黃欣，姚越，曾琳茜，張國強(qiáng)

掌跖膿皰病(palmoplantar pustulosis, PPP)是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，好發(fā)于女性，以掌跖部出現(xiàn)對稱性、無菌性膿皰為主要特征。該病具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療難度較大。近年來，生物制劑、小分子靶向藥等藥物的出現(xiàn)為其治療帶來了曙光，本文對PPP的治療進(jìn)展作一綜述，以期為醫(yī)護(hù)人員提供參考。

1 局部治療

1.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素外用是治療PPP最常用的傳統(tǒng)療法，以封包時(shí)療效最好，可延長作用時(shí)間、獲得更佳穿透率并減少失敗率，但長期使用會出現(xiàn)皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素斑、痤瘡和局部多毛等。此外，局部糖皮質(zhì)激素外用可發(fā)生快速耐藥反應(yīng)，導(dǎo)致持續(xù)使用的療效下降，甚至有時(shí)在終止治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)加重[1]。不過，此療法與其他外用藥物聯(lián)合使用，如維生素D3衍生物和維A酸類，可減少單藥治療的不良反應(yīng)并獲得更好的療效。

1.2馬沙骨化醇 馬沙骨化醇(22-oxacacitriol)是一種維生素D3衍生物。Umezawa等[2]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，最后一次觀察顯示，馬沙骨化醇組皮損顯著改善的受試者人數(shù)比例(17.0%)高于安慰劑組(2.2%)。Muro等[3]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，馬沙骨化醇軟膏與倍他米松丁酸丙酸酯軟膏聯(lián)合治療比單獨(dú)使用倍他米松丁酸丙酸酯軟膏更有效，特別是聯(lián)合治療后第8周，膿皰、水皰改善情況明顯優(yōu)于單藥治療。

1.3克立硼羅 克立硼羅是一種局部磷酸二酯酶-4抑制劑，具有治療難治性PPP的潛力。Robbins等[4]報(bào)道1例PPP的患者，在使用2%克立硼羅軟膏后，皮損得到明顯改善，無不良反應(yīng)。對于阿普斯特口服不能耐受的患者，克立硼羅可能是一種有效的選擇，但目前所能獲得的有效數(shù)據(jù)非常有限，還需更多的試驗(yàn)證實(shí)其療效和安全性。

2 光療

2.1光化學(xué)療法(PUVA) PUVA是一種安全且具有中等療效的治療方法，具有與經(jīng)典口服藥(阿維A、環(huán)孢素、甲氨蝶呤)相當(dāng)?shù)寞熜В瑫r(shí)還避免了系統(tǒng)療法的不良副作用[5]。PUVA可以和一些口服藥物聯(lián)合使用。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)中，11例患者被分配到PUVA聯(lián)合延胡索酸酯治療組(FAE-PUVA)，10例患者被分配到PUVA聯(lián)合阿維A治療組(Re-PUVA)，F(xiàn)AE-PUVA組81.8%的患者和Re-PUVA組90%的患者達(dá)到了主要終點(diǎn)：PPP皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(palmoplantar pustulosis area and severity index，PPPASI)減少≥90%，在停止PUVA治療和以較低藥物劑量進(jìn)行24周維持治療后，發(fā)現(xiàn)FAE-PUVA組的所有患者均維持了之前的良好療效，而Re-PUVA組的療效有所下降[6]。由此看來，F(xiàn)AE-PUVA更具維持療效的能力，對阿維A不耐受的PPP患者可能是一種新的選擇。

2.2窄譜中波紫外線(NB-UVB) NB-UVB主要用于治療尋常性銀屑病，對PPP有一定療效，不良反應(yīng)主要有皮膚瘙癢、干燥、紅斑、疼痛等。在一項(xiàng)回顧性研究[7]中，在平均19.54次NB-UVB治療后，33例PPP患者中有19例(57.5%)觀察到中等程度以上的改善。此外，NB-UVB還能與其他藥物聯(lián)合治療。在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，比較了甲氨蝶呤(MTX)、NB-UVB聯(lián)合治療與MTX單藥治療的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組20例(44.44%)患者獲得顯著改善，而單藥治療組僅6例(13.3%)患者獲得顯著改善[8]。由此看來，MTX、NB-UVB聯(lián)合治療優(yōu)于MTX單藥治療。

2.3長波紫外線1(UVA1) NB-UVB光療已被證明是治療PPP的有效方法，但在一項(xiàng)初步隨機(jī)對照研究[9]中，結(jié)果顯示UVA1比NB-UVB治療PPP更有效，該研究將64例患者平均分成兩組，分別接受UVA1和NB-UVB治療，結(jié)果顯示NB-UVB和UVA1光療均可改善PPP，均未見光毒性反應(yīng)和大皰性改變，與NB-UVB組相比，UVA1組的PPPASI評分在30個(gè)療程中顯著降低。UVA1治療PPP的作用機(jī)制尚不明確，但有研究推測其可能通過調(diào)節(jié) IL-17、IL-22 表達(dá)水平發(fā)揮治療作用[10]。

2.4Grenz射線 Grenz射線是一種位于電磁波譜上的紫外線和X射線之間的射線。一項(xiàng)研究采用Grenz射線治療了9例PPP，3個(gè)療程后，9例患者均有明顯改善，療效持續(xù)了3個(gè)月。雖然Grenz射線可能是惡性皮膚腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但一項(xiàng)流行病學(xué)研究[11]報(bào)告稱，風(fēng)險(xiǎn)很小，這也許是治療PPP的一種可行方法。

3 系統(tǒng)治療

3.1維A酸類 阿維A是PPP最常用的系統(tǒng)治療方法，有較好療效，但減量或停藥病情易復(fù)發(fā)，且阿維A有較多不良反應(yīng)，最主要的是致畸性。一項(xiàng)回顧性研究觀察了38例患者使用阿維A的情況，在第8周和第24周，分別有24%和52%的患者達(dá)到PPP醫(yī)生整體評估=0[12]，即除可能殘留色素外，皮損完全清除。但Reich等[13]發(fā)現(xiàn)30 mg阿利維A酸和安慰劑在治療PPP方面沒有顯著差異。因此，Brunasso等[14]指出，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來評估阿利維A酸在PPP中的療效。

3.2環(huán)孢素 環(huán)孢素作為PPP二線用藥已被證實(shí)對PPP有效，從小劑量開始應(yīng)用，若療效不佳可逐漸增加劑量。環(huán)孢素可能引起高血壓且有腎毒性，需要避免其長期使用[5]。在一項(xiàng)試驗(yàn)[15]中，有48例患者使用環(huán)孢素治療PPP，完全緩解率為16.7%，總有效率為62.5%，治療8周后血清IL-17的降低幅度不顯著，而IL-23和TNF-α降低幅度大，提示環(huán)孢素可能與調(diào)節(jié)IL-23和TNF-α有關(guān)。最近有一項(xiàng)研究[16]對比了環(huán)孢素、阿維A和MTX的療效和安全性，其中環(huán)孢素起效速度最快、療效最好。阿維A和MTX的療效相似，阿維A的緩解期更長，但不良反應(yīng)相對較多。

3.3阿普斯特 阿普斯特是一種口服磷酸二酯酶-4抑制劑，被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療慢性斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎，但不用于PPP。盡管如此，仍有一些難治性PPP患者成功地接受了阿普斯特治療，在常規(guī)治療失敗的情況下，阿普斯特可能是一種可行選擇。最近在一項(xiàng)Ⅱ期多中心開放標(biāo)簽研究[17]中，21例患者口服阿普斯特20周后，PPPASI顯著下降，與基線相比，每位患者的膿皰總數(shù)顯著減少，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評分也顯著降低，總體耐受性良好，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。另有2篇病例報(bào)告報(bào)道[18-19]使用阿普斯特成功治療了PPP。這些研究的積極結(jié)果提示應(yīng)進(jìn)一步研究阿普斯特在PPP中的療效。

3.4托法替尼 托法替尼是一種口服的JAK抑制劑，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。在一項(xiàng)前瞻性研究[20]中，發(fā)現(xiàn)托法替尼緩解了SAPHO綜合征患者PPP的癥狀，但還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這一結(jié)果。另有3例病例報(bào)道[21]使用托法替尼成功治療PPP。托法替尼有效改善PPP的機(jī)制尚不完全清楚，未來有必要進(jìn)一步探討托法替尼和其他JAK抑制劑在PPP中的作用。

3.5TNF-α抑制劑 在以往的試驗(yàn)中，用于治療PPP的TNF-α抑制劑包括依那西普，阿達(dá)木單抗和英夫利西單抗等。一項(xiàng)回顧性研究[22]中，5例使用阿達(dá)木單抗治療的患者，2例出現(xiàn)部分緩解；3例使用依那西普治療的患者均無緩解；3例使用英夫利昔單抗的患者，1例出現(xiàn)部分緩解。雖然以往的文獻(xiàn)顯示,TNF-α抑制劑對PPP有一定療效，但數(shù)據(jù)非常有限。同時(shí)，有文獻(xiàn)表明使用此類生物制劑會誘發(fā)或惡化PPP，且并非罕見現(xiàn)象，這似乎是一種抗TNF類效應(yīng)，可能是由于過度抑制TNF-α導(dǎo)致皮膚TNF-α釋放增加所致[1]，故其療效和安全性需要進(jìn)一步確認(rèn)。

3.6IL-12/23抑制劑 烏司奴單抗是一種針對IL-12和IL-23共同的p40亞基的單克隆抗體，它阻止其與受體的相互作用，并阻斷細(xì)胞因子的產(chǎn)生。關(guān)于烏司奴單抗治療PPP，一些病例報(bào)道了其積極的療效。 有研究[23]顯示，9例PPP患者使用烏司奴單抗16周后，5例患者出現(xiàn)完全緩解，4例患者出現(xiàn)部分緩解，局部和系統(tǒng)治療無效的PPP患者可通過烏司奴單抗得到充分控制。Buder等[24]報(bào)告，9例受試者中有4例患者的PPPASI改善了75%，2例患者在24周后皮損完全消退，未觀察到任何嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.7IL-23抑制劑 IL-23抑制劑古塞奇尤單抗在日本被批準(zhǔn)用于治療PPP，成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于PPP治療的生物制劑，批準(zhǔn)劑量為100 mg，在第0周和第4周皮下注射，此后每8周注射1次[25]。Terui等[26]在2018年發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)結(jié)果，有49例PPP患者參與，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，古塞奇尤單抗組在第16周時(shí)，主要終點(diǎn)PPP嚴(yán)重程度指數(shù)總分平均值較基線顯著降低，且積極療效一直維持到第24周。2019年，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[27]表明，與安慰劑組相比，古塞奇尤單抗 100 mg組在第16周時(shí)，PPPASI-50反應(yīng)顯著，古塞奇尤單抗200 mg組的結(jié)果不顯著；在第52周，觀察到100、200 mg組的PPPASI和PPP嚴(yán)重程度指數(shù)得分進(jìn)一步降低，總體幸福感和生活質(zhì)量得到改善，這項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了古塞奇尤單抗對中重度PPP患者的治療潛力。

3.8IL-17抑制劑 在IL-17抑制劑中，司庫奇尤單抗已被用于PPP治療的研究。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)[28]，將司庫奇尤單抗 300 mg、150 mg以及安慰劑治療PPP的療效進(jìn)行了比較，在第52周，接受300 mg 司庫奇尤單抗治療的患者中，共有41.8%達(dá)到PPPASI-75,43.1%皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評分緩解為0或1， 300 mg 司庫奇尤單抗在此實(shí)驗(yàn)中治療顯示了良好的療效。在另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[29-30]中，205例受試者以1∶1∶1隨機(jī)接受司庫奇尤單抗 300 mg、150 mg或安慰劑治療，兩組司庫奇尤單抗療效均優(yōu)于安慰劑，其中300 mg組療效最佳，并在隨后的2～5年有持續(xù)的療效。這兩項(xiàng)試驗(yàn)表明,對于司庫奇尤單抗治療PPP來說，300 mg可能是目前的最佳治療劑量。

IL-17抑制劑布羅達(dá)單抗也被用于治療一些PPP患者。在1篇病例報(bào)告[31]中，4例PPP患者接受布羅達(dá)單抗治療，3例治療無效，1例表現(xiàn)出中度改善并出現(xiàn)不良結(jié)果；但由于這4例患者中有3例曾經(jīng)使用司庫奇尤單抗治療失敗，并且所有患者對之前應(yīng)用的幾種系統(tǒng)藥物都表現(xiàn)出了頑固性，這些患者可能有相對難治性，并不能完全顯示出布羅達(dá)單抗的療效。而Nakao等[32]報(bào)道1例PPP患者，在使用布羅達(dá)單抗后皮損得到明顯改善。目前，一項(xiàng)關(guān)于布羅達(dá)單抗對PPP患者療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在日本進(jìn)行，以進(jìn)一步確認(rèn)其療效和安全性[33]。

3.9IL-1抑制劑 阿那白滯素是一種IL-1受體拮抗劑，目前用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Still病和冷吡啉相關(guān)周期性綜合征。有報(bào)道[34]2例嚴(yán)重PPP患者使用100 mg阿那白滯素皮下注射治療，但分別在3個(gè)月和2個(gè)月后因缺乏療效和副作用而停止了治療。目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)關(guān)于阿那白滯素治療PPP的試驗(yàn)，以進(jìn)一步確認(rèn)其療效和安全性[35]。

3.10IL-36抑制劑 在一項(xiàng)關(guān)于IL-36受體拮抗劑spesolimab的Ⅱa期臨床試驗(yàn)[36]中，盡管未達(dá)到主要終點(diǎn)，但后期分析顯示，在病情較嚴(yán)重的患者中，與安慰劑相比，spesolimab可使PPP癥狀得到更大改善，這表明使用spesolimab可能是治療嚴(yán)重PPP的有效方法；關(guān)于spesolimab對PPP療效的Ⅱb期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

4 臭氧納米泡沫治療

最近越來越多的證據(jù)表明，慢性牙源性感染(特別是根尖周病變)與PPP發(fā)生有關(guān)。最近在一項(xiàng)研究[37]中也顯示，PPP 與口腔微生物群的生態(tài)失調(diào)之間可能存在聯(lián)系，雖然研究無法確定口腔生態(tài)失調(diào)與PPP之間的因果關(guān)系，但可以以此為突破口尋找新的治療方法。Horiuchi等[38]用臭氧納米泡沫水治療PPP，臭氧納米氣泡水是一種用納米臭氧氣體顆粒處理并具有很強(qiáng)抗菌活性的水，該研究對7例PPP患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的口腔沖洗，尤其是在牙周區(qū)域，每晚使用10～20 mL臭氧納米泡沫水沖洗幾分鐘，觀察到6例患者的皮損在大約3～4個(gè)月的治療期內(nèi)完全治愈，說明臭氧納米泡沫水對皮損有良好抑制作用，可能成為治療PPP的一種新方法。

5 小結(jié)

PPP屬于局限性膿皰型銀屑病的一種，對患者生活影響較大，治療棘手，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。除傳統(tǒng)外用藥物(糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物)、物理療法(PUVA、NB-UVB、UVA1、Grenz射線)及系統(tǒng)藥物(維A酸類、環(huán)孢素)外，生物制劑(分別針對TNF-α、IL-12/23、IL-23、IL-17、IL-1及IL-36的單克隆抗體)、小分子藥物(阿普斯特、托法替尼)及臭氧納米泡沫治療等新型藥物或療法的開發(fā)為PPP的治療帶來了新的希望，但因現(xiàn)階段臨床應(yīng)用病例數(shù)量相對有限，其有效性及安全性尚需進(jìn)一步的研究去證實(shí)。