陳天成，劉祎，潘煒華，廖萬(wàn)清

隨著美國(guó)斯坦福大學(xué)論文“深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural networks, DNN)在皮膚癌診斷上達(dá)專家水平”的報(bào)道[1]，人工智能再一次引起各界廣泛關(guān)注。陸前進(jìn)等設(shè)計(jì)的皮膚病人工智能輔助診療綜合平臺(tái)開(kāi)啟了人工智能在我國(guó)皮膚病輔助診斷的先河[2]。全玻片數(shù)字掃描技術(shù)(whole slide imaging, WSI)[3]和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks, CNN)算法的出現(xiàn)，為皮膚病理的人工智能診斷提供了有力支撐。

在過(guò)去幾年中，人工智能在數(shù)字組織病理圖像(digital histopathology images)診斷上取得了重大進(jìn)展[4]。雖然組織病理數(shù)據(jù)分析的人工智能仍處于研究階段，但最近歐洲和美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了人工智能用于前列腺癌和乳腺癌的輔助診斷，預(yù)示著人工智能將更廣泛地進(jìn)入組織病理學(xué)的臨床診斷領(lǐng)域，包括皮膚病理學(xué)。如果人工智能能夠作為皮膚病理診斷輔助工具應(yīng)用到臨床，不僅可以減輕皮膚病理醫(yī)師的工作量，也能解決皮膚病理醫(yī)師資源稀缺的現(xiàn)狀。然而，在將人工智能從研究轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐方面仍存在重大挑戰(zhàn)，它在真實(shí)世界的性能是否能夠滿足臨床需求、是否符合倫理、是否能夠?qū)崿F(xiàn)經(jīng)濟(jì)成本與效益的轉(zhuǎn)化仍是值得研究的問(wèn)題[5]。本文闡述人工智能在皮膚病理診斷中的優(yōu)勢(shì)及其在基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、脂溢性角化、痣等皮膚腫瘤疾病中的實(shí)際應(yīng)用，指出了人工智能應(yīng)用于皮膚病理領(lǐng)域可能的發(fā)展方向。

1 人工智能與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

廣義的人工智能是指計(jì)算機(jī)算法對(duì)復(fù)雜任務(wù)的表現(xiàn)力,它能夠接收數(shù)據(jù)，將其進(jìn)行分析后輸出一個(gè)答案[5]。機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning, ML)是人工智能的分支，它允許計(jì)算機(jī)通過(guò)識(shí)別模式對(duì)結(jié)果做出預(yù)測(cè)并在出錯(cuò)后進(jìn)行自我糾正。機(jī)器學(xué)習(xí)被應(yīng)用于病變的檢測(cè)和分類、自動(dòng)圖像分割、數(shù)據(jù)分析、放射特征提取等醫(yī)學(xué)活動(dòng)中[6-8]。深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的分支，它能夠利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，準(zhǔn)確識(shí)別圖像、聲音和語(yǔ)言等數(shù)據(jù)信息。同時(shí)深度學(xué)習(xí)能夠?qū)?shù)據(jù)信息進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，生成新的數(shù)據(jù)信息，以便做出決策[9-10]，因此其在醫(yī)學(xué)影像分析、健康管理、評(píng)估癌癥預(yù)后等醫(yī)學(xué)活動(dòng)中具有很高價(jià)值[11-13]。

深度學(xué)習(xí)主要有三種學(xué)習(xí)方法：①基于卷積運(yùn)算的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，即卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；②基于多層神經(jīng)元的自編碼(autoencoder)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；③以多層自編碼神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方式進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，并結(jié)合鑒別信息進(jìn)一步優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)權(quán)值的深度置信網(wǎng)絡(luò)(deep belief network, DBN)。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受到生物學(xué)上多層感知器受體(variants of multi-layer perceptrons)啟發(fā)而產(chǎn)生，傾向于識(shí)別原始圖像，是一種專門對(duì)視覺(jué)刺激做出響應(yīng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在二維圖像分類和目標(biāo)檢測(cè)中非常有用。同時(shí)由于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠提取復(fù)雜的圖像特征，并在無(wú)需人工干預(yù)的情況下進(jìn)行結(jié)果預(yù)測(cè)，因此它是皮膚病理診斷的理想選擇[14-15]。

2 人工智能在皮膚病理診斷上的優(yōu)勢(shì)

皮膚病理高度依賴形態(tài)學(xué)特征，疾病的診斷主要基于視覺(jué)圖像，而人工智能在皮膚病理診斷上的優(yōu)勢(shì)也主要在于圖像識(shí)別。首先人工智能不會(huì)像人一樣被感官差異所影響。病理學(xué)家通過(guò)肉眼對(duì)不同的圖像展開(kāi)對(duì)比分析，從中直接獲得相應(yīng)的信息要素，但在一些表現(xiàn)相似的皮膚病理切片中，讀片時(shí)容易出現(xiàn)誤判的情況。而人工智能將大量的圖像集中存儲(chǔ)起來(lái)，通過(guò)排列對(duì)比分析，獲得最為直觀的數(shù)據(jù)信息，之后將這些數(shù)據(jù)信息存儲(chǔ)在系統(tǒng)中，當(dāng)需要識(shí)別結(jié)果的時(shí)候，能夠直接從中獲得參考。與此同時(shí)，人們?nèi)庋圩R(shí)別圖像的過(guò)程往往都是極為短暫的，并不能長(zhǎng)期記憶圖像信息數(shù)據(jù)，而人工智能卻能夠長(zhǎng)久保存數(shù)據(jù)并不斷獲取新的數(shù)據(jù)[16-17]。

此外，人工智能可以減少病理診斷周轉(zhuǎn)時(shí)間。例如當(dāng)負(fù)責(zé)活檢的醫(yī)生和負(fù)責(zé)病理診斷的醫(yī)生不在同一地點(diǎn)時(shí)，活檢醫(yī)師可以通過(guò)全玻片數(shù)字掃描技術(shù)將病理切片信息快速傳遞給病理醫(yī)師，加快了病理診斷速度[18]。

人工智能還可以提高診斷的準(zhǔn)確率。在甲真菌病中，即便組織切片來(lái)自病變的趾甲(指甲)，菌絲和孢子在顯微鏡下通常也是少見(jiàn)的。皮膚科醫(yī)生或者檢驗(yàn)技師對(duì)可能是菌絲或孢子的圖像區(qū)域進(jìn)行仔細(xì)檢查，以確定它們是否確實(shí)含有菌絲或孢子，但即使是有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師(技師)也存在一定的漏診率[19]。而人工智能可以對(duì)整張圖像進(jìn)行反復(fù)檢查，提高準(zhǔn)確率。

3 人工智能在皮膚病理診斷上的應(yīng)用

第一個(gè)被用于皮膚病理診斷的人工智能產(chǎn)生于1987年，名為TEGUMENT，它能夠輔助診斷包括基底細(xì)胞癌、Spitz痣在內(nèi)的數(shù)十種皮膚病，診斷準(zhǔn)確率達(dá)到了91.8%。但由于捕獲整張切片圖像所需的大量?jī)?nèi)存需求，以及皮膚病理的形態(tài)學(xué)多樣性，TEGUMENT的應(yīng)用較為局限[20]。目前有較多人工智能用于皮膚病理診斷的文獻(xiàn)報(bào)道，但局限于基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、脂溢性角化、痣等少數(shù)皮膚腫瘤。

3.1基底細(xì)胞癌 Cruz-Roa等[21]開(kāi)發(fā)出了一套基于深度學(xué)習(xí)的人工智能，用來(lái)診斷基底細(xì)胞癌。這套系統(tǒng)集合了圖像學(xué)習(xí)、圖像分類、結(jié)果表述三個(gè)部分。這套系統(tǒng)的一個(gè)新特點(diǎn)是它擴(kuò)展了深度學(xué)習(xí)體系結(jié)構(gòu)，加入了一個(gè)可解釋層。該層的加入有助于區(qū)分癌組織和正常組織，類似于數(shù)字染色，可以聚焦對(duì)診斷決策重要的圖像區(qū)域。對(duì)于BOF(bag of features)、DCT(discrete cosine transform)、Haar(Haar-based wavelet transform)、proposedlearned-from-data representations四種圖像表示策略的比較結(jié)果表明，proposedlearned-from-data representations方法產(chǎn)生的圖像表示策略具有最佳的整體性能。

Jiang等[22]開(kāi)發(fā)出一個(gè)基于MOIs(smartphone-captured microscopic ocular images)的模型，能夠識(shí)別手機(jī)拍攝的基底細(xì)胞癌的病理圖像，其診斷能力與用全玻片數(shù)字掃描技術(shù)圖像訓(xùn)練出的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相當(dāng)，這點(diǎn)提示在皮膚病理圖像的采集上，手機(jī)拍攝是一種方便可行的方式。

Olsen等[23]開(kāi)發(fā)出一套基于視覺(jué)幾何組網(wǎng)絡(luò)(visual geometry group, VGG)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，用來(lái)分別診斷結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌、痣和脂溢性角化。在人工智能診斷時(shí)，使用了5種常見(jiàn)腫瘤和炎癥疾病的數(shù)據(jù)圖像。人工智能診斷的準(zhǔn)確率分別為結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌99.45%、痣99.4%、脂溢性角化100%，平均診斷時(shí)間僅為40 s。這種方法的局限在于只能實(shí)現(xiàn)二分類決策。

3.2鱗狀細(xì)胞癌 Thomas等[24]率先使用可注釋的深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)(interpretable deep learning systems)用于鱗狀細(xì)胞癌的診斷，圖像分類的精確度達(dá)到了93.6%～97.9%。這套系統(tǒng)的主要特點(diǎn)在于其將組織分為包括毛囊、汗腺在內(nèi)的12個(gè)有意義的皮膚類別。雖然該方法需要進(jìn)行密集的數(shù)據(jù)標(biāo)記，費(fèi)用也消耗巨大，但該方法可以很容易地?cái)U(kuò)展到執(zhí)行其他基本任務(wù)，如評(píng)估分化程度、評(píng)估淋巴血管和神經(jīng)周圍浸潤(rùn)的存在等。

Ianni等[18]研究出一套名為PDLS(pathology deep learning system)的系統(tǒng)，能夠?qū)⑴R床疑似皮膚腫瘤的HE染色標(biāo)本分為鱗狀細(xì)胞癌等4類，分類的準(zhǔn)確性達(dá)到了78%。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)：未經(jīng)處理的原始圖像數(shù)據(jù)雖然很重要，但帶有印記的原始圖像數(shù)據(jù)會(huì)影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)結(jié)果。例如帶有墨汁的圖像在診斷結(jié)果上會(huì)被識(shí)別為腫瘤。因此Ianni等認(rèn)為，用于訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過(guò)測(cè)試和篩選，盡量減少病理學(xué)中的假相關(guān)性。

3.3黑素瘤和痣 Hart等[25]開(kāi)發(fā)出一套基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的人工智能系統(tǒng)，能夠?qū)雲(yún)^(qū)分為傳統(tǒng)型和Spitz型，診斷的敏感性達(dá)到了85%，特異性達(dá)到了99%。該人工智能雖然提高了準(zhǔn)確性，過(guò)程卻過(guò)于繁瑣(不僅需要識(shí)別整張切片信息，而且在識(shí)別切片邊緣時(shí)需要仔細(xì)排除微小干擾)。同時(shí)他們也得出一條重要經(jīng)驗(yàn)：在開(kāi)發(fā)算法時(shí)要讓病理學(xué)家參與分析設(shè)計(jì)，這樣可以更好地優(yōu)化模型。Hekler等[26]開(kāi)發(fā)出一套基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的人工智能系統(tǒng)，用來(lái)區(qū)分黑素瘤和痣。結(jié)果顯示，在診斷的一致性上，人工智能要優(yōu)于皮膚病理專家，人工智能的不一致性為18%～20%，而皮膚病理專家的不一致性達(dá)到20%～25%。但由于參與模型訓(xùn)練的皮膚病理專家本身的不一致性較大，訓(xùn)練出來(lái)的模型有著較大的提升空間。

Brinker等[27]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練出一套能夠用來(lái)區(qū)分黑素瘤和痣的系統(tǒng)。與Hekler等不同，Brinker邀請(qǐng)了18名國(guó)際知名的病理學(xué)專家對(duì)原始圖像進(jìn)行標(biāo)記，病理學(xué)家間的不一致性僅有13.5%，由此訓(xùn)練出來(lái)的模型的診斷靈敏度達(dá)到了98%，特異性達(dá)到了88%，實(shí)現(xiàn)了使用少量圖片(HE染色的痣和黑素瘤圖像各50張)訓(xùn)練就能產(chǎn)生出具有高準(zhǔn)確度的人工智能。

Sturm等[28]開(kāi)發(fā)出一套基于有絲分裂算法的人工智能系統(tǒng)，用來(lái)將黑素細(xì)胞病變區(qū)分為痣、交界性病變和黑素瘤。但該算法應(yīng)用時(shí)需要排除大量假陽(yáng)性有絲分裂(真正有絲分裂，主要是角質(zhì)形成細(xì)胞和炎性細(xì)胞的有絲分裂。假陽(yáng)性有絲分裂包括黑色素、皮脂腺核、梭形細(xì)胞核，如基質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)樣分化黑素細(xì)胞)。同時(shí)由于用于訓(xùn)練的樣本量過(guò)少，識(shí)別的準(zhǔn)確性不高。

4 展望

目前人工智能在皮膚病理診斷上已出現(xiàn)了較多應(yīng)用，但局限于基底細(xì)胞癌、鱗癌、黑素瘤、痣、脂溢性角化等少數(shù)疾病，其他常見(jiàn)疾病如銀屑病等，尚未出現(xiàn)相應(yīng)的人工智能。而皮膚病的種類多達(dá)3 000余種，常見(jiàn)皮膚病也有數(shù)十種之多，因此人工智能在皮膚病理診斷中存在很大的發(fā)展?jié)摿?。筆者認(rèn)為有以下幾個(gè)發(fā)展方向：一是實(shí)現(xiàn)皮膚病理診斷的多分類決策；二是將低分辨率的數(shù)據(jù)信息及手機(jī)采集的數(shù)據(jù)用于模型訓(xùn)練；三是將人工智能應(yīng)用于大部分常見(jiàn)病、高發(fā)病，甚至推廣至少見(jiàn)病、低發(fā)病。