張 鳳,蒲 紅Δ

肺癌占全球癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的18.4%[1],是惡性腫瘤死亡的主要原因。大約有50%的患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)達(dá)到局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致治療方案選擇受限。隨著胸部低劑量CT篩查的廣泛應(yīng)用,大量的肺結(jié)節(jié)被檢出,其中有1%～12%的肺結(jié)節(jié)最終被確診為早期肺癌[2],準(zhǔn)確識(shí)別肺結(jié)節(jié)中的早期肺癌并進(jìn)行手術(shù)治療,能顯著降低肺癌死亡率,因此,肺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要。美國(guó)放射學(xué)會(huì)(American College of Radiology,ACR)頒布的肺結(jié)節(jié)處理指南指出,對(duì)發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)需分層處理,并定期隨訪復(fù)查,但其診斷準(zhǔn)確性不足,且特異性較低,容易造成良性結(jié)節(jié)的過度診療[3]。同時(shí)常規(guī)影像學(xué)評(píng)估容易受到人為主觀因素的影響。近年來,人工智能技術(shù)的快速發(fā)展,使得肺結(jié)節(jié)評(píng)估已經(jīng)從傳統(tǒng)單一的影像形態(tài)學(xué)分析方法,發(fā)展到更為簡(jiǎn)化且科學(xué)的影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)等,本文將綜述不同的影像學(xué)檢查方法評(píng)估肺結(jié)節(jié)的現(xiàn)狀及進(jìn)展,以期提高肺結(jié)節(jié)精準(zhǔn)醫(yī)療診斷水平。

1 計(jì)算機(jī)斷層成像(computed tomography,CT)

高分辨率CT(high-resolution CT,HRCT)具有檢查時(shí)間短、分辨率高等優(yōu)點(diǎn),在肺結(jié)節(jié)檢查中廣泛應(yīng)用,是目前早期識(shí)別和診斷肺結(jié)節(jié)的主要檢查手段。目前已有許多研究證實(shí)[4,5],CT定量特征及定性特征可對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性及浸潤(rùn)性做出初步判斷。閔旭紅等[6]對(duì)196例肺結(jié)節(jié)患者的CT特征經(jīng)logistic回歸分析后,發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)最長(zhǎng)徑、平均CT值、血管異常征及空氣支氣管異常征是浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,由此建立的回歸模型AUC為0.899。高琳等[7]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)部血管征區(qū)分純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground glass nodule,pGGN)前驅(qū)病變與浸潤(rùn)性病變的效能最高,AUC為 0.757;分葉征區(qū)分 pGGN 微浸潤(rùn)性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)與浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC)的效能最高(AUC=0.702)。此外,顧鑫蕾等[8]對(duì)262例IAC進(jìn)一步分組研究發(fā)現(xiàn),平均CT值與肺腺癌病理亞型有關(guān),高危病理亞型腺癌[微乳頭亞型(micropapillary predominant adenocarcinoma,MPA)/實(shí)體亞型(solid predominant adenocarcinoma,SPA)]的平均CT值更高,臨界CT值>-106 Hu。但不同機(jī)器的CT掃描參數(shù)會(huì)對(duì)肺結(jié)節(jié)CT值產(chǎn)生影響,并且形態(tài)學(xué)特征僅通過肉眼識(shí)別,都會(huì)對(duì)診斷造成影響,其可靠性仍需要大量臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

低劑量CT(low-dose computed tomography ,LDCT)具有掃描速度快、輻射劑量低等優(yōu)點(diǎn),并且靈敏度與常規(guī)CT相當(dāng),是檢測(cè)早期肺癌最有效的方法。許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),如美國(guó)國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)(NLST)、荷蘭-比利時(shí)癌癥篩查試驗(yàn)(NELSON)、德國(guó)癌癥篩查干預(yù)組織(LUSI)發(fā)現(xiàn)[9,10],LDCT篩查可分別降低20%、24%和26%的肺癌死亡率。定期LDCT隨訪,根據(jù)結(jié)節(jié)的體積倍增時(shí)間計(jì)算其生長(zhǎng)速率,可評(píng)估常規(guī)CT難以判斷性質(zhì)的結(jié)節(jié)。然而,LDCT往往假陽(yáng)性率較高,同時(shí)還會(huì)有過度診斷、輻射暴露和高成本等缺點(diǎn)。因此,LDCT在早期篩查癌癥中的應(yīng)用仍有許多限制。

雙能CT(dual-energy computed tomography,DECT)能提供多種定量參數(shù),如有效原子序數(shù)(Zeff)、碘濃度(IC)和動(dòng)脈期和靜脈期的標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度(NIC)等,為肺結(jié)節(jié)分析提供了一種新的多參數(shù)診斷模型。目前已有許多研究證實(shí)[11,12], DECT在肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中具有一定的應(yīng)用價(jià)值。例如,He等[13]研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈期Zeff(Zeff_A)、動(dòng)脈期IC(IC-A)和動(dòng)脈期NIC(NIC-A)是區(qū)分肺結(jié)節(jié)良惡性的獨(dú)立因素,其中由直徑和NIC_V組成的聯(lián)合模型對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性判斷顯示相較于單獨(dú)的NIC-V模型具有更優(yōu)的診斷性能。邱建升等[14]研究發(fā)現(xiàn),電子云密度(electron density,ED)是惡性磨玻璃結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是,虛擬非增強(qiáng)圖像的圖像噪聲是DECT的固有限制之一,不可避免會(huì)對(duì)圖像質(zhì)量造成影響。

2 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)

相比于CT,MRI對(duì)含軟組織成分的腫瘤對(duì)比度更高,能獲得更多的信息,且隨著磁共振掃描技術(shù)及成像技術(shù)的發(fā)展,MRI逐漸成為診斷肺腫瘤的另一有效手段。MRI許多常規(guī)功能序列,包括T1和T2加權(quán)成像、短反轉(zhuǎn)時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像(short TI inversion recovery,STIR)以及擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)等都在肺結(jié)節(jié)良惡性診斷中有一定臨床價(jià)值。惡性肺結(jié)節(jié)在T1像上常常顯示出低或中等信號(hào),在T2像上表現(xiàn)出稍高的信號(hào)[15]。同時(shí),STIR成像能消除脂肪信號(hào),從而提供凈組織對(duì)比度[16]。在DWI成像上,惡性結(jié)節(jié)擴(kuò)散受限明顯,因此表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值較低[17]。擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)比傳統(tǒng)DWI更能準(zhǔn)確反映肺腺癌的微組織結(jié)構(gòu)特征,DKI主要定量參數(shù)包括D(擴(kuò)散系數(shù))、K(擴(kuò)散峰度系數(shù)),有研究發(fā)現(xiàn)[18],惡性肺結(jié)節(jié)的K值明顯高于良性肺結(jié)節(jié),DKI還可區(qū)分肺癌分化程度[19],分化程度越高,D值越高,K值越低。并且ADC、D和K值組合比單獨(dú)使用這些參數(shù)具更好的診斷效果。此外,在動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI成像上(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI),惡性結(jié)節(jié)在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線上傾向于表現(xiàn)為強(qiáng)化程度更高,上行速度更快,最大峰值更高[20]。近年來,許多新序列的開發(fā)也為肺結(jié)節(jié)的診斷帶來了新思路,超短回波時(shí)間(ultrashort time of echo, UTE)成像的肺部MRI在這方面更具前景和實(shí)用性,據(jù)報(bào)道,UTE MRI的結(jié)節(jié)檢測(cè)能力與LDCT相當(dāng)[21]。此外,氧增強(qiáng)(oxygen enhanced-MRI,OE-MRI)在肺腺癌的診斷中具有一定價(jià)值,OE-MRI是分別在常氧(氧濃度21%)呼吸時(shí)和高氧(氧濃度100%)呼吸時(shí)掃描,并將兩次采集到的圖像減影,從而突出氧合增加的區(qū)域。Liu等[22]對(duì)44例肺腺癌患者進(jìn)行了OE-UTE掃描,并計(jì)算每個(gè)腫瘤的平均信號(hào)增強(qiáng)百分比(percent signal enhancement,PSE),以區(qū)分低級(jí)別與中、高級(jí)別肺腺癌,結(jié)果顯示腫瘤平均PSE的鑒別AUC值為0.81,說明PSE區(qū)分肺腺癌的組織學(xué)分級(jí)的能力較好。綜上,MRI為肺結(jié)節(jié)的評(píng)估提供了一種嶄新的方法,在臨床實(shí)踐中具有一定發(fā)展?jié)摿Α?/p>

3 核醫(yī)學(xué)

肺結(jié)節(jié)的PET/CT評(píng)估能基于解剖位置提供腫瘤代謝信息,從而提高診斷的準(zhǔn)確性。Yi等[23]比較了HRCT和FDG PET/CT對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性診斷的準(zhǔn)確性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PET/CT對(duì)惡性結(jié)節(jié)的定性更為敏感和準(zhǔn)確,其預(yù)測(cè)惡性結(jié)節(jié)的特異性、敏感性及準(zhǔn)確性分別為88%、96%和93%,并且與單獨(dú)使用CT或PET相比,PET/CT具有更好的特異性。當(dāng)肺結(jié)節(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值≥3.5時(shí),往往認(rèn)為是惡性結(jié)節(jié),Cha等[24]研究發(fā)現(xiàn)肺浸潤(rùn)性粘液腺癌在PET上往往表現(xiàn)為FDG攝取不足,而在形態(tài)學(xué)表現(xiàn)有惡性征象,即形態(tài)代謝分離征,他們認(rèn)為形態(tài)代謝解離征的缺失是從SPN型肺腺癌中排除侵襲性粘液腺癌的準(zhǔn)確指標(biāo)。但PET/CT也有許多缺點(diǎn),其識(shí)別無實(shí)性成分的肺腺癌良惡性準(zhǔn)確度較低,此外,其識(shí)別直徑小于10 mm的結(jié)節(jié)判斷準(zhǔn)確度也較低,分析原因可能是由于分辨率限制和小惡性結(jié)節(jié)惰性較明顯,代謝較低,攝取FDG不明顯[5]。

4 影像組學(xué)

影像組學(xué)是指從各種醫(yī)學(xué)圖像中挖掘出能反映腫瘤異質(zhì)性的肉眼無法觀測(cè)的成像特征,并將其與潛在的病理和臨床信息相關(guān),建立臨床診斷模型[25]。相較于傳統(tǒng)的CT的形態(tài)學(xué)評(píng)估,影像組學(xué)是一種更客觀的診斷方法,能評(píng)估腫瘤侵襲性、預(yù)測(cè)無復(fù)發(fā)生存期和治療反應(yīng)等。影像組學(xué)的基本步驟包括圖像采集及預(yù)處理、感興趣區(qū)的分割、特征提取及模型構(gòu)建。其提取的特征主要包括描述感興趣區(qū)像素或體素強(qiáng)度分布分布的一階特征,描述感興趣區(qū)形狀和體積的形狀特征,反映圖像的灰度分布的紋理特征,以及將圖像經(jīng)過一系列算法過濾后得到的變換特征,包括對(duì)數(shù)、小波等。目前,影像組學(xué)在肺結(jié)節(jié)方面有諸多的應(yīng)用。

4.1 影像組學(xué)預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)良惡性隨著低劑量CT大規(guī)模用于肺結(jié)節(jié)的篩查,肺結(jié)節(jié)檢出率明顯增加,但這些結(jié)節(jié)中只有1%～12%最終會(huì)被診斷為惡性[2],此外,良性結(jié)節(jié)的誤切除率高達(dá)30%。因此術(shù)前無創(chuàng)區(qū)分肺結(jié)節(jié)的良惡性有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)肺結(jié)節(jié)患者制訂個(gè)性化診療策略及隨訪管理策略。影像組學(xué)能用于區(qū)分肺結(jié)節(jié)良惡性。一項(xiàng)回顧性研究[26]從286例孤立性肺結(jié)節(jié)患者的薄層增強(qiáng)靜脈期CT圖像中提取特征,并基于臨床-傳統(tǒng)放射學(xué)特征、結(jié)節(jié)內(nèi)和瘤周5 mm范圍的特征構(gòu)建了諾模圖,結(jié)果顯示,基于臨床-傳統(tǒng)放射學(xué)、結(jié)節(jié)內(nèi)和瘤周影像組學(xué)特征的諾模圖顯示出最佳的預(yù)測(cè)性能(AUC=0.95,準(zhǔn)確度為0.89,靈敏度為0.83,特異性為0.96),優(yōu)于其他獨(dú)立模型,這表明基于影像組學(xué)的聯(lián)合模型在肺結(jié)節(jié)評(píng)估中可以很好地鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性。此外,DECT的碘圖能提供含碘造影劑的分布信息,并且影像組學(xué)能夠定量評(píng)估碘圖上的內(nèi)部異質(zhì)性,檢測(cè)不均勻的碘分布,更準(zhǔn)確地檢測(cè)肺結(jié)節(jié)的潛在惡性特征。Zhong等[27]對(duì)109例患者在DECT生成的碘圖上提取碘攝取特征及影像組學(xué)特征,然后將篩選出的特征分別建立碘攝取模型和影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)的良惡性,結(jié)果顯示,影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集(AUC為0.957)和驗(yàn)證集(AUC為0.800)中都顯示出良好的辨別力,其中影像組學(xué)模型診斷效能高于碘攝取參數(shù)模型(準(zhǔn)確率,89.7%vs 80.6%)。由此可見,影像組學(xué)在預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)良惡性方面具有更好的優(yōu)勢(shì)。

4.2 影像組學(xué)預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)浸潤(rùn)性早期肺癌的浸潤(rùn)性是影響臨床管理的一個(gè)重要因素,研究證實(shí)[28],肺腺癌手術(shù)切除后的預(yù)后取決于初始病理階段,切除后微浸潤(rùn)腺癌的5年生存率約為100%,浸潤(rùn)性腺癌術(shù)后5年總生存率顯著減低,僅為38%～86%。因此,術(shù)前對(duì)浸潤(rùn)性腺癌的無創(chuàng)區(qū)分對(duì)指導(dǎo)其臨床管理至關(guān)重要。一項(xiàng)回顧性研究[29]對(duì)478例肺結(jié)節(jié)患者的CT圖像提取影像組學(xué)特征,同時(shí)觀察其CT放射學(xué)特征,最終篩選出5個(gè)影像組學(xué)特征和4個(gè)放射學(xué)特征(空泡征、腫瘤-肺界面、平均CT值、平均直徑),分別建立基于放射學(xué)特征和影像組學(xué)特征的諾模圖,以期預(yù)測(cè)直徑為5～10 mm的磨玻璃結(jié)節(jié)(ground glass nodule,GGN)患者發(fā)生浸潤(rùn)性腺癌的風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果顯示諾莫圖在訓(xùn)練集的AUC為0.831,內(nèi)部驗(yàn)證的AUC為0.792,外部驗(yàn)證的AUC為0.833。Wu等[30]在一項(xiàng)研究中比較了多個(gè)模型對(duì)肺結(jié)節(jié)浸潤(rùn)性預(yù)測(cè)的價(jià)值,其中包括Brock模型[31](一種被廣泛接受的基于臨床和放射學(xué)特征預(yù)測(cè)肺癌惡性風(fēng)險(xiǎn)的模型)、臨床-語(yǔ)義特征模型、體積模型和影像組學(xué)模型(包括腫瘤總體積(GTV)模型、實(shí)體區(qū)域模型、磨玻璃區(qū)域模型和瘤周模型),結(jié)果顯示結(jié)合磨玻璃和實(shí)體區(qū)域特征的影像組學(xué)模型的曲線下面積(AUC=0.98)高于Brock模型(AUC為0.83;P=0.007),臨床-語(yǔ)義特征模型(AUC,為0.90;P=0.03),體積模型(AUC,為0.87;P=0.008)。Beig等[32]回顧性分析了622例687個(gè)肺結(jié)節(jié)患者術(shù)前胸部CT圖像分別建立基于腫瘤(GTV)模型和腫瘤合并瘤周(GTPV)的模型,結(jié)果顯示基于GTV的模型AUC為0.92,高于GPTV模型(AUC為0.955 )。而Wu等[30]的研究中發(fā)現(xiàn)加入瘤周區(qū)域的特征并沒有改善模型的性能,目前關(guān)于瘤周區(qū)域預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性的爭(zhēng)議較多,分析原因可能是不同研究的背景和目標(biāo)有所不同,后續(xù)可進(jìn)一步進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化定義和技術(shù)的調(diào)查,以充分了解瘤周區(qū)域評(píng)估在早期肺癌診斷和分類中的作用。

4.3 影像組學(xué)預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)高危病理亞型肺腺癌具有高度異質(zhì)性, 同一腫瘤內(nèi)細(xì)胞群的組成及空間分布各有不同, 2021年WHO提出的新分類體系中,將肺腺癌(lung adenocarcinoma, LAC)按主要組織學(xué)類型分為三個(gè)預(yù)后亞群,包括低級(jí)別:貼壁生長(zhǎng)亞型;中級(jí)別:腺泡亞型或乳頭狀亞型;高級(jí)別:實(shí)體(SPA)、微乳頭亞型(MPA)。研究發(fā)現(xiàn)[33],組織病理亞型是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其中以MPA/SPA的生存率最低。此外,有研究[34]表明微乳頭/實(shí)體亞型的存在與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜浸潤(rùn)顯著相關(guān)。因此,預(yù)測(cè)高危病理亞型的存在對(duì)指導(dǎo)相關(guān)患者制訂個(gè)性化診療方案是非常有價(jià)值的。Song等[35]研究發(fā)現(xiàn),多變量logistic分析識(shí)別的兩個(gè)影像組學(xué)特征(全像素值最小值的較低值和陽(yáng)性像素值方差的較低值)能作為微乳頭成分>5%的腫瘤預(yù)測(cè)因子。He等[34]研究證實(shí)基于5個(gè)最優(yōu)影像組學(xué)特征的4個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以實(shí)現(xiàn)相似且準(zhǔn)確的MPA/SPA預(yù)測(cè)性能(最高AUC值為0.75;95% CI: 0.65～0.85),證實(shí)了影像組學(xué)在肺腺癌高危病理亞型方面具有良好的可靠性。一項(xiàng)研究[36]中,將年齡、吸煙史等臨床特征與基于增強(qiáng)CT的影像組學(xué)特征聯(lián)合建立模型,研究其是否能預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性腺癌中的微乳頭成分,結(jié)果顯示其AUC為0.739,高于單純的影像組學(xué)模型(AUC=0.722),充分證明了影像組學(xué)能有效預(yù)測(cè)微乳頭成分,且結(jié)合臨床特征的聯(lián)合模型的診斷效能更高。Chen等[37]的研究中,考慮到肺腺癌的瘤內(nèi)異質(zhì)性可能反映在影像組學(xué)特征上,對(duì)103例近乎純的病理亞型(即占主導(dǎo)地位的ADC亞型>70%腫瘤體積)肺腺癌患者的CT圖像提取直方圖和紋理特征,并且對(duì)腫瘤區(qū)域內(nèi)的每個(gè)體素進(jìn)行高危似然比預(yù)測(cè),然后基于高?？赡苄詤^(qū)域的體積百分比閾值確定高危組分的存在,從而構(gòu)建一個(gè)基于全腫瘤的預(yù)測(cè)模型,結(jié)果顯示其敏感度較高(90%)、特異度一般(45.21%)。一項(xiàng)研究[38]提出了一種基于CT的深度學(xué)習(xí)(deep learning,DL)算法,利用固體衰減組分(SACs)來指導(dǎo)DL模型進(jìn)行高級(jí)成分檢測(cè),SACA-DL分別在訓(xùn)練集和測(cè)試集中使用5倍交叉驗(yàn)證和外部驗(yàn)證進(jìn)行評(píng)估,并與先前研究中的影像組學(xué)模型、基于實(shí)性成分/腫瘤(C/T)直徑比的模型之間進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,SACA-DL的交叉驗(yàn)證AUC為0.91,顯著優(yōu)于影像組學(xué)模型(AUC為0.85;P=0.004)和C/T比(AUC為0.84;P=0.002),提示固體衰減組分與DL模型的結(jié)合是術(shù)前預(yù)測(cè)高級(jí)別腺癌亞型的一種有前途的方法。

5 展望

為了準(zhǔn)確且規(guī)范的實(shí)行肺結(jié)節(jié)處理指南中的分層管理,對(duì)其良惡性的準(zhǔn)確評(píng)估越發(fā)重要,雖然穿刺活檢仍是判別其性質(zhì)的金標(biāo)準(zhǔn),但其操作難度大,且存在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等不足,目前研究現(xiàn)狀表明術(shù)前影像學(xué)方法評(píng)估肺結(jié)節(jié)取得了顯著進(jìn)展,但其敏感性及特異性仍然有限,影像組學(xué)因靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度高而占有明顯優(yōu)勢(shì),且能將臨床、傳統(tǒng)影像學(xué)及影像組學(xué)特征結(jié)合起來,建立更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型,是今后肺結(jié)節(jié)研究的新方向,相信隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展,肺結(jié)節(jié)管理策略將會(huì)不斷完善。