楊蓓，韓琳，王茵，程康耀

糖尿病是在老年人群中患病率較高，其中約95%以上為2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）［1-2］。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球老年T2DM患者約占糖尿病總?cè)藬?shù)的50%［3］。老年T2DM患者隨著年齡和病程的增加，胰島β細(xì)胞功能逐漸退化并伴有不同程度的胰島素抵抗［4］，其常具有血糖波動(dòng)大、合并慢性并發(fā)癥多、血糖控制不理想等特點(diǎn)［5］。對(duì)于通過(guò)降糖藥物及飲食管理等不能緩解的高血糖，建議早期使用胰島素治療［6］。目前常用的治療方式為每日多次皮下注射胰島素（multiple daily injection，MDI）和通過(guò)胰島素泵來(lái)實(shí)現(xiàn)持續(xù)皮下胰島素注射（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）。通過(guò)智能控制的胰島素輸注裝置，胰島素泵能實(shí)現(xiàn)相對(duì)精準(zhǔn)的胰島素持續(xù)輸注，模擬胰島素的生理分泌［7］。認(rèn)知能力、手指靈活性和視力等的下降可能會(huì)限制老年患者使用胰島素泵［8］，但隨著胰島素泵的不斷精簡(jiǎn)、便捷，胰島素泵在老年糖尿病人群中的應(yīng)用逐漸廣泛［9］。目前臨床上越來(lái)越多地使用CSII來(lái)改善老年T2DM患者的血糖控制效果和提高胰島素使用的安全性。但對(duì)兩種胰島素注射方法的治療效果仍存在爭(zhēng)議，且相關(guān)指南中也提出僅小樣本的研究提示胰島素泵能更有效控制血糖［10］。故本研究通過(guò)Meta分析的方法，綜合多個(gè)小樣本研究，對(duì)比CSII和MDI兩種注射方法用于老年T2DM患者的治療效果并進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline、Scopus、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang Data）、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)（CQVIP）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）中關(guān)于CSII治療老年T2DM患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，檢索時(shí)限從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年12月。將所有檢索詞導(dǎo)入維普數(shù)據(jù)庫(kù)中的“同義詞”搜索找出近似詞，查找英文MeSH詞表和中文醫(yī)學(xué)主題詞表（CMeSH）獲得檢索詞的正確表達(dá)方式，最后采用主題詞結(jié)合自由詞的方式檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，輔以滾雪球方式檢索所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)來(lái)補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。以Cochrane Library為例，檢索策略詳見(jiàn)表1。

表1 Cochrane Library 檢索策略Table 1 Strategy for searching RCTs in the Cochrane Library

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型：公開(kāi)發(fā)表的RCT，語(yǔ)種限制為中、英文。（2）研究對(duì)象：①符合世界衛(wèi)生組織（WHO）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：即空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）后2 h血糖≥11.1 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L伴典型的糖尿病癥狀［11］；②T2DM；③年齡≥60歲［12］；④非圍術(shù)期患者；⑤患者無(wú)嚴(yán)重的肺、肝、腎功能不全；⑥患者無(wú)其他嚴(yán)重心腦血管疾?。虎呋颊邿o(wú)精神心理障礙；⑧患者無(wú)惡性腫瘤；⑨近期未發(fā)生過(guò)糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組通過(guò)胰島素泵實(shí)施CSII治療；對(duì)照組采取MDI治療。（4）評(píng)價(jià)指標(biāo)：①主要結(jié)局指標(biāo)：FPG、餐后2 h血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低血糖發(fā)生率；②次要結(jié)局指標(biāo)：平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycaemic excursion，MAGE）、胰島素日用量、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）數(shù)據(jù)相同或缺失的文獻(xiàn)；（3）無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取。將數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果導(dǎo)入EndNoteX9中，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，兩位研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文題和摘要，如有必要進(jìn)行全文閱讀，初步篩選出合格的文獻(xiàn)。對(duì)兩位研究者初篩所得的文獻(xiàn)進(jìn)行比較，納入相同的文獻(xiàn)并對(duì)有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)通過(guò)討論或咨詢第三位研究者來(lái)決定是否納入。資料提取內(nèi)容包括基本信息（第一作者及年份）、國(guó)別、樣本量、患者年齡、試驗(yàn)組與對(duì)照組干預(yù)方法、干預(yù)時(shí)間、評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)6.2［13］推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表包括7個(gè)條目：隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚，每個(gè)條目分為“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”。考慮到胰島素注射方法很難對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法，因此除了對(duì)參與者盲法有詳細(xì)說(shuō)明的文獻(xiàn)外，未明確說(shuō)明的文獻(xiàn)均被劃分為“實(shí)施偏倚”高風(fēng)險(xiǎn)。兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，而后將兩位研究者評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行比較，對(duì)有異議的條目進(jìn)行討論，若無(wú)法達(dá)成共識(shí)則邀請(qǐng)第三位研究者仲裁。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 （1）報(bào)告偏倚的評(píng)估：使用漏斗圖評(píng)估研究潛在的發(fā)表偏倚。（2）治療效果分析：使用RevMan 5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)資料采用RD值作為效應(yīng)指標(biāo)，并提供其95%置信區(qū)間（CI）；連續(xù)性資料采用相同評(píng)測(cè)工具的以均數(shù)差（MD）進(jìn)行分析，否則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析，并計(jì)算95%CI。（3）異質(zhì)性評(píng)價(jià)：使用χ2檢驗(yàn)來(lái)判斷研究間是否存在異質(zhì)性，若I2<50%且P>0.1，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%和/或P≤0.1，說(shuō)明存在異質(zhì)性，經(jīng)臨床異質(zhì)性討論后，若得出臨床異質(zhì)性來(lái)源則進(jìn)行亞組分析，在無(wú)法得出異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析或描述性分析。（4）敏感性分析：采取逐個(gè)剔除法進(jìn)行敏感性分析，評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。（5）試驗(yàn)序貫分析（trial sequential analysis，TSA）：采用丹麥哥本哈根臨場(chǎng)試驗(yàn)中心研發(fā)的TSA v0.9軟件，設(shè)置Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率為0.05，檢驗(yàn)效能為0.80。對(duì)二分類(lèi)結(jié)局指標(biāo)，將相對(duì)危險(xiǎn)度降低率及對(duì)照組發(fā)生率作為效應(yīng)值；對(duì)于連續(xù)性結(jié)局指標(biāo)，將MD、方差作為效應(yīng)值，分別自動(dòng)生成期望信息量（RIS），設(shè)置傳統(tǒng)界值Z=1.96，對(duì)有顯著性差異的主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行TSA分析，以判斷隨機(jī)誤差對(duì)于Meta分析結(jié)果的影響。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)結(jié)果 共檢出文獻(xiàn)2 028篇，經(jīng)EndNote X9查重和摘要瀏覽后獲得78篇文獻(xiàn)，其中7篇因無(wú)法獲取全文排除，經(jīng)全文閱讀后，排除低質(zhì)量和不符合要求的文獻(xiàn)55篇，最終獲得16篇RCT［14-29］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表2。

表2 納入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of included RCTs

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Document screening flowchart

2.2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 納入文獻(xiàn)中6項(xiàng)［14，19，22，24-25，29］描述了隨機(jī)分配方法，其他文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，但未提及具體隨機(jī)方法（表3）。

表3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Table 3 Risk of bias assessment for included RCTs

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FPG 共納入了 11 篇［15-16，18-22，25，27-29］以 FPG為指標(biāo)的文獻(xiàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=43%，P=0.06，綜合考慮I2值和P值后決定采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組老年T2DM患者FPG水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.82，95%CI（-1.09，-0.54），P<0.05〕，見(jiàn)圖2。

圖2 兩種胰島素注射方法對(duì)老年T2DM患者FPG影響的森林圖Figure 2 Forest plot comparing the effectiveness of insulin administered by two methods on fasting plasma glucose among older adults with T2DM

2.3.2 2 hPG 共納入了 11 篇［15-16，18-22，25，27-29］以 2 hPG為指標(biāo)的文獻(xiàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=87%，P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組老年T2DM患者2 hPG水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.76，95%CI（-1.39，-0.14），P<0.05〕，見(jiàn)圖3。

圖3 兩種胰島素注射方法對(duì)老年T2DM患者2 hPG影響的森林圖Figure 3 Forest plot comparing the effectiveness of insulin administered by two methods on 2-hour postprandial plasma glucose among older adults with T2DM

2.3.3 HbA1c本研究共納入了 6 篇［14-17，19-20］以 HbA1c為指標(biāo)的文獻(xiàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=94%，P<0.1，異質(zhì)性較高。經(jīng)討論異質(zhì)性來(lái)源可能是干預(yù)時(shí)長(zhǎng)存在較大的差異。將其分為兩個(gè)亞組即：干預(yù)時(shí)長(zhǎng)≤1個(gè)月和干預(yù)時(shí)長(zhǎng)>1個(gè)月。兩個(gè)亞組的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別為I2=91%、I2=94%，對(duì)比合并結(jié)果的異質(zhì)性沒(méi)有明顯的改善。故排除臨床異質(zhì)性，不進(jìn)行亞組分析，最終選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析并報(bào)告合并的Meta分析結(jié)果。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組改善老年T2DM患者HbA1c水平的效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-1.23，95%CI（-2.23，-0.23），P<0.05〕，見(jiàn)圖4。

圖4 兩種胰島素注射方法對(duì)老年T2DM患者HbA1c影響的森林圖Figure 4 Forest plot comparing the effectiveness of insulin administered by two methods on HbA1c among older adults with T2DM

2.3.4 低血糖發(fā)生率 本研究共納入了5篇［14-15，18-19，28］以低血糖發(fā)生率為指標(biāo)的文獻(xiàn)。根據(jù)文獻(xiàn)中報(bào)道的不同程度低血糖，將其分為兩個(gè)亞組即血糖≤3.9 mmol/L的非嚴(yán)重低血糖組［14，18-19，28］和血糖≤ 2.8 mmol/L 的嚴(yán)重低血糖組［14-15，19］。其中有 2 篇［14，19］文獻(xiàn)同時(shí)報(bào)道了非嚴(yán)重低血糖發(fā)生率和嚴(yán)重低血糖發(fā)生率。由于傅明捷等［19］研究報(bào)道兩組患者均無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，經(jīng)討論后以RD為效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。亞組分析結(jié)果顯示，兩組非嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RD=-0.04，95%CI（-0.12，0.04），P=0.29〕；試驗(yàn)組嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RD=-0.10，95%CI（-0.17，-0.03），P<0.05〕，見(jiàn)圖5。

圖5 兩種胰島素注射方法對(duì)老年T2DM患者低血糖發(fā)生率影響的森林圖Figure 5 Forest plot comparing the effectiveness of insulin administered by two methods on the incidence of hypoglycaemia among older adults with T2DM

2.3.5 胰島素日用量 本研究共納入了6篇［17-19，21，27-28］以胰島素日用量為指標(biāo)的文獻(xiàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=69%，P=0.007，排除臨床異質(zhì)性，最終選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的胰島素日用量少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-9.63，95%CI（-12.35，-6.92），P<0.05〕，見(jiàn)圖 6。

圖6 兩種注射方法對(duì)老年T2DM患者胰島素日用量影響的森林圖Figure 6 Forest plot comparing the total daily dose of insulin administered by two methods among older adults with T2DM

2.3.6 MAGE 本研究共納入了 3篇［23-24，26］以 MAGE為指標(biāo)的文獻(xiàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0%，P=0.69，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的MAGE水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-1.19，95%CI（-1.40，-0.97），P<0.05〕，見(jiàn)圖 7。

圖7 兩種注射方法對(duì)老年T2DM患者M(jìn)AGE影響的森林圖Figure 7 Forest plot comparing the effectiveness of insulin administered by two methods on the mean amplitude of glycemic excursions among older adults with T2DM

2.3.7 血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間 本研究共納入了6篇［15-17，19，21，28］以血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間為指標(biāo)的文獻(xiàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=84%，P<0.1，存在較高的異質(zhì)性。由于各文獻(xiàn)的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)不同，經(jīng)討論后將血糖控制目標(biāo)劃分成3類(lèi)，合并之后Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于不同的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組的血糖均能優(yōu)先達(dá)標(biāo)（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩種注射方法對(duì)老年T2DM患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間的影響Table 4 Effect of insulin administered by two methods on the time to reach the glycemic target among older adults with T2DM

2.4 敏感性分析 對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析森林圖進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)2 hPG和HbA1c兩項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果存在部分研究游離于整體趨勢(shì)之外。因此采用逐一剔除法驗(yàn)證結(jié)果穩(wěn)定性。對(duì)2 hPG的相關(guān)研究逐個(gè)剔除后進(jìn)行分析，合并結(jié)果無(wú)明顯變化，可認(rèn)為結(jié)果穩(wěn)定性較好。對(duì)HbA1c的相關(guān)研究進(jìn)行敏感性分析，謝國(guó)慶等［16］的研究明顯游離在整體趨勢(shì)之外，剔除該項(xiàng)研究后，合并結(jié)果轉(zhuǎn)變?yōu)閮山M改善HbA1c的效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔SMD=-0.49，95%CI（-1.23，0.24），P=0.19〕，說(shuō)明該指標(biāo)的結(jié)果穩(wěn)定性較差。

2.5 TSA分析

2.5.1 試驗(yàn)組與對(duì)照組FPG比較 兩組FPG水平比較的TSA分析結(jié)果如圖8所示，李思甌等［20］之前研究的累積Z曲線不僅穿過(guò)了傳統(tǒng)界值還跨過(guò)了TSA界值，可以提前獲得肯定的結(jié)論，即CSII治療能明顯改善老年T2DM患者的FPG水平。之后納入的研究樣本量也達(dá)到了RIS，更加肯定了所得結(jié)論。

圖8 兩種注射方法對(duì)老年T2DM患者FPG影響的序貫分析Figure 8 The trial sequential analysis of the effect of insulin administered by two methods on fasting plasma glucose among older adults with T2DM

2.5.2 試驗(yàn)組與對(duì)照組2 hPG比較 兩組2 hPG水平比較的TSA分析結(jié)果如圖9所示，當(dāng)納入第11個(gè)文獻(xiàn)時(shí)，累積Z曲線跨過(guò)了TSA界值，雖然累計(jì)的信息量未達(dá)到RIS，但不需要更多試驗(yàn)，仍可以提前獲得肯定的結(jié)論，即CSII治療能明顯改善老年T2DM患者的2 hPG水平。

圖9 兩種注射方法對(duì)老年T2DM患者2 hPG影響的序貫分析Figure 9 The trial sequential analysis of the effect of insulin administered by two methods on 2-hour postprandial plasma glucose among older adults with T2DM

2.5.3 試驗(yàn)組與對(duì)照組HbA1c比較 兩組HbA1c水平比較的TSA分析結(jié)果如圖10所示，裴泂等［15］之后的累積研究Z曲線穿過(guò)了傳統(tǒng)界值和TSA界值，可以提前獲得肯定的結(jié)論，即CSII治療改善老年T2DM患者HbA1c的效果更好。

圖10 兩種注射方法對(duì)老年T2DM患者HbA1c影響的序貫分析Figure 10 The trial sequential analysis of the effectiveness of insulin administered by two methods on HbA1c among older adults with T2DM

2.5.4 試驗(yàn)組和對(duì)照組的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率比較 兩組嚴(yán)重低血糖發(fā)生率比較的TSA分析結(jié)果如圖11所示。納入了3篇文獻(xiàn)后，累積Z曲線穿過(guò)了傳統(tǒng)界值，但是未跨過(guò)TSA界值且累積的信息量也未達(dá)到RIS，提示傳統(tǒng)的Meta分析可能得到了假陽(yáng)性結(jié)論，未來(lái)還需開(kāi)展更多的試驗(yàn)以確證兩種注射方法的安全性。

圖11 兩種注射方法對(duì)老年T2DM患者嚴(yán)重低血糖發(fā)生率影響序貫分析Figure 11 The trial sequential analysis of the effectiveness of insulin administered by two methods on the incidence of severe hypoglycaemia among older adults with T2DM

2.6 報(bào)告偏倚分析 對(duì)納入的16篇文獻(xiàn)生成的漏斗圖進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)FPG和2 hPG的漏斗圖左右兩邊不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖12、13。

圖12 FPG相關(guān)漏斗圖Figure 12 Funnel plot assessing potential publication bias in effectiveness of insulin administered by two methods on fasting plasma glucose among older adults with T2DM

圖13 2 hPG相關(guān)漏斗圖Figure 13 Funnel plot assessing potential publication bias in effectiveness of insulin administered by two methods on 2-hour postprandial plasma glucose among older adults with T2DM

3 討論

3.1 CSII用于老年T2DM患者的血糖控制效果分析老年T2DM患者隨著年齡和病程的增長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞功能逐漸衰退，其胰島素的分泌和儲(chǔ)備功能均下降［30］，導(dǎo)致即時(shí)血糖FPG和2 hPG水平偏高，尤其是2 hPG升高明顯［5］，再加上老年人自我管理能力下降，長(zhǎng)期血糖控制不理想［10］。臨床常用MDI注射法控制血糖，但其每次大劑量的胰島素注射，容易堆積產(chǎn)生“胰島素池”，導(dǎo)致局部皮下組織增生，影響胰島素吸收［31］。雖然HERMAN等［14］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CSII和MDI兩種注射方案在血糖控制效果上無(wú)差異，而Meta分析結(jié)果顯示，無(wú)論是即時(shí)血糖（FPG和2 hPG）還是長(zhǎng)期血糖控制水平（HbA1c），CSII的降糖效果均優(yōu)于MDI，TSA結(jié)果也肯定了這一結(jié)論。這可能是由于CSII可以持續(xù)小劑量皮下泵入胰島素，減少了皮下組織中胰島素的堆積，使胰島素更充分地被人體吸收；也可能與CSII可以避免因注射操作不規(guī)范而導(dǎo)致針尖漏液或皮膚漏液的發(fā)生有關(guān)［32］，從而使胰島素治療劑量更加精確。綜上，推薦老年T2DM患者使用CSII控制血糖。

3.2 CSII用于老年T2DM患者的治療安全性效果分析低血糖是胰島素治療過(guò)程中的潛在并發(fā)癥，老年人除年齡因素外，糖調(diào)節(jié)能力減弱、肝腎功能減退和多重用藥等原因［33］，亦可導(dǎo)致其發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較非老年患者更高［34］。低血糖是老年T2DM患者短期、長(zhǎng)期不良臨床結(jié)局和死亡率增加的重要原因［10］，因此如何防止老年人發(fā)生低血糖、提高胰島素治療安全性是糖尿病管理中亟待解決的問(wèn)題。本研究結(jié)果顯示，CSII和MDI兩種注射方法的老年T2DM患者非嚴(yán)重低血糖發(fā)生率（血糖≤3.9 mmol/L）無(wú)差異，而在嚴(yán)重低血糖（血糖≤2.8 mmol/L）發(fā)生率上，試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組。KARGES等［35］也同樣發(fā)現(xiàn)，與MDI相比，CSII可以降低嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這可能與胰島素泵的注射模式有關(guān)。胰島素泵可根據(jù)全天不同的生理活動(dòng)和多餐進(jìn)食對(duì)胰島素的需求，小劑量持續(xù)精確的輸注胰島素，最大限度模擬生理胰島素的分泌。另外，目前一些整合了低血糖報(bào)警功能的CSII治療儀器能夠提高低血糖的識(shí)別效率，基于低血糖數(shù)值的胰島素輸注暫停也極大程度上減少了低血糖事件并阻止了嚴(yán)重低血糖的發(fā)生［36-37］。TSA分析結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)的累積Z曲線并未跨過(guò)TSA界值，說(shuō)明結(jié)果存在假陽(yáng)性的可能，且樣本量未達(dá)到期望信息量值，目前還不能得出確切的結(jié)論，未來(lái)需要繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)研究來(lái)明確兩種注射方法在治療安全性方面是否有差異。

3.3 CSII對(duì)老年T2DM患者血糖穩(wěn)定性效果分析 血糖波動(dòng)是指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)［38］，老年人存在糖調(diào)節(jié)能力下降、多重用藥、治療依從性差等特點(diǎn)，更易出現(xiàn)血糖波動(dòng)，是重點(diǎn)關(guān)注人群［39］。血糖波動(dòng)與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［40］，其危害甚至比持續(xù)性高血糖更為嚴(yán)重［41］。本研究Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組MAGE明顯低于對(duì)照組，血糖穩(wěn)定性更好。這可能與CSII能夠靈活分配胰島素餐前劑量和基礎(chǔ)輸注量有關(guān)，持續(xù)微量的輸注可以有效減少黎明現(xiàn)象和餐后高血糖［42］，從而降低血糖的波動(dòng)幅度。血糖波動(dòng)的控制越發(fā)受到重視，血糖波動(dòng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)日益增多，如葡萄糖目標(biāo)范圍時(shí)間（TIR）、血糖變異系數(shù)（CV）等已是國(guó)際共識(shí)的評(píng)價(jià)指標(biāo)［5］，但目前對(duì)這些血糖波動(dòng)指標(biāo)的研究仍較少，尤其對(duì)老年T2DM人群的研究更是微乎其微。未來(lái)可以繼續(xù)探索CSII對(duì)其他評(píng)價(jià)指標(biāo)的效果，以更全面地評(píng)價(jià)CSII對(duì)控制血糖波動(dòng)的作用。

3.4 CSII用于老年T2DM患者的經(jīng)濟(jì)效益分析 本研究Meta分析結(jié)果顯示，老年T2DM患者應(yīng)用CSII治療可有效減少胰島素日用量，更快實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，從而縮短住院時(shí)間。有研究發(fā)現(xiàn)，與MDI相比，CSII治療可以改善和延緩糖尿病慢性并發(fā)癥如周?chē)窠?jīng)病變、糖尿病腎病等的發(fā)生發(fā)展［43-44］，具有一定的經(jīng)濟(jì)效益。雖然胰島素泵使用方便、供藥穩(wěn)定精準(zhǔn)，避免患者1 d多次注射的痛苦，但其費(fèi)用較高，目前許多國(guó)家尚未將其納入醫(yī)療保險(xiǎn)范疇，這增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究采用成本-效果分析法發(fā)現(xiàn)，MDI治療的經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于CSII，但CSII具有較好的增量成本效果，即CSII每增加1個(gè)單位有效率，需要增加的成本要少于MDI［45］。分析其中的原因可能是CSII治療可以降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其相對(duì)于MDI較高的購(gòu)置成本會(huì)被并發(fā)癥的減少而部分抵消［46］。

3.5 異質(zhì)性分析 本研究中除FPG和MAGE指標(biāo)外，其余評(píng)價(jià)指標(biāo)的Meta分析結(jié)果異質(zhì)性較大，分析其原因可能有如下幾點(diǎn)：第一，老年人本身臨床異質(zhì)性明顯［10］，如HERMAN等［14］的納入人群干預(yù)前HbA1c水平在8.2%左右，而郎名麗［28］納入人群的HbA1c水平在11.62%左右，這說(shuō)明納入人群本身的血糖控制水平參差不齊。第二，干預(yù)時(shí)長(zhǎng)不同，HERMAN等［14］干預(yù)時(shí)長(zhǎng)為12個(gè)月，而徐育良［22］干預(yù)時(shí)間僅為1周，干預(yù)時(shí)長(zhǎng)的差異明顯。

3.6 本研究的優(yōu)勢(shì)和局限 近年來(lái)CSII在老年T2DM人群中的使用率不斷提高，相關(guān)的試驗(yàn)研究也在不斷增加，但在該類(lèi)人群中使用CSII和MDI的治療效果存在爭(zhēng)議，尚無(wú)確切的循證依據(jù)。本研究分別從治療效果的4個(gè)維度出發(fā)，綜合各項(xiàng)指標(biāo)能夠?yàn)榕R床實(shí)踐和相關(guān)爭(zhēng)議提供相應(yīng)的循證依據(jù)。然而本研究仍存在一定局限：（1）納入研究的臨床異質(zhì)性較高且可能存在發(fā)表偏倚，影響結(jié)果的可靠性；（2）部分結(jié)局指標(biāo)如嚴(yán)重低血糖發(fā)生率以及MAGE納入文獻(xiàn)較少，影響了結(jié)果的論證強(qiáng)度，也提示臨床未來(lái)應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展CSII的運(yùn)用研究，并重點(diǎn)關(guān)注對(duì)低血糖發(fā)生率和血糖波動(dòng)幅度等的影響。

作者貢獻(xiàn)：程康耀、楊蓓、王茵進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果的分析與解釋；楊蓓，韓琳負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理、繪制圖表；楊蓓、韓琳、程康耀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；楊蓓進(jìn)行論文撰寫(xiě)；程康耀進(jìn)行論文的修訂；王茵負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；程康耀、王茵對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

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