丁藝華

[北京市豐臺康復(fù)醫(yī)院（北京市豐臺區(qū)鐵營醫(yī)院）兒科，北京 100079]

抗生素相關(guān)性腹瀉在小兒腹瀉中所占比例較小，通常由抗生素治療過程中腸道菌群中益生菌減少而造成腸道菌群紊亂并誘導(dǎo)腸黏膜損傷所致，如不及時處理會進(jìn)一步引發(fā)膜性結(jié)腸炎及其他并發(fā)癥[1]。近年來，各種廣譜抗生素被頻繁地應(yīng)用于感染性疾病，抗生素相關(guān)性腹瀉的患病率也不斷上升[2]。蒙脫石散為腹瀉的常用治療藥物，具有抑制病原體產(chǎn)生的毒素、避免腸道菌群失衡時病原菌繁殖、內(nèi)毒素過多釋放等作用導(dǎo)致的兒童腸黏膜損害，能夠改善兒童的腹瀉癥狀，但對于免疫功能的改善作用不突出，癥狀的改善作用也存在個體差異[3-4]。微生態(tài)制劑作為一類重要微生物調(diào)節(jié)劑，有促進(jìn)腸道健康作用，它可以調(diào)節(jié)腸道菌群的環(huán)境和供給能量[5]。故本研究旨在觀察微生態(tài)制劑聯(lián)合蒙脫石散對抗生素相關(guān)性腹瀉患兒腸道微生態(tài)及腸黏膜屏障功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年4 月至2022 年4 月于北京市豐臺康復(fù)醫(yī)院就診的抗生素相關(guān)性腹瀉患兒80 例為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，各40 例。聯(lián)合組患兒中男性19 例，女性21 例；年齡1～8 歲，平均年齡（3.82±1.60）歲；腹瀉病程2.5～41 h，平均腹瀉病程（24.90±4.41）h。對照組患兒中男性20 例，女性20 例；年齡1～7 歲，平均年齡（3.50±1.50）歲；腹瀉病程2～36 h，平均腹瀉病程（25.10±4.26）h。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已通過北京市豐臺康復(fù)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬均知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，即使用抗生素≥3 d 后出現(xiàn)腹瀉的患兒，排便次數(shù)超過2 次/d，持續(xù)2 d 以上排稀便或水樣便；②對本研究藥物無過敏者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用抗生素前出現(xiàn)腹瀉或明確其他病因所致腹瀉的患兒；②合并肝、腎功能不全；③合并消化系統(tǒng)疾病。

1.2 治療方法對照組給予蒙脫石散（哈藥集團(tuán)中藥二廠，國藥準(zhǔn)字H20093375，規(guī)格：3 g/袋）進(jìn)行治療，1 袋/次，2 次/d。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（晉城海斯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S19993065，規(guī)格：0.21 g/粒），1 粒/次，3 次/d。兩組均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)①炎癥因子。分別于患兒治療前、治療7 d 后對以下指標(biāo)進(jìn)行檢測。血清炎癥因子水平：采集3 mL 患兒靜脈血標(biāo)本，3 000 r/min 離心處理15 min（離心半徑13.5 cm），分離血清，保存于-80 ℃待檢。使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗進(jìn)行操作，檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）。②腸黏膜屏障功能和腸道菌群。治療前、治療7 d 后采集患兒糞便標(biāo)本，用基因組DNA 提取試劑盒將糞便中的基因組DNA 進(jìn)行分離，并用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）試劑盒檢測二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸、雙歧桿菌、乳酸菌水平。③免疫功能指標(biāo)。治療前、治療7 d 后采集3 mL患兒靜脈血標(biāo)本，用與①同樣的離心處理方法得到血清，使用全自動生化分析儀（日立公司，型號：7170A）及免疫比濁法檢測免疫球蛋白（Ig）M、IgG、IgA 及CD4+、CD4+/CD8+水平。④臨床癥狀改善時間。臨床癥狀包括：腹瀉、發(fā)熱、脫水、腹痛。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析使用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以()表示，組間對比用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)對比行配對t檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后血清炎癥因子水平對比與治療前比較，治療后兩組患兒TNF-α、IL-2 水平均降低，IL-10 水平均升高，且聯(lián)合組TNF-α 和IL-2 水平均低于對照組，IL-10高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患兒治療前后血清炎癥因子水平對比（ng/L，）

表1 兩組患兒治療前后血清炎癥因子水平對比（ng/L，）

注：與治療前比較，*P<0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-10：白細(xì)胞介素-10；IL-2：白細(xì)胞介素-2。

2.2 兩組患兒治療前后腸黏膜屏障功能及腸道菌群對比與治療前比較，治療后兩組患兒DAO、D-乳酸水平均降低，雙歧桿菌、乳酸菌水平均升高，且聯(lián)合組DAO、D-乳酸水平均低于對照組，雙歧桿菌、乳酸菌水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后腸黏膜屏障功能及腸道菌群對比（）

表2 兩組患兒治療前后腸黏膜屏障功能及腸道菌群對比（）

注：與治療前比較，*P<0.05。DAO：二胺氧化酶。

2.3 兩組患兒免疫功能指標(biāo)改善情況對比與治療前比較，治療后兩組患兒IgM、IgG、IgA、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且聯(lián)合組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患兒免疫功能改善情況對比（）

表3 兩組患兒免疫功能改善情況對比（）

注：與治療前比較，*P<0.05。Ig：免疫球蛋白。

2.4 兩組患兒臨床癥狀改善時間對比聯(lián)合組患兒止瀉、退熱、脫水、腹痛改善時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

表4 兩組患兒臨床癥狀改善時間對比（d，）

表4 兩組患兒臨床癥狀改善時間對比（d，）

3 討論

抗生素相關(guān)性腹瀉是指用抗生素治療后，腸道菌群發(fā)生障礙所造成的腹瀉?？股赜|發(fā)腹瀉的機(jī)制主要有3 個方面，一是抗生素自身對于腸道具有毒性，會破壞腸道上皮絨毛功能，并影響人體營養(yǎng)吸收，從而造成腹瀉；二是抗生素具有廣譜抗菌作用，會殺死腸道中原有微生物，從而使腸道菌群平衡遭到破壞，病原菌增加，由此衍生出的毒性物質(zhì)會進(jìn)一步破壞腸黏膜并誘導(dǎo)腹瀉；三是抗生素會影響碳水化合物代謝，繼而造成滲透性腹瀉。兒童的藥物代謝能力弱于成人，使用抗生素后易因腸道菌群紊亂和免疫力降低而損傷腸黏膜，表現(xiàn)為腹瀉，不僅使患兒病情惡化，還會增加其他類型感染疾病的發(fā)生率，使醫(yī)療費(fèi)用增加；另外，腸道菌群紊亂會對人體的免疫應(yīng)答及代謝造成不良影響?？股叵嚓P(guān)性腹瀉主要使用蒙脫石散進(jìn)行治療，蒙脫石散是新型消化道黏膜保護(hù)劑之一，能有效地保護(hù)腸內(nèi)細(xì)胞，確保腸內(nèi)正常工作；而且蒙脫石散也能通過固定各種有害菌及霉菌，從而清除腸道內(nèi)吸附的有害菌及霉菌，使腸內(nèi)運(yùn)輸和吸收功能增強(qiáng)，改善患兒臨床癥狀；另外，已有研究[7]證明蒙脫石散可以長時間吸附在消化道內(nèi)并與腸黏膜蛋白相結(jié)合，形成腸內(nèi)防御系統(tǒng)，進(jìn)而能防止多種細(xì)菌入侵、吸附消化道內(nèi)有害因子、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。微生態(tài)制劑是指維持微生態(tài)平衡、改善宿主健康水平或者改善健康狀態(tài)的一類生理性活菌制品和代謝產(chǎn)物[8]。雙歧三聯(lián)活菌作為嗜酸乳桿菌、長型雙歧桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌制劑常被應(yīng)用于益生菌藥物中。該制劑在代謝過程中產(chǎn)生揮發(fā)性脂肪酸（VFA），降低有害物質(zhì)吸收量，促進(jìn)營養(yǎng)代謝，支持腸道內(nèi)正常菌群，對條件致病菌和有害菌生長具有調(diào)節(jié)作用；同時，含脫脂乳粉與低聚糖是小兒體內(nèi)正常發(fā)育最重要的營養(yǎng)源[9]。

TNF-α 與IL-2 是一種具有多種生物活性的促炎因子，水平越低表示患兒腸道炎癥反應(yīng)越輕；IL-10是一種抑制炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，水平越高表示患兒腸道炎癥改善情況越好。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組TNF-α和IL-2 水平均低于對照組，IL-10 高與對照組，此結(jié)果說明兩種藥物聯(lián)合使用起到明顯炎癥抑制作用。分析原因可能是聯(lián)合微生態(tài)制劑使患兒免疫力提高、致病菌增殖受到抑制等。聯(lián)合組DAO、D-乳酸低于對照組，雙歧桿菌、乳酸菌水平高于對照組，提示微生態(tài)制劑對于患兒腸道微生態(tài)平衡有保護(hù)性的治療效果，在抗生素治療期間，活菌制劑的早期介入使抗生素對于腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響減弱。聯(lián)合組IgM、IgG、IgA、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，表明聯(lián)合微生態(tài)制劑治療在改善腸道微生態(tài)環(huán)境的同時能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，以提高患兒免疫能力。IgM、IgG、和IgA 是B 淋巴細(xì)胞在向漿細(xì)胞分化過程中分泌出的免疫蛋白，在體液免疫中占有重要地位，其含量與其免疫力正相關(guān)。兩組患兒經(jīng)過治療臨床癥狀均有改善，聯(lián)合組患兒腹瀉、發(fā)熱、脫水改善、腹痛改善時間均低于對照組，說明觀察組給藥方案可促進(jìn)癥狀緩解。分析其原因：微生態(tài)制劑和蒙脫石散合用能起到協(xié)同作用，既能促進(jìn)腸道功能的改善又能增強(qiáng)兒童消化系統(tǒng)的免疫力，使治療效果增強(qiáng)。相關(guān)報道[10]也證實(shí)，微生態(tài)制劑與蒙脫石散具有協(xié)同作用，與急性腹瀉配合使用能有效地發(fā)揮保護(hù)腸道微生物屏障和阻斷致病菌破壞的作用，迅速止瀉并改善患兒的腹痛和嘔吐癥狀。

綜上所訴，采用微生態(tài)制劑與蒙脫石散聯(lián)用治療抗生素相關(guān)性腹瀉患兒效果更佳，有助于平衡患兒腸道微生態(tài)、保護(hù)腸黏膜，提高患兒免疫力，縮短病程，促進(jìn)康復(fù)，值得臨床應(yīng)用。