袁 婷,曾 俊,江 華,3△

膿毒癥是由于宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的一種威脅生命的器官功能障礙綜合征,其病死率極高,醫(yī)療花費(fèi)巨大,是橫亙在世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面前的巨大難題[1]。膿毒癥已成為全球重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)患者的主要致命原因,我國的病死率高達(dá)35.5%,并超于全球平均水平[2]。盡管醫(yī)務(wù)人員不懈努力,但除了靜脈液體復(fù)蘇,抗生素及血管活性藥物的應(yīng)用等基礎(chǔ)治療之外,其他輔助療法的效果并不顯著[1]。維生素C廣泛存在于新鮮蔬菜水果中,正常人血清維生素C含量超過50 μmol/L[3]。膿毒癥患者的維生素C濃度通常低于正常水平,即使予以腸內(nèi)腸外營養(yǎng)補(bǔ)充,其維生素C水平仍較低(低于11 μmol/L)[4]。研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射維生素C能糾正膿毒癥患者的低維生素C狀態(tài),并且有可能是一種潛在的治療膿毒癥的新方法,但其有效性目前仍然存在爭議[5～7]。本文的主要目的是探討靜脈注射高劑量維生素C應(yīng)用于膿毒癥的有效性與安全性。

1 膿毒癥的發(fā)病機(jī)制

1.1 炎癥反應(yīng)平衡失調(diào)膿毒癥的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜,機(jī)體失控性炎癥反應(yīng)是貫穿膿毒癥發(fā)病過程中的關(guān)鍵基礎(chǔ),機(jī)體炎癥效應(yīng)細(xì)胞表面的受體被感染性病原體抗原激活,刺激大量促炎細(xì)胞因子的釋放,甚至誘發(fā)炎癥的級聯(lián)效應(yīng),加劇炎癥反應(yīng)并促進(jìn)重要內(nèi)臟器官的損傷[8]。

1.2 免疫功能紊亂當(dāng)膿毒癥患者機(jī)體出現(xiàn)炎癥時,會出現(xiàn)代償性抗炎反應(yīng)并導(dǎo)致免疫抑制,甚至引起繼發(fā)感染或免疫功能麻痹等。近年來有研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)膿毒癥患者不是死于不可控的促炎反應(yīng),而是免疫麻痹[9]。

1.3 凝血功能障礙凝血功能障礙與全身免疫-炎癥反應(yīng)失調(diào)相互影響,體內(nèi)高水平的炎癥因子的釋放可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的粘附,隨后激活補(bǔ)體和凝血級聯(lián),引起血小板減少,甚至彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)[10]。血小板減少能預(yù)測膿毒癥的預(yù)后惡化,DIC會導(dǎo)致血管灌注不足,導(dǎo)致多器官功能衰竭(MODS)。

1.4 線粒體功能受損膿毒癥會導(dǎo)致多種活性氧(ROS)的釋放,造成氧化應(yīng)激損傷。ROS可誘導(dǎo)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的損傷,導(dǎo)致內(nèi)皮、線粒體功能受損及細(xì)胞所需能量產(chǎn)生不足,進(jìn)而逐漸造成MODS甚至死亡[11]。

總之,膿毒癥的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,目前的研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及自噬等病理生理過程也在病程中發(fā)揮重要作用[12]。

2 維生素C的藥理生理學(xué)

維生素C,即L-抗壞血酸,是人體必不可少的水溶性維生素,大多數(shù)動物可以在肝臟或腎臟中合成以滿足自身生長發(fā)育的需要,然而人類由于基因突變而缺乏L-古洛糖酸內(nèi)酯氧化酶(GLO),無法完成維生素C合成過程中的最后一步,故需要進(jìn)行外源性補(bǔ)充[13]。

2.1 抗氧化性維生素C最大的特點(diǎn)是其具有強(qiáng)大的抗氧化作用,很多生物學(xué)功能都與之有關(guān)。膿毒癥等不同應(yīng)激狀態(tài)下會產(chǎn)生多種ROS,而ROS增加是由NADPH氧化酶(NOX)等酶誘導(dǎo)、線粒體氧化磷酸化以及內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)解偶聯(lián)產(chǎn)生的。維生素C可以阻止中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的脂質(zhì)氧化,提高NO的生物利用度,抑制NOX活化和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá),從而減少ROS的產(chǎn)生來降低內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激[14]。此外,維生素C還能增強(qiáng)其他抗氧化劑的性能,如四氫生物喋呤(BH4)和維生素E。

2.2 抗炎膿毒癥時,ROS是NF-κB信號途徑的催化劑,NF-κB的過度激活導(dǎo)致腫瘤壞死因子α(TNFα)、IL-1β、IL-6等炎性因子表達(dá)增加,進(jìn)而引發(fā)促炎和抗炎反應(yīng)平衡失調(diào)。維生素C可顯著降低中性粒細(xì)胞中的活性氧水平,并抑制NF-κB激活,以減少其產(chǎn)生的自由基數(shù)量,最終起到減弱炎癥反應(yīng)的效果[15]。

2.3 免疫支持維生素C缺乏會導(dǎo)致免疫力下降。維生素C對先天免疫及后天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞功能都具有重要的生理意義,其通過調(diào)控免疫細(xì)胞的增殖分化改善宿主的防御功能,并同時協(xié)助中性粒細(xì)胞殺死細(xì)菌,提高白細(xì)胞的趨化性,增強(qiáng)吞噬和氧化劑的產(chǎn)生,并殺死微生物[16]。

2.4 改善凝血功能維生素C可通過減少組織因子mRNA表達(dá),增加其途徑抑制因子、內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體以及組織型纖溶酶原激活物表達(dá),達(dá)到改善凝血功能的目的,表明維生素C可能對調(diào)節(jié)促凝、抗凝和纖溶途徑具有一定作用[17]。

2.5 改善微循環(huán)及血流動力學(xué)過度的氧化應(yīng)激會刺激組織因子和細(xì)胞粘附分子在血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá),促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮粘附,進(jìn)而形成微血栓影響微循環(huán)流動。維生素C能抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1表達(dá),緩解微血管中白細(xì)胞的堵塞和微循環(huán)障礙[18]。維生素C還參與多種血管活性藥物的合成,相關(guān)機(jī)制如下:內(nèi)源性去甲腎上腺素和血管加壓素分別由多巴胺β羥化酶和肽酰甘氨酸α酰胺化單加氧酶(PAM)催化合成,這兩種酶都需要維生素C作為輔因子加速催化反應(yīng)。維生素C能增強(qiáng)與α1腎上腺素能受體的效力和活動時間,還能通過回收BH4和增強(qiáng)酪氨酸羥化酶的表達(dá)來增強(qiáng)去甲腎上腺素的合成[19]。

2.6 其他維生素C可直接抑制細(xì)菌生長,還可以防止血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,收緊內(nèi)皮屏障,維持微血管的完整性[19]。

3 維生素C治療膿毒癥的有效性

3.1 隨機(jī)對照試驗(RCT)自2014年的安全性RCT表明靜脈注射高劑量維生素是安全的,并且改善了膿毒癥患者的順序器官衰竭評估(SOFA)評分后,關(guān)于高劑量維生素C應(yīng)用于膿毒癥治療的研究越來越多[20]。2021年一項來自中國的RCT研究表明,膿毒癥患者靜脈注射維生素C不僅可以提高降鈣素的清除率,而且改善了28天病死率和SOFA評分[21]。然而,最近在加拿大開展的多中心隨機(jī)對照試驗(LOVIT研究),在ICU接受血管升壓藥治療的成年膿毒癥患者中,維生素C組在28天內(nèi)死亡或持續(xù)器官功能障礙的風(fēng)險反而更高[22]。

3.2 系統(tǒng)評價與Meta分析近兩年有關(guān)維生素C在膿毒癥治療效果的Meta分析也不斷涌現(xiàn),但在死亡率、住院時間、SOFA評分變化、使用血管加壓藥的時間等方面的結(jié)論仍不確切。2021年Li等納入了1400名參與者的10個RCT,發(fā)現(xiàn)靜脈注射維生素C治療可降低膿毒癥患者的短期死亡率(28 d),并可能保護(hù)器官功能[5]。2022年的另一項23個RCT的Meta分析也表明,超生理劑量的維生素C單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用,與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比,維生素C治療與膿毒癥患者的死亡率、SOFA評分和血管加壓藥需求的減少有關(guān),但在ICU住院時間和總住院時間方面無差異[6]。然而,最近發(fā)表且納入研究數(shù)最多的Meta分析表明,在膿毒癥或膿毒性休克患者中,維生素C治療與死亡率、ICU住院時間、SOFA評分變化、使用血管加壓藥的時間或機(jī)械通氣時間的減少都沒有關(guān)系[7]。

4 維生素C治療膿毒癥的不良反應(yīng)

靜脈注射維生素C已成功用于治療癌癥、病毒性心肌炎、燒傷以及膿毒癥患者,即使在高劑量使用時也是安全的。然而,近年來的研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素C會使得高草酸血癥或草酸腎結(jié)石的風(fēng)險增加,但通常發(fā)生在長期或短期超高劑量補(bǔ)充中,抑或輸注前就已有腎功能受損的患者中[23]。盡管這種并發(fā)癥比較罕見,但為了保證患者安全,輸注時仍需密切監(jiān)測腎功能,必要時還需測定維生素C或草酸濃度。在最近的這項隨機(jī)對照研究中,靜脈注射維生素C的患者發(fā)生了低血糖發(fā)作(1例)和過敏性休克事件(1例)[22]。高劑量的維生素C可能會導(dǎo)致人工血糖儀的讀數(shù)高于實際的血糖,這可能會導(dǎo)致臨床醫(yī)生忽略低血糖發(fā)作,或因錯誤使用胰島素劑量而引起低血糖事件。因此在輸注高劑量的維生素C時,需注意監(jiān)測準(zhǔn)確的血糖水平,如動脈血?dú)庵械慕Y(jié)果。靜脈注射高劑量或長期大量口服維生素C可能會導(dǎo)致溶血,尤其是在葡萄糖-6-磷酸缺乏癥(G6PD)患者中。但最近的研究卻支持維生素C(6 g/d)應(yīng)用于已知或疑似G6PD缺乏癥患者治療,可能是因為其抑制了G6PD缺陷紅細(xì)胞中氧血紅蛋白的氧化和海因茨體的形成,使得患者高鐵血紅蛋白血癥和溶血顯著減少[24]。此外,還報道了注射部位瘙癢、皮疹、靜脈炎、惡心嘔吐、嗜睡疲勞、肌肉痙攣頭痛、精神狀態(tài)改變、暈厥等輕微的不良反應(yīng)[4]。

5 維生素C治療膿毒癥的用法用量

膿毒癥患者常由于胃腸功能障礙使維生素C攝取不足,而靜脈注射可通過鈉依賴性維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)體(SvCT1)避免腸道攝取時的飽和現(xiàn)象[5]。因此,若想達(dá)到較高濃度時應(yīng)選擇靜脈注射,而不是口服。膿毒癥使用維生素C治療的最佳劑量尚未確定,2019年的一項Meta分析評估了維生素C劑量對危重病成人死亡率的影響,共納入了1210例危重患者,結(jié)果顯示 3～10 g/d 的劑量能降低死亡率[25]。目前的文獻(xiàn)多基于體重的和固定劑量的維生素C給藥方案。此外,還有研究推薦高劑量維生素C持續(xù)96 h,隨后低劑量繼續(xù)補(bǔ)充,以產(chǎn)生低水平的ROS,這對信號傳導(dǎo)和修復(fù)具有重要的生理意義[26]。

6 維生素C的聯(lián)合使用(雞尾酒/帽子療法)

膿毒癥患者常也伴隨硫胺素缺乏,硫胺素在糖代謝中起著非常重要的作用,其缺乏會導(dǎo)致線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激,Meta分析表明硫胺素聯(lián)合維生素C治療并未降低住院死亡率,但與SOFA評分降低和使用血管加壓藥的時間減少有關(guān)[27]。維生素C與氫化可的松聯(lián)合使用時能協(xié)同抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激而更有效地保護(hù)膿毒癥器官功能。2022年的一項網(wǎng)絡(luò)Meta分析表明維生素C或硫胺素?zé)o法改善膿毒癥器官功能障礙或ICU住院時間,在其基礎(chǔ)上增加糖皮質(zhì)激素后縮短了血管活性藥物治療的時間[28]。2021年的一項Meta分析表明帽子療法可以縮短膿毒癥休克患者使用血管活性藥物的時間,2022年的最新一項Meta分析顯示,帽子療法僅改善了膿毒癥患者第3天的SOFA評分[29,30]。這兩項Meta分析均顯示其無法改善死亡率、急性腎損傷發(fā)生率、住院時間和ICU住院時間。

7 總結(jié)和展望

綜上所述,維生素C治療可以清除膿毒癥時產(chǎn)生的ROS,抑制ROS對蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及DNA的氧化損傷,同時還具有抑制炎癥反應(yīng)、免疫支持、改善血流動力學(xué)、改善微循環(huán)血流等作用,可能有益于膿毒癥和膿毒性休克的治療。然而,近年來的研究結(jié)果相互矛盾,其有效性仍值得探究,鑒于其低成本和安全性,期待進(jìn)一步的大型隨機(jī)試驗,以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證明其在膿毒癥治療中的臨床益處。