黃登霞，王麗芬，張春和，王慧，肖子浩，于欣，楊寧，丁克凡，楊毅堅

痤瘡是一種主要累及顏面部毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性皮膚病，皮損主要表現(xiàn)為粉刺、炎性丘疹、膿皰和結節(jié)囊腫，痤瘡皮損消退后可表現(xiàn)為紅斑、色素沉著和瘢痕[1]。本病好發(fā)于青春期，據(jù)相關統(tǒng)計，全球所有年齡段痤瘡的發(fā)病率為9.38%，青少年的發(fā)病率約35%～100%不等，中國人群截面統(tǒng)計痤瘡發(fā)病率為8.1%[2-3]。痤瘡的發(fā)生機制主要與濾泡角化過度、痤瘡丙酸桿菌的微生物定植、皮脂生成以及炎癥機制有關，還涉及神經內分泌調節(jié)、飲食、遺傳和非遺傳等因素[4]。其中，雄激素引起的皮脂腺分泌異常被認為是痤瘡發(fā)病的關鍵因素，由于皮脂腺分泌增多，細胞周轉增加，輸送皮脂到皮膚的管道堵塞，進而導致痤瘡的發(fā)生[5-6]。目前，痤瘡的治療方案多樣，主要包括中藥治療、西藥治療、中西醫(yī)結合治療、光電治療及美容護理等。中藥治療主要根據(jù)患者的不同證型對癥加減治療，例如肺經風熱型常用枇杷清肺飲加減，脾胃濕熱型常用芩連平胃散加減等；西藥治療常使用抗菌類藥物、維A酸類藥物、抗雄激素類藥物等；光電治療常使用光動力、紅藍光等；美容護理常使用水楊酸、果酸等產品[7]。光照理療法作為治療慢性炎癥的常用方法，臨床最常使用藍光、紫光、紅光治療皮膚病[8]，如果單純使用藥物治療痤瘡療效不佳時，聯(lián)合紅藍光，通過光療直接作用于患處，可以強化治療效果[9]。阿達帕林凝膠作為痤瘡治療的常用藥物之一，與紅藍光聯(lián)合應用于臨床最為常見。因此，本文通過納入紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的臨床試驗文獻，對紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療文獻進行Meta分析，以評價聯(lián)合用藥的安全性及有效性，為臨床光電聯(lián)合藥物治療痤瘡提供科學依據(jù)及理論參考。

1 資料與方法

1.1文獻檢索與方法 檢索Cochrane Library、Pubmed數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、CNKI(China national knowledge infrastructure)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中關于紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的RCT文獻；檢索范圍為各大數(shù)據(jù)庫建庫以來至2022年4月30日的所有文獻。采用主題詞聯(lián)合自由詞的檢索方式，中文檢索詞：紅藍光、阿達帕林凝膠、痤瘡、紅藍光聯(lián)合阿達帕林等；英文檢索詞為:red blue light，adapaline gel，acne，red blue light combined with adapaline等。

由3位本課題的研究人員完成論文篩選工作，首先由其中兩位研究人員分別獨立完成文獻篩選任務，再比對納入的文獻是否一致，當遇到納入文獻意見不一致時，由第3位研究人員詳細閱讀文獻后決定是否納入。確定納入的相關文獻后，制作三線表，三線表呈現(xiàn)文獻的基本信息，包括第一作者姓名、文獻發(fā)表年份、文獻所研究的對象、干預措施(包括實驗組與對照組)、實驗組和對照組的樣本量、平均年齡及兩組所涉及的相關評價指標數(shù)據(jù)。

1.2文獻納入標準 ①符合中西醫(yī)關于痤瘡的診斷標準，標準參照中國痤瘡治療指南(2019修訂版)；②實驗均采用隨機對照實驗(RCT)；③干預措施:實驗組采用紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠，對照組采用紅藍光或者阿達帕林凝膠常規(guī)治療；④評價指標:結局指標包括總有效率(包括療效判定中痊愈、顯效、有效)、痊愈率、顯效率、有效率(臨床觀察病例中屬皮損部分消退，臨床癥狀改善，療效指數(shù)≥50%并<70%的病例)等至少包括其中2項痤瘡療效指標。痤瘡臨床療效判定標準：痊愈為皮損消退，或僅遺留少許色素沉著，臨床癥狀消失，療效指數(shù)≥95%；顯效為皮損大部分消退，臨床癥狀明顯減輕，療效指數(shù)≥70%且<95%；有效為皮損部分消退，臨床癥狀改善，療效指數(shù)≥50%且<70%[10]，各研究指標效果評價均參考本療效判定標準。

1.3文獻排除標準 ①重復發(fā)表的文獻；②自身前后對照實驗及非RCT文獻；③實驗組未采用紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠，對照組未采用紅藍光或者阿達帕林凝膠；④聯(lián)合其他藥物或非藥物治療手段；⑤文獻中提及結局指標少于2項。

1.4文獻質量評價 文獻評價參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊，按照RCT質量評價的方法，對納入的文獻進行方法學質量評價。包括隨機順序產生、隨機方案分配的隱藏、盲法實施情況、結果測評者盲法實施情況、結局指標完整性、選擇性報道研究、其他偏倚來源等(圖1～2)。

圖1 對各個研究偏倚風險的判斷Fig.1 Assessment of the risk of bias in each study

圖2 對各偏倚風險項目總的風險百分比的判斷圖Fig.2 Judgment chart of the total risk percentage of each item with risk of bias

1.5統(tǒng)計學處理 采用Cochrane官方網頁提供的Revman5.4統(tǒng)計軟件進行分析。納入研究間進行異質性檢驗，當P>0.10，I2<50%時，認為各研究之間統(tǒng)計學異質性較小，采用固定效應模型；若研究結果間統(tǒng)計學異質性較大P<0.10，I2>50%，采用隨機效應模型。二分類變量選用RR(risk ratio)和95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)作為療效分析統(tǒng)計圖。對納入研究的文獻數(shù)量≥10 篇的結局指標做漏斗圖分析，檢測納入文獻是否有發(fā)表偏倚的可能。

2 結果

2.1檢索情況與基本信息 通過檢索各大數(shù)據(jù)庫共得到相關文獻1 175篇，通過閱讀摘要、全文，根據(jù)納入標準與排除標準，最后納入文獻16篇[11-26]，結果見圖3。16篇文獻中，有13篇采用隨機序列實驗方法，有1篇文獻采用了雙盲對照法，實驗組均采用紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠，對照組均采用紅藍光或者阿達帕林凝膠；16篇文獻均比較了實驗組與對照組的總有效率、顯效率和有效率；13篇文獻比較了實驗組和對照組的痊愈率；有12篇文獻提到藥物的不良反應；所有文獻均沒有病例丟失及失訪情況；16篇文獻中提供的患者年齡、病程差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性，基本特征見表1。納入文獻所涉及的實驗組與對照組患者均有男性與女性，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

表1 納入文獻基本信息情況Tab.1 Basic information of included literature

2.2Meta分析

2.2.1紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡有效率分析 由圖4可見，將納入的16篇文獻按照對照組治療措施分為兩個亞組，分別為對照組使用紅藍光與對照組使用阿達帕林凝膠。對照組使用紅藍光的異質性檢驗P<0.000 01，I2=90%，即納入的7篇文獻[12，18，20-24]異質性較大，所以選擇隨機效應模型，合并RR值為1.16，95%CI為1.03～1.30，合并效應值檢驗Z=2.46，P=0.01；對照組使用阿達帕林凝膠的異質性檢驗P<0.000 01，I2=81%，即納入的9篇文獻[11，13-17，19，25-26]異質性較大，所以選擇隨機效應模型，合并RR值為1.14，95%CI為1.05～1.24，合并效應值檢驗Z=3.14，P=0.002；兩組均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡優(yōu)于單純使用紅藍光或者阿達帕林凝膠組，光療聯(lián)合藥物具有明顯優(yōu)勢。對納入的16篇文獻進行倒漏斗圖分析(圖5)，結果顯示左右不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖4 紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的有效率森林圖Fig.4 Forest diagram of total effective rate of red and blue light combined with adapaline gel in acne treatment

圖5 紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的有效率倒漏斗圖Fig.5 Inverted funnel plot of total effective rate of red blue light combined with adapaline gel in the treatment of acne

2.2.2紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡痊愈率分析 納入的16篇文獻中有3篇文獻未提及痊愈率，最終納入痊愈率分析文獻13篇，由圖6可見，將納入的13篇文獻按照對照組治療措施分為兩個亞組，分別為對照組使用紅藍光與對照組使用阿達帕林凝膠。對照組使用紅藍光的異質性檢驗P=0.90，I2=0%，即納入的6篇文獻[12，18，20-21，23-24]具有同質性，所以選擇固定效應模型，合并RR值為1.47，95%CI為1.27～1.71，合并效應值檢驗Z=5.08，P<0.000 01；對照組使用阿達帕林凝膠的異質性檢驗P=0.82，I2=0%，即納入的7篇文獻[13，15-17，19，25-26]具有同質性，所以選擇固定效應模型，合并RR值為1.85，95%CI為1.51～2.28，合并效應值檢驗Z=5.86，P<0.000 01；兩組均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治愈痤瘡患者明顯優(yōu)于單純使用紅藍光或者阿達帕林凝膠組，聯(lián)合治療是治愈痤瘡的有效措施。對納入的13篇文獻進行倒漏斗圖分析(圖7)，結果顯示左右不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖6 紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的痊愈率森林圖Fig.6 Forest chart of cure rate of acne treated with red and blue light combined with adapaline gel

圖7 紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的痊愈率倒漏斗圖Fig.7 Inverted funnel plot of cure rate of acne treated with red and blue light combined with adapaline gel

2.2.3紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡顯效率分析 由圖8可見，將納入的16篇文獻按照對照組治療措施分為兩個亞組，分別為對照組使用紅藍光與對照組使用阿達帕林凝膠。對照組使用紅藍光的異質性檢驗P=0.20，I2=29%，即納入的7篇文獻[12，18，20-24]異質性較小，所以選擇固定效應模型，合并RR值為1.08，95%CI為0.88～1.32，合并效應值檢驗Z=0.73，P=0.47；對照組使用阿達帕林凝膠的異質性檢驗P=0.83，I2=0%，即納入的9篇文獻[11，13-17，19，25-26]具有同質性，所以選擇固定效應模型，合并RR值為1.31，95%CI為1.13～1.51，合并效應值檢驗Z=3.59，P=0.000 3；紅藍光組無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，阿達帕林凝膠組有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡在改善痤瘡患者癥狀，減少痤瘡患者皮損方面優(yōu)于單純使用阿達帕林凝膠組；而紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡與單純使用紅藍光相比，在改善痤瘡患者癥狀、減少痤瘡患者皮損等臨床療效方面差異無統(tǒng)計學意義。對納入的16篇文獻進行倒漏斗圖分析(圖9)，結果顯示左右相對對稱，提示可能無明顯發(fā)表偏倚。

圖8 紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的顯效率森林圖Fig.8 Forest diagram of efficiency of red and blue light combined with adapaline gel in the treatment of acne

圖9 紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的顯效率倒漏斗圖Fig.9 Inverted funnel plot of efficacy of red blue light combined with adapaline gel in the treatment of acne

2.2.4紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡有效率分析 由圖10可見，將納入的16篇文獻按照對照組治療措施分為兩個亞組，分別為對照組使用紅藍光與對照組使用阿達帕林凝膠。對照組使用紅藍光的異質性檢驗P=0.10，I2=43%，即納入的7篇文獻[12，18，20-24]異質性較小，所以選擇固定效應模型，合并RR值為0.64，95%CI為0.45，0.91，合并效應值檢驗Z=2.47，P=0.01；對照組使用阿達帕林凝膠的異質性檢驗P=0.002，I2=68%，即納入的9篇文獻[11，13-17，19，25-26]異質性較大，所以選擇隨機效應模型，合并RR值為0.55，95%CI為0.44～0.68，合并效應值檢驗Z=5.42，P<0.000 01；兩組均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的有效率優(yōu)于單純使用紅藍光或者阿達帕林凝膠組。對納入的16篇文獻進行倒漏斗圖分析(圖11)，結果顯示左右不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖10 紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的有效率森林圖Fig.10 Forest diagram of effective rate of red and blue light combined with adapaline gel in acne treatment

圖11 紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的有效率倒漏斗圖Fig.11 Inverted funnel plot of effective rate of red and blue light combined with adapaline gel in the treatment of acne

2.2.5藥物不良反應 有12篇文獻[12-17，19-21，23，25-26]進行了不良反應的報道，實驗組與對照組均出現(xiàn)不良反應，實驗組共出現(xiàn)不良反應36例，發(fā)生率為0.05%，主要不良反應為皮膚脫屑、潮紅、干燥，反應輕微，未做特殊處理；對照組共出現(xiàn)不良反應42例，發(fā)生率為0.06%，表現(xiàn)為皮膚脫屑、潮紅、干燥、瘙癢，反應輕微，未做特殊處理；二者發(fā)生不良反應少且輕微，且紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療的實驗組發(fā)生率低于對照組，臨床安全性高。

2.2.6敏感性分析 對各個結局指標分別進行敏感性分析，改變效應模型對合并結果影響不明顯。通過逐一排查文獻進行敏感性分析，評估本研究結果的穩(wěn)定性，文獻逐一剔除后進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)有效率分析紅藍光亞組剔除王瑞玲2016[22]這一文獻后，異質性明顯縮小，Meta分析結果方向無明顯變化，考慮本文獻為影響其異質性較大的來源，但未發(fā)現(xiàn)導致異質性較高的原因。其余各結局指標異質性無明顯縮小，Meta分析的結果方向未發(fā)生變化，且均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明盡管在各研究的合并分析過程中存在異質性，但統(tǒng)計過程是穩(wěn)定可靠的。

3 討論

近年來，光電治療痤瘡在臨床應用越來越廣泛，光電治療的作用機制是吸收產生的自由基，其熱作用及光化學作用發(fā)揮消炎及減少皮脂腺分泌的效果，從而抑制痤瘡產生[27]。紅藍光作為光電治療痤瘡的重要輔助手段之一，單獨使用紅藍光治療痤瘡或者聯(lián)合其他藥物治療均獲得了良好的臨床療效。藍光波長為470 nm，對卟啉的光活化作用強，可被痤瘡丙酸桿菌產生的內源性卟啉選擇性吸收，產生單態(tài)氧，破壞痤瘡桿菌細胞膜；紅光波長為635 nm，對卟啉的光活化作用較弱，但組織穿透較深，可產生抗炎癥因子，誘導新生膠原生成，促進生長因子的表達，二者聯(lián)合使用可產生協(xié)同效應，發(fā)揮更強大的作用[28-29]。阿達帕林凝膠為第三代多芳香維A酸類外用藥物，局部應用阿達帕林凝膠可調節(jié)濾泡上皮細胞的角化、炎癥和分化，其主要通過抑制脂氧合酶和花生四烯酸的氧化代謝，發(fā)揮抗炎、控制皮脂生成作用，從而抑制痤瘡的形成[30-31]。臨床醫(yī)師根據(jù)治療經驗，將紅藍光與阿達帕林凝膠聯(lián)合使用治療痤瘡，取得不錯的臨床療效，但其臨床聯(lián)合使用的安全性及有效性值得關注。

通過本Meta分析研究顯示，紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡，在提高總有效率、痊愈率、有效率上均優(yōu)于單純使用紅藍光或者單純使用阿達帕林凝膠；在顯效率上，紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠與單純使用紅藍光組差異無統(tǒng)計學意義，二者均可以治療痤瘡，且療效相似，與阿達帕林凝膠組差異有統(tǒng)計學意義，二者聯(lián)合使用療效優(yōu)于單純使用阿達帕林凝膠，且聯(lián)合使用紅藍光與阿達帕林凝膠治療痤瘡較單獨應用治療痤瘡不良反應率更低，臨床安全性更高。本次研究各個結局指標的納入文章均>10篇，進行倒漏斗圖發(fā)表偏倚，分析顯示，總有效率、痊愈率、有效率存在一定的發(fā)表偏倚，顯效率無明顯發(fā)表偏倚。但由于納入方法學研究的文獻數(shù)量較少、質量不高，結果可靠性受影響，尚不能對紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡療效做出肯定評價，尚不利于臨床推廣，廣大臨床醫(yī)師應結合患者具體情況，謹慎分析、應用此研究結果。未來需納入更多高質量、大樣本的臨床對照實驗研究文獻支持紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的療效性與安全性，從而為廣大臨床醫(yī)師使用紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡提供更可靠的參考依據(jù)。

局限性:①本次Meta分析納入文獻總體質量一般，多篇文獻為低質量、小樣本研究，均可能導致某些結果異質性偏高；②檢索相關英文文獻后未找到符合納入標準的英文文獻，考慮不同國家治療手段存在差異；③部分研究未提及具體隨機方法，組間基線可比性降低[32]；④倒漏斗圖分析各個結局指標有無發(fā)表偏倚具有較大的主觀性；這些因素在一定程度上可能造成偏倚和誤差，直接或間接影響分析的科學性及有效性。

本研究未來有待納入更多更高質量的大樣本、多中心的隨機對照雙盲實驗文獻，納入的結局指標測定的設計應更加全面，標準更加統(tǒng)一，從而進一步驗證紅藍光聯(lián)合阿達帕林凝膠治療痤瘡的臨床有效性與安全性，以此獲得更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)，提供更可靠的研究結果，更好地服務于臨床。