王成麟，劉爽

1.濰坊醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053

2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250013

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第2 常見的神經(jīng)退行性疾病，主要病理特征為黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元喪失，其主要運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，已成為威脅老年人身心健康的主要疾病之一[1]。帕金森病患者常伴有運(yùn)動(dòng)功能障礙，包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、步態(tài)受損，還伴有神經(jīng)精神障礙。臨床迫切需要開發(fā)出抗帕金森病治療藥物，這不僅能減輕帕金森病癥狀，還具有神經(jīng)保護(hù)作用[2]。紅景天苷是從紅景天中提取的主要活性化合物之一，具有抗炎、抗氧化、抗抑郁、抗輻射、抗癌、心臟保護(hù)等多種作用[3-4]。紅景天苷可作為潛在的神經(jīng)保護(hù)劑，可通過調(diào)節(jié)活性氧-一氧化氮（ROS-NO）相關(guān)的線粒體通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[5]。紅景天苷可通過抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)細(xì)胞自噬、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低炎癥反應(yīng)、促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）的表達(dá)、提高多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)以達(dá)到防治帕金森病。本文總結(jié)了紅景天苷防治帕金森病的藥理作用及其作用機(jī)制，為紅景天苷的臨床使用提供參考。

1 抑制細(xì)胞凋亡

1.1 抑制NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）依賴性凋亡途徑

NLRP3 炎癥小體的激活通過激活半胱天冬酶-1 促進(jìn)白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-18 的分泌和GSDMD孔的形成，進(jìn)而促進(jìn)帕金森病腦部神經(jīng)元凋亡，加重神經(jīng)退行性病變的進(jìn)程[6]。Zhang 等[7]將紅景天苷用于1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）建立帕金森病小鼠模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和MPTP 誘導(dǎo)的PC-12 和脂多糖誘導(dǎo)的BV2 體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，40、80 mg/kg 紅景天苷能顯著減輕小鼠運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀，提高小鼠運(yùn)動(dòng)活動(dòng)距離和平均速度，減輕MPTP 誘導(dǎo)的異常自發(fā)探索行為，有效提高小鼠腦組織中TH的水平，降低α-syn 的水平，降低小鼠腦組織中IL-1β、IL-18、裂解GSDMD 等關(guān)鍵凋亡指標(biāo)的水平，通過抑制Toll 樣受體4（TLR4）/髓樣分化因子88（MyD88）/核因子-κB（NF-κB）和硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）/核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）/胱天蛋白酶1（Caspase-1）的信號(hào)通路減輕細(xì)胞細(xì)胞凋亡，2、10、50 μmol/L 紅景天苷能提高PC-12、BV2 細(xì)胞中TH 的表達(dá)，降低αsyn 的表達(dá)，降低細(xì)胞中TLR4、myD88、磷酸化IκB激酶α（p-IκBα）、p-NF-κB、TXNIP、NLRP3、ASC、裂解Caspase-1、裂解GSDMD、IL-1β 和IL-18 的表達(dá)，結(jié)果證實(shí)紅景天苷能通過抑制NLRP3 相關(guān)性凋亡途徑減輕多巴胺神經(jīng)元損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。1 項(xiàng)紅景天苷治療帕金森病認(rèn)知功能障礙（PD-MCI）小鼠的研究表明，20 mg/kg 紅景天苷能顯著減輕小鼠的震顫麻痹癥狀，提高小鼠肢體協(xié)調(diào)能力、爬桿能力、目標(biāo)象限停留時(shí)間、穿臺(tái)次數(shù)，提高腦組織多巴胺、乙酰膽堿（Ach）的含量，提示紅景天苷可通過抑制腦組織黑質(zhì)的細(xì)胞凋亡程度對帕金森病發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[8]。

1.2 激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/糖原合成激酶-3β（GSK-3β）信號(hào)通路

PI3K/Akt 通路是許多不同細(xì)胞類型（包括神經(jīng)元）細(xì)胞存活、增殖和生長通路的關(guān)鍵組成部分，激活該信號(hào)通路可以防止MPTP 或MPTP 樣神經(jīng)毒素中的多巴胺（DA）神經(jīng)元丟失，應(yīng)激刺激可誘導(dǎo)Akt 易位到線粒體進(jìn)行GSK-3β 磷酸化，導(dǎo)致DA 神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[9]。Zhang 等[10]通過MPTP 建立帕金森病小鼠模型，經(jīng)15、30、45 mg/kg 紅景天苷給藥7 d 后，結(jié)果顯示，紅景天苷能顯著提高運(yùn)動(dòng)頻率，降低不移動(dòng)時(shí)間，逆轉(zhuǎn)MPTP 誘導(dǎo)的神經(jīng)元丟失，提高紋狀體DA、3,4-二羥基苯乙酸（DOPAC）、高香草酸（HVA）的水平，降低腦組織中Akt、GSK-3β、B 淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）/Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bax）的水平，抑制半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-6和半胱天冬酶-9 的裂解，提示紅景天苷可通過激活PI3K/ Akt/GSK-3β 信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡，以延緩帕金森病的病理進(jìn)程。

1.3 激活磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/PKB）信號(hào)通路

PI3K/PKB 參與神經(jīng)元的生長和發(fā)育、凋亡，能促使Akt、GSK-3β 蛋白的活化，發(fā)揮抗凋亡作用，減輕神經(jīng)元損傷[11]。1 項(xiàng)紅景天苷用于MPTP 建立的帕金森病小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，50 mg/kg 紅景天苷能提高腦紋狀體中p-GSK-3β、p-Akt 的水平，提高Bcl-2/Bax 值，降低Caspase-3 蛋白的表達(dá)，結(jié)果提示紅景天苷可通過激活PI3K/PKB 信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡[12]。

1.4 調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路

SIRT1 與應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，MAPK 信號(hào)通路激活能促進(jìn)帕金森病神經(jīng)元凋亡，激活SIRT1 途徑可抑制MAPK 信號(hào)通路的激活[13]。Wang等[14]將紅景天苷用于MPTP誘導(dǎo)SH-SY5Y 神經(jīng)母細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，30 μmol/L 紅景天苷能降低MPTP 對SH-SY5Y 的細(xì)胞毒性，增強(qiáng)細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞凋亡，有助于提高細(xì)胞中SIRT1基因的表達(dá)和活性，通過抑制線粒體凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，紅景天苷可通過調(diào)節(jié)SIRT1/MAPK 信號(hào)通路發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。

1.5 調(diào)節(jié)肌細(xì)胞增強(qiáng)因子（MEF2D）-NADH 脫氫酶6（ND6）通路

線粒體MEF2D 可直接結(jié)合線粒體基因ND6 編碼區(qū)內(nèi)的MEF2 位點(diǎn)，并調(diào)控其轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)線粒體復(fù)合體I 活性和整體線粒體功能，可作為治療帕金森病發(fā)病的潛在靶點(diǎn)[15]。Li 等[16]將紅景天苷用于MPTP/MPP 誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30、45 mg/kg 紅景天苷能顯著降低線粒體凋亡，減輕線粒體損傷，提高M(jìn)EF2D、ND6 的蛋白質(zhì)和基因的表達(dá)，恢復(fù)線粒體的數(shù)量，顯著糾正小鼠的行為障礙，結(jié)果紅景天苷可通過調(diào)節(jié)MEF2D-ND6 通路減輕線粒體凋亡，以保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。

2 增強(qiáng)細(xì)胞自噬

2.1 清除α-syn 以增強(qiáng)細(xì)胞自噬

α-syn 參與調(diào)節(jié)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、突觸囊泡的運(yùn)輸和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，可通過抑制蛋白酶體活性，導(dǎo)致DA 神經(jīng)元的變性和死亡[17]。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是一種高度選擇性和嚴(yán)格調(diào)控的途徑，用于降解非功能性有毒的可溶性蛋白質(zhì)，激活UPS能促進(jìn)α-syn 的清除[18]。Li 等[19]使用紅景天苷干預(yù)SH-SY5Y 細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，10、20、40 μmol/L紅景天苷能呈劑量相關(guān)性降低6-OHDA 誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，顯著降低pSer5-α-syn 的水平，提高細(xì)胞中游離泛素、PARKIN 和泛素C 末端水解酶L1（UCHL1）的水平，促進(jìn)WT/A30P-α-syn 誘導(dǎo)的20S 蛋白酶體活性，增加細(xì)胞活力，降低pSer129-α-syn 水平以維持UPS 的正常功能，提示紅景天苷可通過恢復(fù)20S 蛋白酶體活性以恢復(fù)α-syn 的清除能力，發(fā)揮良好的神經(jīng)保護(hù)作用。

α-syn 異常聚集體是是導(dǎo)致帕金森病多巴胺能丟失和功能障礙的重要原因之一，具有較強(qiáng)的神經(jīng)毒性，能通過降低DA 神經(jīng)元的清除率抑制DA 神經(jīng)元的自噬功能，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[20]。Chen 等[21]將紅景天苷用于α-syn 轉(zhuǎn)染的帕金森病神經(jīng)元細(xì)胞，10、20 μmol/L 紅景天苷能呈時(shí)間相關(guān)性降低α-syn的募集和細(xì)胞凋亡，以相關(guān)性增加LC3 Ⅰ、LC3 Ⅱ的水平，增強(qiáng)神經(jīng)元細(xì)胞的自噬功能，促進(jìn)細(xì)胞中PI3K、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的表達(dá)，抑制mTOR/p70S6K 信號(hào)通路。結(jié)果表明，紅景天苷可通過抑制mTOR/p70S6K 的激活增強(qiáng)細(xì)胞自噬功能，以阻止α-syn 募集產(chǎn)生的細(xì)胞毒性。

2.2 激活假定激酶1（PINK1）/E3 泛素連接酶（parkin）信號(hào)通路

線粒體自噬途徑是清除異常蛋白和修復(fù)的重要途徑，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素可造成線粒體膜收縮，膜電位出現(xiàn)去極化，促使活化的PINK1 蛋白向膜外轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致膜外聚集大量parkin，進(jìn)一步加快損傷線粒體的清除[22]。PINK1/parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬在MPTP 誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)發(fā)揮關(guān)鍵作用，靶向線粒體自噬可能賦予線粒體穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元存活的作用[23]。王松海等[24]使用紅景天苷干預(yù)MPTP 誘導(dǎo)的帕金森病小鼠的實(shí)驗(yàn)中，50 mg/kg 紅景天苷能縮短小鼠的爬桿時(shí)間和轉(zhuǎn)頭時(shí)間，恢復(fù)黑質(zhì)區(qū)TH 細(xì)胞的數(shù)量，提高parkin、PINK1 蛋白的表達(dá)，降低Beclin1、LC-3β 蛋白的蛋白的表達(dá)，結(jié)果證實(shí)，紅景天苷可通過增強(qiáng)線粒體自噬通路對多巴胺能神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用。Li 等[25]將紅景天苷用于腦細(xì)胞MN9D 的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，10、25、50 μmol/L紅景天苷能呈時(shí)間相關(guān)性和濃度相關(guān)性提高線粒體自噬水平，顯著緩解MPTP 誘導(dǎo)的行為障礙，提高腦組織中TH、DAT 的水平，減輕多巴胺神經(jīng)元的水平，提高LC 3 Ⅱ/Ⅰ的水平，降低p62 的表達(dá)，明顯提高線粒體自噬。結(jié)果表明，紅景天苷通過激活PINK1/parkin 通路增強(qiáng)線粒體自噬，發(fā)揮對帕金森病神經(jīng)保護(hù)作用。

3 降低氧化應(yīng)激反應(yīng)

3.1 調(diào)節(jié)ROS/NO 相關(guān)通路

帕金森病與氧化應(yīng)激、ROS 的過量產(chǎn)生有關(guān)，過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的死亡和凋亡[26]。ROS 和NO 的過表達(dá)可損傷線粒體復(fù)合體I 活性，促進(jìn)帕金森病病情的發(fā)生、發(fā)展，維持適當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)ROS、NO 水平對于維持氧化還原平衡和細(xì)胞增殖至關(guān)重要[27]。Zhou 等[28]將紅景天苷用于MPP 誘導(dǎo)的帕金森病PC12 細(xì)胞模型的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，10、20、40、80 μmol/L 紅景天苷能呈劑量相關(guān)性地提高PC12 細(xì)胞中GSH 的水平，降低ROS、丙二醛（MDA）、IL-1β、TNF-α 的水平，顯著降低PC12 細(xì)胞的凋亡率，降低凋亡相關(guān)蛋白Caspase-9、Caspase-3、Bax 的水平，結(jié)果提示，紅景天苷可通過抑制抗氧化應(yīng)激反應(yīng)對帕金森病發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Wang 等[29]將紅景天苷用于MPTP/MPP 誘導(dǎo)帕金森病PC12 細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，10、50、100 μmol/L紅景天苷可顯著提高PC12 細(xì)胞的活力，減輕細(xì)胞凋亡程度，提高細(xì)胞色素C（Cyt-c）、半胱氨酸蛋白酶激活劑（Smac）、Bcl-2/Bax 的水平，降低Caspase-3、Caspase-6、Caspase-9 的水平，還能改善小鼠的行為障礙，呈劑量相關(guān)性降低ROS/NO、α-syn 的水平，提示紅景天苷通過調(diào)節(jié)ROS/NO 相關(guān)通路減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3.2 激活Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路

Wnt/β-catenin 信號(hào)級(jí)聯(lián)是神經(jīng)保護(hù)和自我修復(fù)的共同途徑，能調(diào)節(jié)機(jī)體氧化樣機(jī)穩(wěn)態(tài)，顯著減輕神經(jīng)功能損傷[30]。Wu 等[31]運(yùn)用紅景天苷治療6-OHDA 建立的帕金森病大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，30 mg/kg紅景天苷能縮短逃避潛伏期，增強(qiáng)大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，可通過激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路增強(qiáng)大鼠的抗氧化應(yīng)激作用，可提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的表達(dá)，降低MDA 的水平，結(jié)果證實(shí)，紅景天苷通過激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路減輕氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。

3.3 抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)軸

腎素-血管緊張素系統(tǒng)軸能激活NADPH 氧化酶，促進(jìn)ROS 的分泌，加重神經(jīng)癥狀的氧化應(yīng)激損傷，參與帕金森病的發(fā)生、發(fā)展[32]。胡婷婷等[33]使用紅景天苷治療MPTP 誘導(dǎo)的帕金森病小鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，50 mg/kg 紅景天苷能減輕小鼠的行為異常表現(xiàn)，降低小鼠運(yùn)動(dòng)平衡協(xié)調(diào)能力，顯著降低NOX2陽性細(xì)胞數(shù)量，降低腦組織中NOX2、ATI 蛋白的表達(dá)水平，阻止ROS 的產(chǎn)生，表明紅景天苷可通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)軸阻止ROS 分泌，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，以保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。

4 降低炎癥反應(yīng)

4.1 抑制TNF-α 的分泌

TNF-α 可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，加重多巴胺能神經(jīng)元的變性和丟失，參與帕金森病腦內(nèi)黑質(zhì)區(qū)的炎癥反應(yīng)進(jìn)程[34]。杜欣帥等[35]通過紅景天苷治療MPTP 建立的帕金森病小鼠，結(jié)果顯示，50 mg/kg紅景天苷能顯著減輕小鼠動(dòng)作遲緩、活動(dòng)減少、步態(tài)蹣跚的癥狀，顯著降低黑質(zhì)區(qū)TNF-α 免疫陽性細(xì)胞數(shù)量，提高TH 陽性神經(jīng)元的數(shù)量，免疫印跡檢測結(jié)果也發(fā)現(xiàn)上述TH、TNF-α 相同的變化，結(jié)果表明，紅景天苷具有抗炎活性，以保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。

4.2 調(diào)節(jié)Rho/Rho 相關(guān)激酶（ROCK）Ⅱ通路

RhoA 參與細(xì)胞的增殖、基因復(fù)制、運(yùn)動(dòng)黏附等多種進(jìn)程，能夠促進(jìn)ROCK Ⅱ活化，進(jìn)而促使小膠質(zhì)細(xì)胞向炎癥部位轉(zhuǎn)移，介導(dǎo)多種炎癥因子的釋放，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元損傷，加快帕金森病疾病進(jìn)展[36]。周瑞等[37]使用百草枯建立帕金森病小鼠，經(jīng)10、20 mg/kg 紅景天苷治療后，小鼠紋狀體中DOPAC、DA 水平顯著提高，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力和旋轉(zhuǎn)數(shù)量得到顯著改善，腦組織中TNF-α、IL-6、IL-1β、NK-κB、ROCK Ⅱ、RhoA 顯著降低，結(jié)果表明紅景天苷可通過調(diào)節(jié)Rho/ROCK Ⅱ通路抑制NK-κB 的激活以減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

5 促進(jìn)GDNF 的表達(dá)

GDNF 可促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)纖維的生長，阻止神經(jīng)元死亡，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，參與帕金森病病理進(jìn)展[38]。張宇紅等[39]運(yùn)用紅景天苷治療MPTP 誘導(dǎo)的帕金森病小鼠，結(jié)果顯示，3、50、150 mg/kg紅景天苷能顯著提高黑質(zhì)TH 陽性細(xì)胞的數(shù)量和突觸長度，提高紋狀體中GDNF、TH、GFAP 的蛋白表達(dá)率，提示紅景天苷可通過促進(jìn)GDNF 的表達(dá)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

6 提高多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)

多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是將突觸間隙的多巴胺主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)再攝取至突出前的關(guān)鍵因子，是維持突觸前神經(jīng)末梢功能的重要保障[40]。李雪芬等[41]運(yùn)用紅景天苷治療MPTP 建立的帕金森病小鼠，15、50 mg/kg紅景天苷能減輕小鼠肢體僵硬、反應(yīng)遲緩、步態(tài)不穩(wěn)等癥狀，提高游泳時(shí)間和行為協(xié)調(diào)能力，顯著提高黑質(zhì)內(nèi)的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白陽性細(xì)胞數(shù)量，提示紅景天苷有助于提高多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

7 結(jié)語

紅景天苷可通過抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)細(xì)胞自噬、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低炎癥反應(yīng)，促進(jìn)GDNF、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)等多途徑多靶點(diǎn)防治帕金森病，對神經(jīng)功能具有一定保護(hù)作用，有望成為治療帕金森病的新型藥物。目前紅景天苷治療帕金森病的研究以基礎(chǔ)研究為主，如果進(jìn)行人體相關(guān)試驗(yàn)，紅景天苷在人體的作用機(jī)制及毒效關(guān)系仍需進(jìn)一步確認(rèn)。目前紅景天苷防治帕金森病的研究局限性較大，大多數(shù)研究僅能作為低至中等水平的證據(jù)，需要多中心、多樣本、隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)研究來提供更強(qiáng)有力的結(jié)論?？傮w而言，紅景天苷防治帕金森病具有較好的臨床使用前景，值得廣大學(xué)者進(jìn)一步探究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突