腫瘤直徑大小將腫瘤分為微腺瘤組（最大直徑<1 cm）、大腺瘤組（最大直徑1～3 cm）及巨大腺瘤組（最大直徑>3 cm）。參考WHO 2017年發(fā)布的《關于內分泌腫瘤的分類標準》進行垂體腺瘤的病理分類［8］，其中零細胞腺瘤和促性腺激素細胞腺瘤為無功能性垂體腺瘤，其余為功能性垂體腺瘤。零細胞腺瘤免疫組化診斷標準為，所有激素蛋白免疫組化染色均為陰性。促性腺激素細胞腺瘤免疫組化診斷標準為，β-FSH和β-LH兩種蛋白至少表達其中的一種。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)（百分數(shù)）表示，組間比較采用χ2檢驗。以是否發(fā)生垂體腺瘤卒中為應變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標進一步納入多因素Logistic回歸分析模型中，以篩選影響垂體腺瘤卒中發(fā)生的獨立危險因素。以P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

單因素分析顯示，卒中組與非卒中組患者間性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、放射治療史、腫瘤病理類型等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；但卒中組患者中抗栓藥物治療史、溴隱亭治療、腫瘤復發(fā)或殘留、有介入手術或介入造影史的比例均明顯高于非卒中組，微腺瘤的比例明顯低于非卒中組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。多因素Logistic回歸分析顯示，大腺瘤、抗栓藥物治療史、溴隱亭治療、腫瘤復發(fā)或殘留是影響垂體腺瘤卒中發(fā)生的獨立危險因素（P<0.05）。見表2。典型病例見圖1。

3 討 論

垂體腺瘤卒中常表現(xiàn)為突然發(fā)作的頭痛、視力下降、惡心嘔吐、眼肌麻痹及內分泌激素缺乏 ［2，9-11］。由于多數(shù)患者發(fā)病之前并未被診斷為垂體腺瘤，臨床上預防垂體腺瘤卒中發(fā)生十分困難，導致患者易被誤診、漏診從而延誤治療，最終使患者預后不佳甚至危及生命。

垂體腺瘤出血性卒中的發(fā)生機制尚存在爭議，目前主要有以下幾種觀點：（1）垂體腺瘤的血管生成有限，血管密度低，同時垂體腺瘤生長過快，導致其血液供應不足，從而引起腫瘤缺血、壞死，繼之出血；（2）垂體腺瘤內血管形成不規(guī)則薄壁血竇，腫瘤體積增大引起局部壓力增高，導致血管破裂出血；（3）腫瘤血管本身的脆性以及血管內發(fā)生動脈硬化性血栓栓塞 ［1-2，4，7，11-13］。另外，國外一些研究表明某些外界因素也可誘發(fā)垂體腺瘤出血性卒中，并稱之為垂體腺瘤出血性卒中的誘發(fā)因素［3-7］。臨床上約有10%～40%的垂體腺瘤出血性卒中患者存在誘發(fā)因素［2］，Biousse等［7］將這些誘發(fā)因素分為三類：（1）全身血流量急劇增加引起垂體充血；（2）激素刺激腺垂體；（3）凝血異?！，F(xiàn)結合本研究結果及相關文獻將垂體腺瘤出血性卒中的危險因素進行分析討論。

性別、年齡是否為影響垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的危險因素，目前尚未得到共識。許多研究提出垂體腺瘤卒中好發(fā)于男性，并且男性是垂體腺瘤卒中發(fā)生的獨立危險因素［6-7，14-16］。但在本研究中，女性患者發(fā)生垂體腺瘤卒中的例數(shù)（47例）僅稍多于男性（41例），且差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示垂體腺瘤出血性卒中的發(fā)生無明顯性別差異。本研究中，卒中組患者的年齡以50～59歲居多，占所有垂體腺瘤卒中患者的36.4%，與國外報道相符［10］。但對患者年齡進行的統(tǒng)計學分析結果顯示，兩組患者的發(fā)病年齡無明顯差異，說明年齡并非影響垂體腺瘤發(fā)生出血性卒中的因素。

本研究結果表明患者的吸煙史、飲酒史與垂體腺瘤出血性卒中的發(fā)生沒有明顯關系。有研究認為，糖尿病或高血壓可引起腺體微血管的退行性改變，被認為是垂體腺瘤卒中的危險因素［10］。Biousse等［7］認為，高血壓還可以引起全身血流量的急劇增加，從而誘發(fā)垂體腺瘤卒中。然而，本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和高血壓并非垂體腺瘤出血性卒中的危險因素，這與Mller-Goeed等［6］的報道一致?？傊?，雖然糖尿病和高血壓是腦卒中的高危因素，但本研究結果表明，目前其尚不能用來進行垂體腺瘤出血性卒中的危險性評估。

本研究發(fā)現(xiàn)，放射治療并不是影響垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的危險因素。但Weisberg等［17］報道了14例垂體腺瘤卒中患者，其中8例與放射治療有關?？赡艿脑蚴?，放射治療可引起垂體腺瘤內部血管結構的改變，導致垂體血流灌注減少，繼而引發(fā)垂體腺瘤出血、梗死 ［7，17］。在具有內分泌功能的垂體腺瘤類型中，泌乳素（prolactin，PRL）腺瘤最容易引發(fā)高泌乳素血癥［18-20］。除PRL腺瘤之外，部分無功能垂體腺瘤患者由于垂體柄效應也會合并高泌乳素血癥。PRL腺瘤患者首選溴隱亭治療［20］。有研究報道，泌乳素腺瘤患者經(jīng)溴隱亭治療后，90%以上的患者血清泌乳素水平可恢復正常，85%的患者腫瘤體積有所縮?。?9］。但是，近年來，溴隱亭藥物治療后出現(xiàn)垂體腺瘤卒中的報道越來越多。其原因可能是，溴隱亭使瘤內血管壁變薄，破壞血管內膜，增加血管壁的通透性和不穩(wěn)定性，若長期服用，卒中風險也隨之增加。劉斌等［21］認為，術前服用溴隱亭，特別是不規(guī)律服藥，可能是垂體腺瘤卒中的潛在誘發(fā)因素。本研究提示，溴隱亭治療是垂體腺瘤出血性卒中的獨立危險因素。因此，對于高泌乳素血癥垂體腺瘤患者的治療應個體化。高泌乳素血癥垂體腺瘤患者如果合并其他卒中危險因素，如腫瘤體積巨大，或患者同時服用抗血栓藥物，此時繼續(xù)服用溴隱亭，將增加卒中發(fā)生的風險；如果患者無手術禁忌，應盡快手術治療。

既往曾有文獻報道，心臟大血管手術、髖關節(jié)置換等骨科手術等與垂體腺瘤卒中相關［3，5］。有證據(jù)表明垂體腺瘤細胞對葡萄糖缺乏特別敏感［22］，而由于骨科及心臟大手術可降低全身血壓，可能會導致垂體腺瘤的血供減少，從而誘發(fā)垂體腺瘤卒中。本研究中，所有卒中組患者均無心臟或骨科等方面的手術史，但有5例患者在發(fā)病前14 d內曾行介入手術（2例行冠狀動脈支架植入術，2例行冠狀動脈造影術，1例行腦血管造影術）。單因素分析顯示，有介入手術或介入造影史患者的垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生率明顯較高。可能的原因是，在介入手術中采用抗血栓治療以及術中血壓的波動，可能導致術中或術后出現(xiàn)垂體腺瘤卒中［4］。卒中組10例患者有抗栓藥物治療史，非卒中組37例患者有治療史；多因素分析提示，抗栓藥物治療史為垂體腺瘤出血性卒中的獨立危險因素，說明服用抗血栓藥物會增加垂體腺瘤卒中的發(fā)生風險。

本研究結果表明，垂體大腺瘤更容易發(fā)生垂體腺瘤出血性卒中，這一發(fā)現(xiàn)與相關研究［6，10，16］一致。多因素分析顯示，大腺瘤為垂體腺瘤出血性卒中的獨立危險因素。本研究建議，根據(jù)影像學檢查診斷為垂體大腺瘤的患者應盡早手術治療，一方面可以避免腫瘤繼續(xù)生長壓迫或侵犯周圍神經(jīng)組織導致臨床癥狀加重；另一方面，可以降低垂體腺瘤卒中的發(fā)生風險。

Wakai等［14］對560例垂體腺瘤患者和51例垂體腺瘤卒中患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)不同垂體腺瘤類型之間垂體腺瘤卒中的發(fā)生率無明顯差異。然而，Randeva等［15］與Da Motta等［16］的研究表明，無功能腺瘤的垂體腺瘤卒中發(fā)生率高于其他類型腺瘤。出現(xiàn)上述爭議的原因可能是垂體腺瘤卒中的診斷標準不一致，病例的納入標準不同。本研究對無功能垂體腺瘤卒中的病理類型進行分析，結果顯示各類型之間卒中的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，但卒中組以零細胞腺瘤（46.59%）最常見。本研究認為，由于無功能性垂體腺瘤生長緩慢，并且不具有內分泌功能，臨床表現(xiàn)出現(xiàn)較晚，發(fā)現(xiàn)時腫瘤往往體積已經(jīng)較大，使卒中的風險增加。

腫瘤體積越大，越容易向鞍上、鞍旁擴展，增加了腫瘤全切的難度，容易導致腫瘤殘留，產生腦脊液漏等并發(fā)癥［23-24］。此外，手術必然破壞腫瘤的內部血管結構，殘留的腫瘤生長會伴隨新生血管的形成，發(fā)生出血性卒中的風險也隨之增加［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤復發(fā)或殘留為垂體腺瘤出血性卒中發(fā)生的獨立危險因素。因此，術中在保護周圍神經(jīng)血管的前提下，應盡量全切腫瘤，避免腫瘤殘留與復發(fā)。若不能全切，應建議患者定期行MRI檢查及內分泌檢查，評估是否有腫瘤復發(fā)或殘留的腫瘤繼續(xù)生長，對于判定為腫瘤復發(fā)的患者應盡早再次手術全切腫瘤，盡可能地預防垂體腺瘤出血性卒中的發(fā)生。

綜上所述，大腺瘤、抗栓藥物治療史、溴隱亭治療、腫瘤復發(fā)或殘留是垂體腺瘤出血性卒中的獨立危險因素。故在臨床工作中，對于術前診斷為垂體腺瘤的患者，應通過仔細地詢問病史，完善術前影像學及內分泌檢查，早期發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤出血性卒中的危險因素。針對不同的危險因素，結合實際情況為患者制定個體化的治療方案，繼而采取一系列預防措施以降低垂體腺瘤出血性卒中的發(fā)生風險。

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（收稿2021-09-18 修回2022-03-04）