肖鴻智，劉柏京

（郴州市第一人民醫(yī)院疼痛科，湖南 郴州 423000）

癌性疼痛不僅可引起軀體不適，還可造成睡眠質(zhì)量下降、引發(fā)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，影響患者生活質(zhì)量，尤其是難治性癌痛，經(jīng)過規(guī)范治療仍難以達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛效果或?qū)χ委煵荒苣褪躘1]。嗎啡是臨床治療癌痛的常用藥，其效果已得到臨床認(rèn)可。近年來隨著研究深入，大量服用嗎啡所致的免疫抑制、胃腸道反應(yīng)等毒副作用受到臨床關(guān)注[2]。因而，如何在保障療效的同時控制嗎啡用量、提高用藥安全性成為研究熱點(diǎn)。鞘內(nèi)注射可將嗎啡直接注入蛛網(wǎng)膜下腔發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，報道還顯示，鞘內(nèi)輸注嗎啡還有助于糾正焦慮、抑郁狀態(tài)[3]。本研究探討自控鞘內(nèi)輸注嗎啡用于難治性癌痛的臨床效果和對患者生活質(zhì)量的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析郴州市第一人民醫(yī)院2021 年3 月至2022 年6 月收治的58 例癌性疼痛患者的臨床資料，根據(jù)治療方案的不同分為觀察組（30 例，給予自控鞘內(nèi)輸注嗎啡治療）和對照組（28 例，給予靜脈滴注嗎啡治療）。觀察組患者中男性19 例，女性11 例；年齡24～62 歲，平均年齡（49.37±13.58）歲；疼痛程度：中度[疼痛視覺模擬評分法（VAS）[4]評分為4～6 分]17 例，重度（VAS 評分為7～10 分）13 例；癌癥類型：肺癌12例，肝癌10 例，胰腺癌8 例。對照組患者中男性15 例，女性13 例；年齡22～65 歲，平均年齡（50.28±14.34）歲；疼痛程度：中度16 例，重度12 例；癌癥類型：肺癌13 例，肝癌11 例，胰腺癌4 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)郴州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《難治性癌痛專家共識（2017 年版）》[5]中難治性癌痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均在郴州市第一人民醫(yī)院接受規(guī)范抗腫瘤治療；③年齡≥18 歲，且臨床資料完整；④預(yù)計生存期＞3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究治療藥物過敏者；②合并嚴(yán)重感染、凝血功能或精神意識障礙者；③對治療不能耐受或有鞘內(nèi)穿刺禁忌證者；④妊娠期或哺乳期患者。

1.2 治療方法觀察組患者接受自控鞘內(nèi)輸注嗎啡（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21021995，規(guī)格：0.5 mL∶5 mg）治療。①先行鞘內(nèi)輸注港植入術(shù)：患者側(cè)臥，在C 形臂（上海朗逸醫(yī)療器械有限公司，蘇械注準(zhǔn)20182301100，型號：DG3310C）指引下將穿刺點(diǎn)確定于L3～L4間。用1.0% 利多卡因（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043676，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）3～5 mL 行局部麻醉，穿刺時應(yīng)與脊柱平面呈45°，進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔后有腦脊液流出。在C 形臂指引下進(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔置管，將鞘內(nèi)輸液港（北京悅通醫(yī)療器械有限責(zé)任公司，國械注準(zhǔn)20183141712，規(guī)格：ZS2-I-Q-1.1/0.7-1000）導(dǎo)管頭端置于適當(dāng)位置。完成后分別切開穿刺點(diǎn)和腋前線平肋弓處的皮膚，鈍性分離皮下組織，用隧道針作皮下通道，再將鞘內(nèi)導(dǎo)管引導(dǎo)至埋置輸液港處，連接鞘內(nèi)導(dǎo)管與輸液港，并留置固定導(dǎo)管，縫合切口。②自控鞘內(nèi)輸注嗎啡：采用自控式鎮(zhèn)痛泵（PCA）[南通愛普醫(yī)療器械有限公司，國食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2013 第3540855 號，型號：ZB100-Ⅰ型]進(jìn)行持續(xù)鞘內(nèi)輸注，設(shè)定初始速度為0.1 mL/h，PCA 時間為30 min，可由患者根據(jù)耐受情況和治療效果自行調(diào)控輸注速度，并可追加1 次嗎啡用量。以后每日初始劑量為前日鞘內(nèi)輸注嗎啡用量的1/3。采用滴定法每日對劑量進(jìn)行調(diào)整，至患者疼痛改善滿意后為止?？刂颇繕?biāo)為輕度疼痛，患者可忍受，即VAS 評分為1～3 分，24 h 內(nèi)癌痛爆發(fā)次數(shù)≤3 次。對照組患者接受靜脈滴注嗎啡治療。根據(jù)2018 版《癌癥疼痛診療規(guī)范》[6]，采用階梯式鎮(zhèn)痛方案靜脈注射嗎啡，初始劑量5～15 mg，采用滴定法逐日對用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，至疼痛控制滿意為止（VAS 評分≤3 分），最大劑量為480 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者治療效果。記錄患者治療前及治療1、2、7 d 后疼痛數(shù)字評價量表（NRS）評分和爆發(fā)痛發(fā)作頻率。NRS 評分0～10 分，評分越高則疼痛越重[7]。爆發(fā)痛：急性發(fā)作，在3 min 內(nèi)達(dá)到峰值，NRS 評分超過7 分，持續(xù)時間＜50 min[6]。②比較兩組患者疼痛介質(zhì)水平。采集患者治療前后3 mL 肘靜脈血，用離心機(jī)（武漢醫(yī)捷迅安商貿(mào)有限公司，型號：TDZ5-WS）以2 000 r/min 離心15 min，取上清液。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）水平。③比較兩組患者生活質(zhì)量指標(biāo)。于治療前后采用癌癥患者生命質(zhì)量測定量表（FACT-G），記錄患者生活質(zhì)量。該問卷包括生理狀況（7 個條目）、社會和家庭狀況（7 個條目）、情感狀況（6 個條目）及功能狀況（7 個條目）共4 項(xiàng)內(nèi)容，共27 個條目，每項(xiàng)按likert 0～4 分計分。得分越高則生活質(zhì)量越好[8]。問卷以即刻發(fā)放、即刻回收的形式進(jìn)行，由調(diào)查人員向患者解釋填寫方法后，患者獨(dú)立填寫完成。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中包括皮膚瘙癢、便秘及頭痛。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗(yàn)，多時間點(diǎn)比較行重復(fù)測量方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較治療1、2 及7 d 后兩組患者NRS 評分低于治療前，爆發(fā)痛發(fā)作頻率少于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療1、2 及7 d 后觀察組患者NRS 評分低于對照組，爆發(fā)痛發(fā)作頻率少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較（±s)

表1 兩組患者治療效果比較（±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。NRS：疼痛數(shù)字評價量表。

組別 例數(shù) NRS 評分(分) 爆發(fā)痛發(fā)作頻率(次/d)治療前 治療1 d 后 治療2 d 后 治療7 d 后 治療前 治療1 d 后 治療2 d 后 治療7 d 后觀察組 30 7.39±2.61 3.08±1.73* 2.11±0.86* 0.76±0.41* 8.58±3.15 4.64±1.72* 3.77±1.51* 1.06±0.59*對照組 28 7.28±2.54 3.98±1.42* 2.83±0.94* 1.03±0.53* 8.49±2.97 5.76±1.80* 4.38±1.39* 1.73±0.62*F 時間，P 時間 101.483，＜0.05 70.289，＜0.05 F 組間，P 組間 91.376，＜0.05 63.935，＜0.05 F 交互，P 交互 75.709，＜0.05 57.428，＜0.05

2.2 兩組患者疼痛介質(zhì)水平比較治療前兩組患者血清5-HT 和NE 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者血清5-HT 和NE 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者疼痛介質(zhì)水平比較（±s)

表2 兩組患者疼痛介質(zhì)水平比較（±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。5-HT：5-羥色胺；NE：去甲腎上腺素。

組別 例數(shù) 血清5-HT(μmol/mL) 血清NE(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 0.68±0.19 0.36±0.07* 5.81±0.67 3.52±0.27*對照組 28 0.69±0.22 0.48±0.13* 5.77±0.80 4.45±0.34*t 值 0.186 4.418 0.207 11.575 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者生活質(zhì)量指標(biāo)比較治療前兩組患者生理狀況、社會和家庭狀況、情感狀況及功能狀況評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者生理狀況、社會和家庭狀況、情感狀況及功能狀況評分高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量指標(biāo)比較(分，±s)

表3 兩組患者生活質(zhì)量指標(biāo)比較(分，±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 生理狀況 社會和家庭狀況 情感狀況 功能狀況治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 15.21±3.08 20.68±3.92* 13.75±3.26 19.84±4.32* 12.79±2.04 17.89±2.10* 16.25±2.40 20.38±3.15*對照組 28 14.02±4.94 18.18±4.07* 14.08±3.50 16.19±3.87* 12.38±1.95 15.96±2.33* 15.73±3.08 17.34±2.39*t 值 1.109 2.383 0.372 3.380 0.781 3.318 0.720 4.118 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重心律失常、尿潴留等嚴(yán)重不良反應(yīng)。發(fā)生不良反應(yīng)者給予對癥處理，癥狀在1～3 d均逐漸消退。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討論

難治性癌痛疼痛反復(fù)，長期以來是臨床關(guān)注重點(diǎn)。與靜脈給藥相比，鞘內(nèi)輸注更易通過血腦屏障，生物利用度更高，可提高鎮(zhèn)痛效果，降低爆發(fā)痛的發(fā)作頻率[9]。另外，鞘內(nèi)輸注為局部給藥，較全身給藥不良反應(yīng)更小。嗎啡可通過促進(jìn)細(xì)胞膜的超極化，降低神經(jīng)元興奮性，提高疼痛閾值[10]。另外，嗎啡還可經(jīng)海馬區(qū)神經(jīng)元減少抑制性突觸后電流，進(jìn)而減少痛覺信號的傳遞[11]。本研究結(jié)果也證實(shí)，治療1 d 后觀察組患者NRS 評分就低于對照組，提示鞘內(nèi)輸注嗎啡可迅速控制疼痛，且具有較高安全性。5-HT和NE 是重要的疼痛介質(zhì)，其中大多數(shù)5-HT 存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)，NE 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，鞘內(nèi)輸注嗎啡可通過調(diào)節(jié)5-HT 與NE，減輕疼痛[12]。本研究顯示，治療后觀察組患者疼痛介質(zhì)水平比對照組低，表明與常規(guī)靜脈滴注相比，鞘內(nèi)輸注嗎啡可通過抑制血清5-HT和NE 水平表達(dá)，進(jìn)而提高鎮(zhèn)痛效能。

另外，本研究觀察組患者采用PCA 進(jìn)行自控鎮(zhèn)痛，并設(shè)定PCA 時間，既可使患者根據(jù)鎮(zhèn)痛效果和耐藥情況自行調(diào)節(jié)流速，追加單次嗎啡用量，又可避免嗎啡用量過大，使劑量控制在適宜范圍。這對于提高鎮(zhèn)痛效果、改善醫(yī)患關(guān)系及減少患者負(fù)性情緒具有重要價值。本研究顯示，治療后觀察組患者FACT-G 各項(xiàng)評分均比對照組高，不良反應(yīng)發(fā)生率比對照組低，說明自控鞘內(nèi)輸注較靜脈滴注更有利于提高鎮(zhèn)痛效果，改善癌癥患者生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，腫瘤患者病程長，機(jī)體功能衰退，免疫功能逐漸下降[13]。鞘內(nèi)輸注嗎啡有助于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。通過鞘內(nèi)輸注嗎啡，可抑制神經(jīng)元對5-HT 和NE 的重攝取，促進(jìn)NK 細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞增殖，從而改善機(jī)體免疫功能[14]。但本研究為回顧性分析，未對患者T 細(xì)胞免疫功能指標(biāo)進(jìn)行對比觀察，鞘內(nèi)輸注嗎啡對頑固性癌痛患者免疫功能的影響還有待今后進(jìn)一步觀察。

綜上所述，鞘內(nèi)輸注嗎啡較靜脈滴注用于癌性疼痛的鎮(zhèn)痛效果更好，有助于改善患者生活質(zhì)量，具有較高臨床應(yīng)用價值。