張麗娜，王巖，張抗懷，李友佳

2021年最新糖尿病流行病學數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者高達5.37億，中國患者約1.41億，全球衛(wèi)生支出的9%用于糖尿病，總額達9 660億美元［1］。目前全球有多種糖尿病治療藥物，但仍有很多患者未能達到推薦的目標血糖水平，研發(fā)和應用新型降糖藥物迫在眉睫［2］。2022-05-13，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）和胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）雙重受體激動劑替西帕肽（tirzepatide）上市，輔助飲食和運動，每周注射1次以改善成人2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的血糖。該藥在我國針對T2DM、肥胖癥及心力衰竭等的5項Ⅲ期臨床研究也正在推進中。

新型降糖藥物的應用為糖尿病治療帶來獲益的同時也帶來了一定風險［3］。多項臨床研究已驗證替西帕肽用于T2DM的有效性和安全性，同時在肥胖癥、心血管風險相關(guān)疾病、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）等疾病治療方面也具有潛在的應用價值［4］。本文主要對替西帕肽的作用機制、有效性和安全性進行綜述，為其在我國上市后的臨床應用提供參考。

本文文獻檢索策略：計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（Wanfang Data）等數(shù)據(jù)庫，并手工補充檢索納入文獻的參考文獻。檢索時間為建庫至2022年6月，中文檢索詞包括“替西帕肽”，英文檢索詞包括“tirzepatide”“LY3298176”。文獻納入標準：替西帕肽的臨床研究、基礎研究和文獻研究。文獻排除標準：重復發(fā)表的文獻，無法獲取全文和數(shù)據(jù)的文獻，年份陳舊、質(zhì)量較差的文獻等。

1 藥物基本信息及藥代動力學特點

1.1 基本信息 替西帕肽是一種單分子的多肽制劑，可激活人體GIP和GLP-1兩種天然腸促胰素的受體。分子式為C225H348N48O68，分子量為4 813.45，是基于天然GIP序列的39個氨基酸組成的線性合成肽，與人GIP（1-42）共有19個氨基酸。替西帕肽包含了生物活性的N-末端GIP序列和艾塞那肽樣C-末端序列［5］，同時可結(jié)合類似司美格魯肽邊鏈的脂肪酸啟動白蛋白結(jié)合并延長t1/2至116.7 h（約5 d），允許每周給藥1次［6］。其藥物結(jié)構(gòu)可參考圖1［7］。

圖1 替西帕肽的分子結(jié)構(gòu)圖Figure 1 The structure of tirzepatide

1.2 藥代動力學特點 替西帕肽給藥后1～2 d在體內(nèi)可達到最大血藥濃度即峰值濃度。COSKUN等［6］研究顯示，每周給藥1次，約4周后替西帕肽在體內(nèi)可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，且T2DM患者的藥代動力學參數(shù)與健康志愿者大致相當。第4次給藥后，10 mg與15 mg劑量組的峰值濃度分別為214.6 nmol/L和260 nmol/L，達峰時間均為24 h。一項在日本T2DM患者中開展的為期8周的多次劑量遞增Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅15 mg劑量組的峰值濃度高于上述研究，其余參數(shù)與之無顯著差異［8］。

2 作用機制

替西帕肽改善T2DM患者血糖和控制體質(zhì)量的作用機制尚未完全闡明［9］。GIP受體和GLP-1受體是調(diào)節(jié)糖脂和氨基酸代謝的B1類G蛋白偶聯(lián)受體，兩者均存在于胰腺β細胞中［10］，這兩種受體的激活導致環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和葡萄糖依賴的胰島素分泌增加［11］，成為T2DM和肥胖癥的治療靶標［12］。GLP-1可以調(diào)整胰島素分泌，控制血糖，同時延遲胃排空，抑制食欲［13-14］；GIP的確切作用尚不明確，研究認為GIP可以雙向調(diào)控胰島素分泌，直接作用于皮下白色脂肪組織，改善胰島素敏感性和脂肪緩沖能力，改善血液流動和儲存能力；也可以抑制胃酸分泌、延緩胃動力，對保護胰島、調(diào)整胰島素分泌有一定的作用［15］。一項Ⅱ期臨床試驗證實替西帕肽可以顯著改善血糖和控制體質(zhì)量，且不增加胃腸道不良反應，提示替西帕肽在增強GLP-1受體激動劑活性之外，還有其他活性帶來的獲益，也表明GIP受體激動劑對雙重受體激動劑的效果有顯著貢獻［16］?；谂R床前研究結(jié)果，也有人提出GIP作為止吐劑，從而提高GLP-1受體激動劑的耐受性［17］。

THOMAS等［18］研究發(fā)現(xiàn)與度拉糖肽相比，替西帕肽在更大程度上改善了胰島素抵抗和胰島β細胞功能，替西帕肽的作用僅部分歸因于體質(zhì)量減輕，表明雙重受體激動劑賦予了不同的血糖控制機制。TIM等［19］利用鉗夾試驗探索替西帕肽的作用機制，認為替西帕肽的降糖作用是通過改善β細胞功能的多個方面來實現(xiàn)的，包括改善胰島素敏感性、胰島素分泌第一/第二時相和胰島β細胞的葡萄糖敏感性，從而顯著降低空腹和餐后血糖。GIP可能會導致體質(zhì)量增加［20］，替西帕肽在GLP-1受體上表現(xiàn)出偏向cAMP信號［21］，因此除了GIP受體信號轉(zhuǎn)導外，GLP-1受體上的通路偏差可能與替西帕肽改善T2DM患者的血糖控制和體質(zhì)量調(diào)節(jié)的療效有關(guān)［22］。另外，替西帕肽通過不同的信號轉(zhuǎn)導途徑調(diào)節(jié)β細胞功能，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加cAMP的胞內(nèi)濃度，從而激活蛋白激酶A和cAMP直接激活的交換蛋白（Epac）［23］。Epac有兩種亞型，1型可能對β細胞具有保護作用，2型則可促進葡萄糖誘導的胰島素分泌，這可能是替西帕肽相較于選擇性GLP-1受體激動劑具有更好降糖效果的原因之一。綜上，替西帕肽并非GLP-1和GIP兩種受體激動劑的簡單相加，而是通過兩者機制的協(xié)同互補，實現(xiàn)了“1+1>2”的效果。

3 臨床療效

3.1 T2DM SURPASS系列臨床試驗是比較替西帕肽與目前常用降糖藥物或安慰劑有效性和安全性的研究。該系列研究結(jié)論一致顯示替西帕肽具有顯著的降糖及減重療效。SURPASS-1研究［24］顯示，5、10、15 mg替西帕肽組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）分別降低1.87%、1.89%、2.07%，安慰劑組HbA1c僅降低0.04%。SURPASS-2研究［25］是替西帕肽與司美格魯肽（1 mg）頭對頭的研究，結(jié)果顯示，5、10、15 mg 替西帕肽組患者HbA1c平均降低了2.09%、2.37%、2.46%，而司美格魯肽組患者HbA1c平均降低1.86%；所有劑量的替西帕肽均優(yōu)于司美格魯肽（1 mg），同時15 mg 替西帕肽組HbA1c≤6.5%和<5.7%的患者占比分別為92%和51%。SURPASS-3研究［26］比較了在二甲雙胍聯(lián)用或不聯(lián)用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）的基礎上，使用替西帕肽或滴定劑量德谷胰島素的療效和安全性，結(jié)果顯示，5、10、15 mg 替西帕肽組和德谷胰島素組患者HbA1c分別降低了1.93%、2.20%、2.37%和1.34%；與德谷胰島素組相比，3個替西帕肽組的患者達到HbA1c<7.0%的占比更高（82%～93%）。SURPASS-4研究［27］比較了替西帕肽與甘精胰島素的降糖療效，結(jié)果顯示，5、10、15 mg 替西帕肽組和甘精胰島素組患者HbA1c分別降低了2.24%、2.43%、2.58%和1.44%。SURPASS-5研究［28］在甘精胰島素聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍降糖治療的基礎上比較不同劑量替西帕肽與安慰劑的療效，結(jié)果顯示，5、10、15 mg 替西帕肽組和安慰劑組患者HbA1c分別降低了2.23%、2.59%、2.59%和0.93%；與安慰劑組相比，替西帕肽組患者HbA1c<7.0%的占比更高（85%～90%與34%）。

一項研究對替西帕肽及2 mg司美格魯肽的療效進行了比較，在40周時，5 mg替西帕肽與2 mg司美格魯肽在降低HbA1c效果之間沒有顯著差異，10 mg和15 mg的替西帕肽較2 mg司美格魯肽能顯著降低HbA1c［29］。另一研究發(fā)現(xiàn)使用大劑量GLP-1受體激動劑的患者HbA1c達標率可達80%，而使用替西帕肽的患者HbA1c達標率可達97%，且62%的患者HbA1c<5.7%［30］。SURPASS-AP-Combo研究［31］評估了在二甲雙胍基礎上聯(lián)用或不聯(lián)用磺脲類藥物的T2DM患者使用不同劑量替西帕肽與甘精胰島素治療的療效差異，結(jié)果顯示，5、10、15 mg 替西帕肽組和甘精胰島素組分別使患者的HbA1c降低了2.42%、2.43%、2.49%和0.95%，HbA1c<7%的患者占比更高（75.6%～84.9%與 23.7%）。上述研究結(jié)果提示，5 mg替西帕肽與2 mg司美格魯肽降糖療效無顯著差異，其他劑量的替西帕肽降糖療效均高于當前降糖藥物。

3.2 肥胖癥 在減重方面：SURPASS-1研究［24］顯示5、10、15 mg替西帕肽組和安慰劑組患者體質(zhì)量分別降低7.0、7.8、9.5 kg和0.7 kg；SURPASS-2研究［25］顯示 5、10、15 mg替西帕肽組和司美格魯肽組患者體質(zhì)量分別降低7.8、10.3、12.4 kg和6.2 kg，且15 mg 替西帕肽組實現(xiàn)體質(zhì)量下降≥15%的患者高達40%。SURPASS-3研究［26］顯示5、10、15 mg替西帕肽組患者體質(zhì)量分別降低7.5、10.7、12.9 kg，而德谷胰島素組則增加了2.3 kg?；赟URPASS-3研究的亞組分析［32］顯示，相較于德谷胰島素組，替西帕肽組肝臟脂肪含量、內(nèi)臟脂肪組織體積和腹部皮下脂肪組織顯著減少。SURPASS-4研究［27］顯示5、10、15 mg 替西帕肽組患者體質(zhì)量分別降低7.1、9.5、11.7 kg，而甘精胰島素組患者體質(zhì)量增加了 1.9 kg。SURPASS-5 研究［28］顯示 5、10、15 mg 替西帕肽組患者體質(zhì)量分別降低6.2、8.2、10.9 kg，而安慰劑組患者體質(zhì)量增加了1.7 kg。SURPASS-AP-Combo研究［31］顯示5、10、15 mg 替西帕肽組患者體質(zhì)量分別降低5.0、7.0、7.2 kg，而甘精胰島素組患者體質(zhì)量增加了1.5 kg。以上患者均為T2DM患者，研究結(jié)果提示，替西帕肽降低T2DM患者體質(zhì)量可能呈劑量依賴性。

SURMOUNT-1研究［33］是在肥胖或超重的非T2DM患者中開展的首個全球替西帕肽Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示，5、10、15 mg 替西帕肽組和安慰劑組患者體質(zhì)量分別降低16、22、24 kg和2 kg。此外，替西帕肽組89%（5 mg）和96%（10 mg和15 mg）的患者達到了至少5%的體質(zhì)量減輕，安慰劑組僅為28%；有55%（10 mg）和63%（15 mg）的替西帕肽患者體質(zhì)量至少降低了20%，安慰劑組僅為1.3%。腰圍與基線相比，5、10、15 mg 替西帕肽組和安慰劑組分別降低了14.6、19.4、19.9 cm和3.4 cm。替西帕肽組患者的脂肪質(zhì)量百分比也比瘦體質(zhì)量減少了約3倍（脂肪質(zhì)量減少了33.9%，而瘦體質(zhì)量減少了10.9%）。研究進一步顯示，相較于安慰劑組，替西帕肽組可分別降低收縮壓7.2 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、舒張壓4.8 mm Hg。替西帕肽主要的降糖、減重臨床研究結(jié)果總結(jié)見表1。

表1 替西帕肽主要降糖、減重臨床研究結(jié)果總結(jié)Table 1 Summary of the main clinical research results of tirzepatide in glycemic control and weight loss

3.3 心血管風險相關(guān)疾病 SURPASS-CVOT研究［34］是替西帕肽的全球Ⅲ期心血管結(jié)局試驗，是全球首個采用獲得心血管獲益證據(jù)的降糖藥作為活性對照藥物的大型心血管結(jié)局研究，旨在評估替西帕肽相較于度拉糖肽在心血管結(jié)局中的非劣效性及優(yōu)效性。該研究正在全球多個中心展開，包括了中國20多家醫(yī)院，研究預計于2024年完成［35］。一項薈萃分析納入了SURPASS研究公布的7項隨機對照試驗，旨在比較替西帕肽組和對照組之間首次發(fā)生的4項主要不良心血管事件（MACE-4：心血管死亡、心肌梗死、卒中和需要住院的不穩(wěn)定型心絞痛）的發(fā)生時間，結(jié)果顯示，替西帕肽組與對照組相比 MACE-4的 HR為 0.80〔95%CI（0.57，1.11）〕，心血管死亡HR為0.90〔95%CI（0.50，1.61）〕，全因死亡HR 為0.80〔95%CI（0.51，1.25）〕［36］。表明了替西帕肽并未增加T2DM患者發(fā)生主要不良心血管事件的風險。PATOULIAS等［37］對使用替西帕肽患者發(fā)生心房顫動的風險進行分析，結(jié)果顯示替西帕肽不會增加T2DM患者發(fā)生心房顫動的風險。

GLP-1受體激動劑可以減少脂蛋白和乳糜微粒的產(chǎn)生，以及餐后三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇和游離脂肪酸的產(chǎn)生［38］，但影響的幅度并不大。長期服用GIP受體激動劑對血脂的影響尚不清楚［23］。盡管機制尚不完全清楚，在人體中輸注GIP和GIP受體拮抗劑表明GIP受體激活增加了脂肪組織的血流并促進了脂肪組織的脂肪攝?。?9-40］。一項研究證明，替西帕肽對血漿三酰甘油的影響明顯大于GLP-1受體激動劑的影響［16］。另一項研究指出替西帕肽能降低載脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）、載脂蛋白B（apoB）水平以及大脂蛋白顆粒（TRLP）和小低密度脂蛋白顆粒（LDLP）的數(shù)量，且呈劑量依賴性，提示對脂蛋白譜有凈改善；但該研究作為一項回顧性分析，各組的生物標志物不完全匹配，存在一定的局限性［41］?；赟URPASS-2研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)在26周時，替西帕肽降低了如幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1（YKL-40）、細胞間黏附分子1（ICAM-1）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）等幾個與心血管風險相關(guān)的生物標志物［42］。基于多項獲益，替西帕肽被認為是具有心臟代謝治療效果的重要藥物［43］。

3.4 NASH 一項回顧性分析研究考察了替西帕肽和度拉糖肽對NASH和纖維化生物標志物的影響，顯示大劑量替西帕肽可顯著降低NASH相關(guān)生物標志物如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、角蛋白18（CK-18）、Ⅲ型前膠原，但升高脂聯(lián)素［44］。SYNERGY-NASH研究［45］是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期研究，旨在比較替西帕肽對NASH患者的療效和安全性，該研究預計于2023年12月完成。

4 安全性與耐受性

4.1 替西帕肽總體安全性與耐受性 替西帕肽的總體安全性和耐受性與GLP-1受體激動劑相似［46］。最常見的不良反應是胃腸道相關(guān)不良反應，如惡心、腹瀉和便秘，通常為輕度至中度，常發(fā)生在劑量遞增期間，一般不會導致停藥［47］，未發(fā)現(xiàn)明顯的低血糖反應。替西帕肽在日本人群中的降糖療效和安全性、藥動/藥效（PK/PD）特征與在歐美人群中觀察到的一致，并無種族差異［8，48］。

SURPASS系列研究［24-28］顯示，替西帕肽最常見的不良反應是短暫的輕中度胃腸道反應，包括惡心、腹瀉和嘔吐。與德谷胰島素組相比，接受替西帕肽治療患者的惡心（12.24%）、腹瀉（15.17%）、食欲下降（6.12%）和嘔吐（6.10%）的發(fā)生率更高［28］；與司美格魯肽組相比，嚴重低血糖反應（血糖<3.0 mmol/L）在5、10、15 mg替西帕肽組的發(fā)生率分別為0.6%、0.2%、1.7%［25］。5、10、15 mg 替西帕肽組因不良反應導致的治療中斷率為4.3%、7.1%、6.2%，安慰劑組為2.6%［33］。FRIAS等［49］比較替西帕肽 3種不同劑量遞增方案和安慰劑組惡心發(fā)生率，12周時安慰劑組惡心發(fā)生率為7.7%，替西帕肽治療組惡心發(fā)生率分別為24.1%（12 mg組：0～3周4 mg、4～7周8 mg、8～11周12 mg）、39.3%（15 mg-1組：0～1周 2.5 mg、2～3周 5 mg、4～7周 10 mg、8～11周15 mg）、35.7%（15 mg-2組：0～3周 2.5 mg、4～7周7.5 mg、8～11周15 mg）。表明較低的起始劑量和較小的劑量增量有利于減少藥物不良反應。

4.2 替西帕肽對腎功能的影響 SURPASS-4研究［27］顯示替西帕肽表現(xiàn)出腎臟保護作用，有助于延緩已伴有心血管風險T2DM患者的慢性腎臟疾病（CKD）進展；與接受胰島素治療的患者相比，替西帕肽組患者的腎臟并發(fā)癥更少。其中，替西帕肽組新發(fā)大量蛋白尿的發(fā)生率明顯更低（HR=0.41）；此外，在T2DM合并心血管高風險患者中，替西帕肽可降低CKD進展的風險標志——腎功能喪失率和尿蛋白排泄量。URVA等［50］研究探討了不同腎功能損害情況下替西帕肽的藥代動力學影響，研究將受試者按基礎腎功能分為輕度腎損害組〔腎小球濾過率（eGFR）=60～89 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、中度腎損害組〔eGFR=30～59 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、重度腎損害組〔eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕、終末期腎病患者組和腎功能正常組〔eGFR≥90 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕，分析評價各腎功能損害組的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）和最大血藥濃度（Cmax）與腎功能正常組的比值。結(jié)果顯示腎功能損害組和腎功能正常組之間的替西帕肽暴露情況相似，除中度腎損害組AUC增加25%～29%外，各腎損害組與腎功能正常組比較AUC和Cmax比值的90%CI均為1，替西帕肽暴露與eGFR之間沒有明顯的關(guān)系。研究認為替西帕肽對于腎功能受損的受試者可能不需要調(diào)整劑量［50］。

4.3 替西帕肽對肝功能的影響 URVA等［51］又進一步評估了肝損害與肝功能正常受試者的替西帕肽藥代動力學和耐受性。受試者按肝功能損害的基線Child-Pugh分級標準A級（輕度損害）、B級（中度損害）、C級（嚴重損害）或正常肝功能（對照組）進行分類，均給予單次皮下注射5 mg 替西帕肽。結(jié)果顯示，替西帕肽在對照組和肝損害組的AUC和Cmax是相似的，各組血清白蛋白水平、總膽紅素水平或國際標準化比率之間沒有臨床相關(guān)性。在肝損害組和對照組之間沒有觀察到顯著的安全性差異，研究認為替西帕肽對于肝損害的受試者可能不需要調(diào)整劑量［51］。

5 總結(jié)與展望

替西帕肽作為一種新型降糖藥物顯示了良好的降糖及減重作用，且初步證實對T2DM合并心血管疾病或CKD患者具有臨床獲益，進一步彌補了現(xiàn)有降糖藥的不足，滿足了更多T2DM患者的需求，在降糖、減重、心血管風險相關(guān)反應等領域臨床應用前景廣闊。期待替西帕肽這一優(yōu)秀的新型降糖藥物能夠盡快應用于臨床，為廣大的中國T2DM患者帶來更多的降糖治療選擇。從替西帕肽的作用機制上分析，單獨應用替西帕肽低血糖發(fā)生率很低，這也是替西帕肽治療組HbA1c達標率較高的原因之一，但在臨床應用中也應該注意與胰島素促泌劑或胰島素聯(lián)合治療時需要及時調(diào)整上述兩類藥物的劑量，以避免低血糖反應發(fā)生。

替西帕肽暫未在我國上市，同時在國外臨床應用時間短，今后應加強其安全性、有效性、經(jīng)濟性、藥物相互作用、特殊人群用藥等研究。當前替西帕肽仍有許多臨床問題未得到解決，如其長期的療效和安全性仍需進一步探索，包括更長的隨訪數(shù)據(jù)和關(guān)于心血管效應的信息；GLP-1受體激動劑有額外的臨床獲益，替西帕肽是否也有這些額外獲益也值得研究。這些問題有待來自臨床隨機對照試驗和真實世界研究的證據(jù)進行闡釋，從而為其臨床合理應用提供強有力的支持。

作者貢獻：張麗娜、李友佳提出文章的構(gòu)思與設計；張麗娜、王巖負責文獻/資料收集與數(shù)據(jù)整理；張麗娜負責論文撰寫與修訂；張抗懷、李友佳負責文章的可行性分析、論文的修訂；李友佳負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。