何學(xué)良，白春洋

（河南大學(xué)淮河醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，河南 開封 475000）

自然流產(chǎn)是非人工方法引起的胚胎或胎兒自動(dòng)脫離母胎而排除的現(xiàn)象，自然流產(chǎn)多發(fā)生于孕28 周前。調(diào)查顯示自然流產(chǎn)發(fā)病率有增加趨勢(shì)[1]，還可能形成習(xí)慣性流產(chǎn)，不僅影響孕產(chǎn)婦健康，還可能成為破壞家庭和睦關(guān)系的因素。因而，自然流產(chǎn)的判斷備受臨床關(guān)注。隨著研究深入，目前認(rèn)為自然流產(chǎn)的發(fā)生與免疫系統(tǒng)失衡、血液高凝狀態(tài)密切相關(guān)[2]。同型半胱氨酸（Hcy）屬含硫氨基酸，高Hcy 水平是孕期高凝狀態(tài)和胎胚栓塞的重要誘因，可造成胎盤供血不足，影響妊娠結(jié)局[3]。但目前有關(guān)Hcy與自然流產(chǎn)的關(guān)系及臨床應(yīng)用尚未形成共識(shí)，本研究通過回顧性分析，探討在妊娠早期血清Hcy 水平對(duì)判斷自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，為臨床應(yīng)用提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月至2021 年6 月在河南大學(xué)淮河醫(yī)院接受產(chǎn)檢的194 名孕婦為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)是否發(fā)生自然流產(chǎn)分為流產(chǎn)組（22 例）和非流產(chǎn)組（172 例）。流產(chǎn)組孕婦月經(jīng)時(shí)間3～7 d，平均月經(jīng)時(shí)間（4.25±1.81）d；初潮年齡12～19 歲，平均初潮年齡（15.38±2.66）歲；初產(chǎn)婦13 例，經(jīng)產(chǎn)婦9 例。非流產(chǎn)組孕婦月經(jīng)時(shí)間3～8 d，平均月經(jīng)時(shí)間（4.42±1.76）d；初潮年齡11～18 歲，平均初潮年齡（15.73±2.49）歲；初產(chǎn)婦107 例，經(jīng)產(chǎn)婦65 例。兩組孕婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)河南大學(xué)淮河醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①人類絨毛膜促性腺激素（hCG）實(shí)驗(yàn)陽性[4]，以全血hCG＞10 mIU/mL為結(jié)果陽性，均在河南大學(xué)淮河醫(yī)院接受產(chǎn)檢；②年齡≤45 歲；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有生殖道畸形者或合并子宮內(nèi)膜異位癥及子宮腫瘤者；②合并溶血性貧血、白血病、血小板減少癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病者；③有精神意識(shí)障礙病史者。

1.2 研究方法在孕4～8 周時(shí)抽取孕婦空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機(jī)（北京邁創(chuàng)醫(yī)療器械銷售有限公司，國(guó)械備20160684 號(hào)，型號(hào)：MF 200）以2 000 r/min離心15 min，取上清液送檢。采用全自動(dòng)生化分析儀（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司，粵械注準(zhǔn)20162221253，型號(hào)：BC2200），以循環(huán)酶速率法檢測(cè)血清Hcy。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組孕婦臨床特征。記錄194 名孕婦自然流產(chǎn)發(fā)生率，記錄兩組孕婦基本情況，包括孕婦年齡（以年齡≥35 歲為高齡孕婦）、流產(chǎn)次數(shù)及孕早期感冒發(fā)生率。②比較兩組孕婦實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血清葉酸、胎心率（FHR）、血清β- 絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）及睪酮（T）。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清葉酸水平、FSH、LH 及T 值，以放射免疫法檢測(cè)血清β-hCG。采用超聲[ 通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)（中國(guó)）有限公司，蘇械注準(zhǔn)20162061153，型號(hào)：LOGIQ V1]進(jìn)行檢查，采用電子標(biāo)尺測(cè)量胎心波間距，計(jì)算FHR。③分析影響產(chǎn)婦自然流產(chǎn)的相關(guān)因素。④分析不同指標(biāo)判斷自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以±s表示，組間比較行獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，以多因素Logistic 分析法分析自然流產(chǎn)的相關(guān)因素，以受試者操作特征（ROC）曲線分析預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦臨床特征比較194 名孕婦中自然流產(chǎn)22例，發(fā)生率為11.34%。流產(chǎn)組孕婦年齡高于非流產(chǎn)組，流產(chǎn)次數(shù)和孕早期感冒占比高于非流產(chǎn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦臨床特征比較 [例(%)]

2.2 兩組孕婦實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較流產(chǎn)組產(chǎn)婦血清葉酸、FSH 及FHR 水平均顯著低于非流產(chǎn)組，血清Hcy、LH及T 值水平均高于非流產(chǎn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩組孕婦血清 β -hCG 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組孕婦實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組孕婦實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

注：Hcy：同型半胱氨酸；FHR：胎心率；β-hCG：β-絨毛膜促性腺激素；FSH：卵泡刺激素；LH：黃體生成素；T：睪酮。

組別 例數(shù) 血清Hcy(μmol/L) 血清葉酸(ng/mL) FHR(次/min) 血清β-hCG(mIU/mL) 血清FSH(mU/mL) 血清LH(mU/mL) 血清T(ng/mL)流產(chǎn)組 22 11.94±3.85 9.23±2.67 108.34±16.76 70 159.33±6 541.08 5.71±1.29 11.30±3.29 52.20±18.45非流產(chǎn)組 172 9.83±3.11 12.18±3.94 136.12±20.45 68 918.42±7 574.34 6.46±1.33 8.46±2.52 31.78±12.34 t 值 2.913 3.409 6.110 0.734 2.499 4.796 6.860 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 影響自然流產(chǎn)的多因素Logistic 分析將可能影響自然流產(chǎn)的相關(guān)因素賦值，見表3，將賦值后的相關(guān)因素納入Logistic 多因素模型，分析結(jié)果顯示，高齡、血清Hcy、FHR 及T 值異常升高是自然流產(chǎn)的高危因素（P＜0.05），見表4。

表3 影響自然流產(chǎn)的相關(guān)因素賦值

表4 影響自然流產(chǎn)的多因素Logistic 分析

2.4 不同指標(biāo)判斷自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值分析分別以血清Hcy、年齡、FHR 及血清T 單項(xiàng)及以Hcy 為基礎(chǔ)聯(lián)合檢測(cè)概率值為檢驗(yàn)變量，以是否發(fā)生自然流產(chǎn)為狀態(tài)變量，繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示血清Hcy、FHR 及T 值三項(xiàng)檢測(cè)對(duì)判斷自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的AUC 達(dá)0.872（SE=0.075，P=0.002，95%CI=0.690～1.000），敏感度和特異度分別為0.913 和0.730，見圖1、圖2、表5。

表5 血清Hcy 單項(xiàng)和聯(lián)合檢測(cè)判斷自然流產(chǎn)的ROC 分析結(jié)果

圖1 單項(xiàng)指標(biāo)判斷自然流產(chǎn)的ROC 曲線

圖2 聯(lián)合檢測(cè)判斷自然流產(chǎn)的ROC 曲線

3 討論

自然流產(chǎn)病因復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可分為胚胎因素和母親因素。早期流產(chǎn)常見的原因是胚胎染色體異常、孕婦內(nèi)分泌異常、生殖器官畸形、生殖道感染、生殖道局部或全身免疫異常等；而晚期流產(chǎn)多由宮頸功能不全、母兒血型不合等因素引起。Hcy 是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，正常妊娠期間，隨著胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，對(duì)必需氨基酸Met 需求量逐漸增加，引起Hcy 甲基化[5]。因而，Hcy在孕早期逐漸降低，在孕中晚期達(dá)到最低值，并維持至產(chǎn)前，在分娩后逐漸恢復(fù)正常。而若Hcy 在孕期異常升高，可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙，并影響細(xì)胞骨架重塑，損害細(xì)胞內(nèi)皮功能，并使絨毛血管數(shù)量降低，使胎兒胚胎血供不足和生長(zhǎng)發(fā)育障礙，最終導(dǎo)致流產(chǎn)[6]。近年來還有研究發(fā)現(xiàn)高濃度Hcy 具有胚胎毒性，Hcy 代謝過程中大量的氧自由基被分泌，增加氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并增加胎盤血栓栓塞發(fā)生率，成為自然流產(chǎn)的誘因[7]。因而，孕早期Hcy 檢測(cè)將有助于判斷自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過多因素Logistic 分析，結(jié)果也證實(shí)血清Hcy 異常升高是自然流產(chǎn)的獨(dú)立高危因素。

本研究還顯示，血清T 也是自然流產(chǎn)的高危因素，T 屬雄性激素，T 表達(dá)水平異常升高可破壞顆粒細(xì)胞功能，并影響卵子和胚胎質(zhì)量，甚至造成雌激素、孕激素分泌不足，使卵泡和黃體不能正常成熟，最終影響孕期受精、著床及胎兒發(fā)育，造成流產(chǎn)[8]。血清Hcy 與T 從不同途徑參與了自然流產(chǎn)的誘因機(jī)制。兩者聯(lián)合將有助于進(jìn)一步提高判斷自然流產(chǎn)的準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果也證實(shí)，血清Hcy 與T 聯(lián)合判斷的AUC 達(dá)0.819，提示在孕早期監(jiān)測(cè)血清Hcy 與T 有助于指導(dǎo)臨床進(jìn)行早期干預(yù)。此外，F(xiàn)HR 也是自然流產(chǎn)的獨(dú)立影響因素。正常孕婦在妊娠第4 周時(shí)可發(fā)現(xiàn)心管搏動(dòng)，在第5 周以后可經(jīng)陰道超聲探及，以后FHR 逐漸增加，在第9 周達(dá)到峰值，以后開始下降，維持140 次/min 左右[9-10]。在孕早期若FHR 異常降低，多提示胚胎發(fā)育異常，自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)盡早行進(jìn)一步檢查，明確原因，積極采取保胎措施。本研究結(jié)果也顯示，血清Hcy、T 及FHR 三者聯(lián)合對(duì)自然流產(chǎn)的敏感度達(dá)0.913，說明孕早期聯(lián)合檢測(cè)血清Hcy、血清T 及FHR 能提高預(yù)測(cè)自然流產(chǎn)的準(zhǔn)確性，提高檢出率，對(duì)指導(dǎo)臨床早期干預(yù)，改善妊娠結(jié)局具有較高價(jià)值。

但本研究顯示，年齡與Hcy 聯(lián)合并未顯著提高預(yù)測(cè)價(jià)值，這可能是高齡孕婦自然流產(chǎn)多與妊娠糖尿病及血管的高凝狀態(tài)相關(guān)，而Hcy 可能僅是引起高齡孕婦流產(chǎn)的病因之一[11]。因而兩者引起流產(chǎn)的作用機(jī)制可能存在重疊，并不能顯著提高自然流產(chǎn)篩查的敏感性。袁寧等[12]研究也發(fā)現(xiàn)Hcy 并非高齡孕婦自然流產(chǎn)的獨(dú)立影響因素，而是小于35 歲孕婦流產(chǎn)的高危因素，這可能與不同年齡孕婦自然流產(chǎn)的病因不同有關(guān)。因此，對(duì)于非高齡產(chǎn)婦，尤其應(yīng)注意孕期血清Hcy 異常升高，早期關(guān)注血清Hcy 水平對(duì)于識(shí)別自然流產(chǎn)具有重要意義[13]。

綜上所述，妊娠早期孕婦血清Hcy 與自然流產(chǎn)具有顯著相關(guān)性，將血清Hcy 與FHR 及血清T 聯(lián)合將顯著提高判斷自然流產(chǎn)的準(zhǔn)確性，具有較高應(yīng)用價(jià)值。