苑琴，強(qiáng)黎明，秦金玉

(四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院 消化內(nèi)科，四川 廣安 638000)

結(jié)直腸癌(carcinoma of colon and rectum，CRC)是消化道惡性腫瘤，表現(xiàn)為便血、腹瀉、腹瀉及腹痛等癥狀[1]，CRC在我國的發(fā)病率、病死率在全部惡性腫瘤中分別位居第3位和第5位[2]。TNM分期是CRC分期體系，Ⅰ期CRC術(shù)后5年生存率在90%以上，Ⅱ期5年生存率為60%～80%，Ⅲ期5年生存率為30%～60%[3]。Ⅲ期CRC患者主要行根治術(shù)治療，但部分患者術(shù)后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，早期發(fā)現(xiàn)CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、并及時(shí)切除病灶對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。目前血清腫瘤標(biāo)志物在腫瘤診斷中已獲得認(rèn)可，其中的甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)及糖類抗原19-9(Carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)均屬于CRC診斷和預(yù)后判斷的參考指標(biāo)。AFP是肝細(xì)胞中糖蛋白一類，可促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，能夠反映疾病程度和治療效果標(biāo)[4]；CEA是消化道惡性腫瘤的腫瘤標(biāo)志物，具有輔助腫瘤細(xì)胞聚集、黏附、侵襲及轉(zhuǎn)移的特性。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清CEA>15 mg/L時(shí)會(huì)增加CRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[5]；CA19-9是黏蛋白型的糖類蛋白，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，常用于CRC診斷[6]。本研究對(duì)Ⅲ期CRC患者術(shù)后隨訪1年，分析CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與患者病理特征的關(guān)系、分析CRC術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，探討血清AFP、CEA、CA19-9水平對(duì)Ⅲ期CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年1月100例采用根治術(shù)治療的Ⅲ期CRC患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合文獻(xiàn)[7]中CRC的診斷標(biāo)準(zhǔn)(腹痛、便血、腹部包塊、腸梗阻，伴或不伴貧血、發(fā)熱及消瘦、指檢可觸及腫塊，X線顯示鋇劑充盈缺損、腸腔狹窄及黏膜破壞征象，經(jīng)腸鏡活檢及病理學(xué)確診)；(2)年齡25～75歲、術(shù)后TNM臨床病理分期為Ⅲ期；(3)術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查排除肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(4)患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肺、腎等臟器功能不全者(通過臟器功能檢查評(píng)估)；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)依從性欠佳者。所有患者均采用門診、電話等方式隨訪1年并記錄復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，根據(jù)有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(n=16)和無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(n=84)。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1一般資料收集 收集2組患者年齡、性別，腫瘤組織學(xué)類型、部位、直徑、分化程度、浸潤深度、侵犯部位，腸梗阻和穿孔、術(shù)后輔助化療。

1.2.2血清AFP、CEA、CA19-9水平檢測(cè) 2組患者均于入院后第1 天采集空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清AFP、CEA、CA19-9水平。

1.2.3危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)價(jià)值分析 采用logistic分析影響Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素，采用ROC曲線下面積(AUC)分析其水平對(duì)Ⅲ期CRC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，采用 pearson分析Ⅲ期CRC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清AFP水平與血清CEA、CA19-9水平的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征及血清AFP、CEA、CA19-9水平

結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者入院第1天的血清AFP、CEA、CA19-9高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，分化程度低于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者年齡、性別，腫瘤組織學(xué)類型、大體類型、部位、直徑、浸潤深度、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯，腸梗阻、腸穿孔及術(shù)后輔助化療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組行根治術(shù)治療的Ⅲ期CRC患者一般臨床特征及血清AFP、CEA、CA19-9水平Tab.1 General clinical features and AFP,CEA,CA 19-9 levels of patients in both groups received radical surgery for stage Ⅲ CRC

2.2 多因素logistic回歸分析

將表1單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的影響因素進(jìn)行賦值，賦值見表2。logistic回歸分析顯示，分化程度及AFP、CEA、CA19-9水平是Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表2 Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素賦值Tab.2 Value of factors affecting recurrence and metastasis of stage Ⅲ CRC

表3 Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of recurrence and metastasis of stage Ⅲ CRC

2.3 血清AFP、CEA、CA19-9水平預(yù)測(cè)Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，血清AFP、CEA、CA19-9水平聯(lián)合預(yù)測(cè)Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度為96.40%，AUC為0.906，均高于上述指標(biāo)的單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。見表4和圖1。

圖1 血清AFP、CEA、CA19-9水平預(yù)測(cè)Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線Fig.1 ROC curves of serum AFP,CEA,and CA19-9 levels to predict recurrence and metastasis of stage Ⅲ CRC

表4 血清AFP、CEA、CA19- 9水平預(yù)測(cè)Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析Tab.4 ROC curve analysis of serum AFP,CEA,and CA19-9 levels to predict recurrence and metastasis of stage Ⅲ CRC

2.4 血清AFP水平與CEA、CA19-9水平的相關(guān)性

pearson分析顯示，血清AFP與CEA、CA19-9水平呈正相關(guān)(r=0.834、0.868，P<0.001)。見圖2。

圖2 血清AFP水平與CEA、CA19-9水平的相關(guān)性Fig.2 Correlation between serum AFP levels and CEA,CA19-9 levels

3 討論

手術(shù)是目前治療CRC的重要手段，但術(shù)后有30%～50%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從而增加患者的病死率[8]。據(jù)報(bào)道顯示，CRC患者5年生存率為56%，而肝轉(zhuǎn)移的CRC患者5年生存率下降為30%[9]。因此早期預(yù)測(cè)CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移對(duì)降低死亡率至關(guān)重要。

腫瘤標(biāo)志物作為特異性存在，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[10]。其是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生或由非腫瘤細(xì)胞經(jīng)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在于患者組織、血液及分泌物中，能反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展，并用于檢測(cè)治療效果和判斷患者預(yù)后[11]。AFP、CEA、CA19-9為臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，其中AFP是由肝細(xì)胞合成的糖蛋白，肝細(xì)胞受損時(shí)控制AFP合成的基因被激活，在肝細(xì)胞內(nèi)大量合成，可反映肝細(xì)胞受損程度，其水平上升提示腫瘤復(fù)發(fā)，但對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤，其表達(dá)可低于檢測(cè)閾值，因此需結(jié)合其他診斷[12-13]。CEA是可溶性多糖復(fù)合蛋白質(zhì)，可存在于癌腫細(xì)胞表面，可促進(jìn)細(xì)胞聚集，與腫瘤細(xì)胞黏附、凋亡及免疫密切相關(guān)，被認(rèn)為是消化道腫瘤標(biāo)志物[14]。有研究顯示，CEA可阻止腫瘤細(xì)胞凋亡，并抑制細(xì)胞分化，保持腫瘤細(xì)胞的干性能力[15]。CA19-9是黏液性糖蛋白，在胰腺癌、CRC、胃癌等患者血清中升高，可抑制T細(xì)胞增殖，并參與腫瘤的局部浸潤和轉(zhuǎn)移[16]。有報(bào)道顯示，CA19-9能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，還與可誘導(dǎo)血小板聚集[17]。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組AFP、CEA、CA19-9高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，與林雪丹等[18]研究一致，分析其原因可能為：術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者腫瘤細(xì)胞可持續(xù)發(fā)育，如此機(jī)制下促使血清AFP、CEA、CA19-9水平升高。且logistic多因素回歸分析顯示，血清AFP、CEA、CA19-9水平為Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)了血清AFP、CEA、CA19-9水平預(yù)測(cè)Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有一定參考價(jià)值，臨床應(yīng)對(duì)其水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，以期降低CRC患者病死率，延長生存期。同時(shí)logistic多因素回歸分析也顯示，分化程度為Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國外[19]報(bào)道一致，本研究進(jìn)一步分析原因可能為：分化程度低的患者惡性程度越高，手術(shù)時(shí)區(qū)域淋巴結(jié)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，因此術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[20]。ROC曲線將靈敏度與特異性以圖示法結(jié)合，可準(zhǔn)確反映特異性和敏感性關(guān)系。因此本研究進(jìn)一步分析血清AFP、CEA、CA19-9水平預(yù)測(cè)Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的效能，ROC曲線分析顯示，血清AFP、CEA、CA19-9水平聯(lián)合預(yù)測(cè)Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度為96.40%，AUC為0.906，均高于上述指標(biāo)的單獨(dú)檢測(cè)，說明血清AFP、CEA、CA19-9水平聯(lián)合檢測(cè)可預(yù)測(cè)Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。此外，本研究分析血清AFP水平與CEA、CA19-9水平的關(guān)系，pearson分析顯示，血清AFP水平與CEA、CA19-9水平呈正相關(guān)性，提示血清AFP水平與CEA、CA19-9水平具有相關(guān)性，血清CEA、CA19-9水平隨AFP升高而升高，由于本研究納入例數(shù)較少，下一步將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步論證血清AFP水平與CEA、CA19-9水平的關(guān)系。

綜上所述，血清AFP、CEA、CA19-9水平聯(lián)合對(duì)Ⅲ期CRC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有預(yù)測(cè)價(jià)值，值得臨床推廣應(yīng)用，且血清AFP水平與CEA、CA19-9水平具有相關(guān)性，臨床監(jiān)測(cè)其水平變化。