劉德培

2020年9月11日，習(xí)近平總書記在科學(xué)家座談會(huì)上勉勵(lì)科研人員堅(jiān)持四個(gè)面向——面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康。二十大報(bào)告中也強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)研究在創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略中的源頭作用。面向人民生命健康，是建設(shè)健康中國(guó)題中應(yīng)有之義；如何做好新時(shí)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，則是廣大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者面臨的時(shí)代之問。為了激發(fā)大家對(duì)這一問題的思考，我將以課題組近些年的研究工作為引子，談一些粗淺看法，拋磚引玉，供大家交流討論。

1 堅(jiān)持問題導(dǎo)向

一項(xiàng)科學(xué)研究，需要經(jīng)過提出問題-分析問題-解決問題三個(gè)階段。某種意義上說，一個(gè)好的科學(xué)問題的提出，科學(xué)研究就成功了一半。堅(jiān)持問題導(dǎo)向，提出好的科學(xué)問題，是做好新時(shí)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的根本。

課題組長(zhǎng)期關(guān)注心血管疾病與腫瘤等重大疾病的共性機(jī)制問題，我們堅(jiān)持問題導(dǎo)向，層層遞進(jìn)、步步深入推進(jìn)對(duì)于重大疾病共性機(jī)制的認(rèn)識(shí)。我們跳出疾病看疾病，不局限于單一類型疾病本身，試圖找尋心血管疾病與腫瘤等重大疾病的共性機(jī)制，以期在各類疾病“未發(fā)”狀態(tài)就進(jìn)行介入和預(yù)防。那么，如何尋找這些重大疾病的共性機(jī)制呢？

我們首先從物種保守性出發(fā)，物種保守性可能是找尋重大疾病共性機(jī)制的進(jìn)化基礎(chǔ)。研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，壽命相關(guān)基因Sir2在線蟲、酵母等低等生物和小鼠、猿猴以及人類等高等生物中具有較高的保守性。在酵母等低等動(dòng)物中激活Sir2活性，可以延緩衰老和延長(zhǎng)壽命。哺乳動(dòng)物中與Sir2具有較高同源性的基因是SIRTuin家族，其中SIRT1與Sir2的同源性最高。一般認(rèn)為，蛋白質(zhì)乙?；c去乙酰化過程處于動(dòng)態(tài)平衡，組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，對(duì)組蛋白進(jìn)行乙?；?，而SIRT1是依賴于NAD+的Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶，對(duì)組蛋白進(jìn)行去乙酰化，進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá)和延緩心血管疾病發(fā)生發(fā)展。那么SIRT1是否參與重大疾病發(fā)生發(fā)展中的共性機(jī)制呢？我們?cè)谛难芟到y(tǒng)疾病中的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1在細(xì)胞水平能夠?qū)寡趸瘧?yīng)激誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞生存；通過建立SIRT1內(nèi)皮細(xì)胞組織特異性轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)SIRT1能夠改善內(nèi)皮細(xì)胞功能并對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的早期發(fā)生[3]。除了延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，我們還發(fā)現(xiàn)SIRT1能改善糖尿病引起的血管并發(fā)癥[4]。通過內(nèi)皮細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)基因小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞特異性過表達(dá)SIRT1通過降低組蛋白(H3K9)的乙?；?，在轉(zhuǎn)錄水平降低了與長(zhǎng)壽以及氧化應(yīng)激相關(guān)的基因p66Shc的表達(dá)；通過降低p66Shc的表達(dá)從而降低血管氧化應(yīng)激水平，改善糖尿病引起的血管功能失常，為糖尿病相關(guān)的血管疾病提供了潛在靶點(diǎn)。而在腹主動(dòng)脈瘤的研究中，我們研究發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈瘤病人血管病變組織的SIRT1表達(dá)顯著降低，而衰老的血管中血管平滑肌細(xì)胞中SIRT1的降低，增加p53的乙酰化水平，促進(jìn)炎癥趨化分子MCP-1導(dǎo)致的血管炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致了腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生和破裂，而增加血管平滑肌中SIRT1的表達(dá)能夠有效減少腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生和破裂[5]。以上研究表明，SIRT1能夠保護(hù)多種心血管疾病發(fā)生。除了在心血管疾病方面，也有很多研究表明SIRT1具有延緩腫瘤和代謝性疾病發(fā)生的作用[6]。因此,通過問題導(dǎo)向，緊緊扭住重大疾病共性這個(gè)牛鼻子，表明SIRT1作為組蛋白去乙酰化酶，在諸多重大疾病中通過去乙?；揎椀南掠伟悬c(diǎn)，改變了蛋白質(zhì)乙酰化修飾平衡，影響疾病的發(fā)生，為重大疾病的共性機(jī)制理解奠定了分子基礎(chǔ)。

行文至此，讓我想起1975年在蚌醫(yī)畢業(yè)時(shí)，分配在生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室。當(dāng)時(shí)對(duì)三羧酸循環(huán)感興趣，同學(xué)打趣我，給我起了“乙酰乙酰輔酶A(Acetoacetyl CoA)”的外號(hào)?；叵肫饋?，誰能想到自己的研究工作與當(dāng)時(shí)的外號(hào)聯(lián)系如此緊密呢？不得不佩服當(dāng)時(shí)同學(xué)們的遠(yuǎn)見卓識(shí)！

收回思緒，言歸正傳，做好新時(shí)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，除了要堅(jiān)持問題導(dǎo)向，還需要堅(jiān)持系統(tǒng)整體的研究思維。

2 堅(jiān)持系統(tǒng)整體

我們?cè)诶斫庑难芗膊∨c腫瘤等重大疾病共性機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)一個(gè)共同點(diǎn)——衰老是這些疾病共同的危險(xiǎn)因素。因此，我們依據(jù)系統(tǒng)整體觀念的研究思維，提出“衰老的四層”，并在《Cell》子刊上發(fā)表了相關(guān)綜述文章[7]。

我們從系統(tǒng)整體出發(fā)，提出衰老的第一層：衰老表現(xiàn)為機(jī)體的功能下降和疾病易感性升高。這一層是在機(jī)體整體層面，人們最直觀的感覺，不過多贅述。那么，衰老引起機(jī)體功能下降和增加疾病易感的原因是什么呢？在此基礎(chǔ)上，我們提出衰老的第二層：系統(tǒng)性免疫、代謝和內(nèi)分泌的紊亂。具體表現(xiàn)為衰老伴隨著慢性炎癥的產(chǎn)生，糖、脂肪、氨基酸三大代謝的紊亂和胰島素等激素的紊亂，三者又存在內(nèi)部關(guān)聯(lián)，相互影響。進(jìn)一步的，這些紊亂在細(xì)胞層面的表現(xiàn)如何呢？因此，我們提出衰老的第三層：衰老表現(xiàn)為一系列的細(xì)胞功能失調(diào)。與正常細(xì)胞相比，衰老細(xì)胞常常發(fā)生細(xì)胞衰老(Senescence)、凋亡，以及線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器失活。更進(jìn)一步，這些細(xì)胞層面改變的分子基礎(chǔ)又是什么呢？也就是衰老的第四層：DNA、蛋白質(zhì)等生物大分子的維持不力。具體表現(xiàn)為DNA損傷、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、染色質(zhì)松散等等。

我們基于系統(tǒng)整體的科學(xué)觀提出衰老的四層，為我們理解重大疾病的共性機(jī)制打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。衰老四層的提出，是問題導(dǎo)向與系統(tǒng)整體相統(tǒng)一的結(jié)果，既有系統(tǒng)整體的觀感，也有四層之間層層深入的提問。

除了需要堅(jiān)持問題導(dǎo)向和系統(tǒng)整體的科學(xué)觀，習(xí)近平總書記“面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)”的動(dòng)員令提示我們，進(jìn)行基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的時(shí)候，還需要兼顧經(jīng)濟(jì)需求。

3 兼顧經(jīng)濟(jì)需求

俗話說，病從口入。隨著我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的持續(xù)發(fā)展，居民物質(zhì)生活得到了極大改善?！俺缘蔑枴鞭D(zhuǎn)變?yōu)椤俺缘煤谩?，營(yíng)養(yǎng)不足發(fā)展為營(yíng)養(yǎng)過剩。與之相對(duì)應(yīng)的，疾病發(fā)生的趨勢(shì)也愈加復(fù)雜化、年輕化。由于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)性，研究項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)來源多是政府財(cái)政以基金形式支持，但這并不意味著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究不能反哺國(guó)民經(jīng)濟(jì)。在新時(shí)代“面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)”的動(dòng)員下，廣大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究工作者更應(yīng)當(dāng)注重項(xiàng)目研究的國(guó)民經(jīng)濟(jì)價(jià)值。正是基于這個(gè)理解，我們?cè)噲D從“管住嘴，邁開腿”的樸素養(yǎng)生哲學(xué)中凝練出我們對(duì)于重大疾病的防治策略。

能量限制(calorie restriction，CR)是在提供生物體必要的營(yíng)養(yǎng)成分，保證生物體不發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的情況下，限制每日攝取的總熱量，是以非藥物干預(yù)方式實(shí)現(xiàn)延緩衰老、重塑機(jī)體代謝，改善個(gè)體的健康狀態(tài)，也就是我們俗稱的“管住嘴”。我們通過對(duì)于小鼠進(jìn)行能量限制干預(yù)，發(fā)現(xiàn)能量限制能抑制小鼠血管炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等病理學(xué)改變，改善了血管穩(wěn)態(tài)失衡并延緩腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生。結(jié)合前期我們對(duì)于SIRT1功能的理解，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT1作為血管能量感受器，通過對(duì)于組蛋白去?；揎?，參與能量限制介導(dǎo)的血管穩(wěn)態(tài)保護(hù)作用。能量限制增加血管中的組蛋白去乙?；窼IRT1的表達(dá)，顯著降低AngⅡ?qū)е翸MP2啟動(dòng)子組蛋白乙?；乃?，進(jìn)而降低MMP2的表達(dá)，維持血管穩(wěn)態(tài)，提示能量限制可能成為防治腹主動(dòng)脈瘤形成的有效手段[8]。我們研究還發(fā)現(xiàn)，能量限制能夠重塑機(jī)體不同器官的代謝狀態(tài)，其中在肝臟等能量代謝活躍的器官中，發(fā)現(xiàn)線粒體氧化磷酸化相關(guān)基因以及糖脂代謝關(guān)鍵酶的顯著變化，而在血管中的糖脂代謝和氧化磷酸化相關(guān)基因并沒有改變。因此，通過對(duì)于肝臟中的miRNA表達(dá)譜測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了肝臟中高表達(dá)的microRNA-122響應(yīng)了能量限制的飲食變化，其在線粒體中的表達(dá)顯著增加，改善了線粒體的功能，可能促進(jìn)了能量限制對(duì)于血管的功能保護(hù)[9]。以上工作表明能量限制可能通過系統(tǒng)整體的代謝調(diào)節(jié)，延緩心血管疾病的發(fā)生，為通過生活方式干預(yù)衰老相關(guān)的心血管疾病提供新的思路和證據(jù)。

當(dāng)然，通過能量限制這種非藥物干預(yù)的方式介入重大疾病的防治，還需要更多的臨床隊(duì)列證據(jù)。不同個(gè)體對(duì)于能量限制容忍的程度也不同，通過“管住嘴”實(shí)現(xiàn)健康也未必人人都能做到。但是，作為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者，有義務(wù)將研究的臨床應(yīng)用價(jià)值和國(guó)民經(jīng)濟(jì)價(jià)值等因素納入研究考慮范圍。除了“管住嘴”，國(guó)際上也有不少“邁開腿”對(duì)于重大疾病尤其是慢病防治的相關(guān)研究[10-11]，這也是我們所提倡的。

一項(xiàng)好的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，除了要堅(jiān)持問題導(dǎo)向、系統(tǒng)整體，兼顧經(jīng)濟(jì)需求之外，還有一個(gè)無法繞過的因素，那就是堅(jiān)持臨床導(dǎo)向。

4 堅(jiān)持臨床導(dǎo)向

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)猶如車之兩輪、鳥之兩翼，二者缺一不可，不可偏廢。臨床疑難雜癥是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究問題的源泉，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)現(xiàn)反過來又是臨床診療的方向。長(zhǎng)期以來，我國(guó)存在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)聯(lián)系不緊密的情況，近些年已經(jīng)得到極大好轉(zhuǎn)。未來，還需要加強(qiáng)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者與臨床醫(yī)生的聯(lián)系，尤其是有條件的醫(yī)學(xué)院校，要強(qiáng)化基礎(chǔ)學(xué)院與附屬醫(yī)院之間的交流互動(dòng)，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手進(jìn)行一些集中項(xiàng)目的攻關(guān)。

回顧課題組本身的工作，我們也深感與臨床結(jié)合得不夠緊密，之前的研究工作往往停留在論文發(fā)表這一階段，再往前一步也就走到專利申請(qǐng)，與臨床轉(zhuǎn)化還有較長(zhǎng)的距離。隨著科技體制改革的深化，“揭榜掛帥”制度的推行，課題組也在進(jìn)行新一輪轉(zhuǎn)型，深化與臨床資源的合作。

當(dāng)然，更多加強(qiáng)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)聯(lián)系的舉措還有待探索。當(dāng)下，基礎(chǔ)與臨床的結(jié)合也還面臨諸多問題。有的基礎(chǔ)研究工作者只想深耕自己分子機(jī)制的一畝三分地，有些臨床醫(yī)生一門心思忙著治病救人無暇兼顧醫(yī)學(xué)研究，這些思維的墻需要共同破除。還有些單位對(duì)于合作產(chǎn)生的研究成果產(chǎn)權(quán)歸屬規(guī)定過于死板，抑制了研究人員對(duì)外開展項(xiàng)目合作的需求，這類體制障礙需要破除。以上這些，需要管理部門、廣大醫(yī)學(xué)同仁一起戮力同心，共同掃清障礙，凝聚共識(shí)。唯有如此，基礎(chǔ)與臨床才能齊飛，方可成就醫(yī)學(xué)之美。

新時(shí)代，如何做好基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，是我們這一代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者必須回答也必須答好的時(shí)代命題。這個(gè)命題的內(nèi)涵，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是堅(jiān)持問題導(dǎo)向、堅(jiān)持系統(tǒng)整體、兼顧經(jīng)濟(jì)需求、堅(jiān)持臨床導(dǎo)向四點(diǎn)所能涵蓋。但是我們相信，只要廣大同仁一起踔厲奮發(fā)、勇毅前行，破除體制障礙，拆掉思維的墻，我們一定可以交出完美的答卷，為更多病人帶去康復(fù)的福音，為健康中國(guó)建設(shè)匯聚磅礴偉力。