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        兒童腺樣體肥大藥物臨床試驗評價指標(biāo)的研究進(jìn)展

        2023-02-28 13:24:37周子楠晉黎劉虹柳平楊勵銘
        現(xiàn)代藥物與臨床 2023年11期

        周子楠 ,晉黎 *,劉虹 ,柳平,楊勵銘

        1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科,天津 300381

        2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300381

        腺樣體附著于鼻咽的頂壁和后壁交界處兩側(cè)咽隱窩之間,多于兒童2~6 歲時增殖,10~12 歲逐漸萎縮,到成人期基本消失。因炎癥反復(fù)刺激等原因,腺樣體出現(xiàn)病理增生,并引起相關(guān)癥狀,稱之為腺樣體肥大[1],人群中其發(fā)病率約為35%[2]。腺樣體肥大主要表現(xiàn)為鼻塞、打鼾、張口呼吸等癥狀,亦可繼發(fā)出現(xiàn)分泌性中耳炎、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、腺樣體面容等疾病或癥狀,嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量、生長發(fā)育,故而備受關(guān)注。中醫(yī)古籍對于兒童腺樣體肥大并無明確記載,可能與古代醫(yī)家對解剖學(xué)認(rèn)識的局限性有關(guān)。歷代醫(yī)家將其歸屬于“鼻窒”“鼾眠”“痰核”“窼囊”“頏顙”等疾病范疇?,F(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為此病病機(jī)以本虛標(biāo)實(shí)、肺脾腎三臟虧虛為本,氣滯、痰凝、血瘀互結(jié)為標(biāo),由內(nèi)外合邪而發(fā)病[3]。

        隨著腺樣體肥大患病率的增加和臨床療效的突出,近年來中藥治療兒童腺樣體肥大的臨床隨機(jī)對照試驗逐漸增多,以試圖驗證中藥的確證療效。由于不同隨機(jī)對照試驗文章結(jié)局指標(biāo)繁多或同一結(jié)局指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)不一致,制約了兒童腺樣體肥大高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的產(chǎn)生。療效評價指標(biāo)是衡量干預(yù)措施有效性的標(biāo)尺,選擇合適的指標(biāo)是臨床隨機(jī)對照試驗成功的要素之一[4]。明確的研究目的是臨床試驗成功的先決條件之一。目前國內(nèi)外藥物治療兒童腺樣體肥大的臨床試驗主要以改善臨床癥狀、減小腺樣體體積、改善生活質(zhì)量、提高臨床療效、改善中醫(yī)證候和評估藥物的遠(yuǎn)期效果為研究目的?;诖耍疚木C述了兒童腺樣體肥大療效評價指標(biāo),就如何選擇、應(yīng)用中醫(yī)臨床療效評價相關(guān)問題進(jìn)行探討,以期為臨床和科研工作者開展兒童腺樣體肥大臨床研究時選擇合適的療效評價指標(biāo)提供指導(dǎo),也為形成中醫(yī)治療兒童腺樣體肥大藥物臨床評價體系提供思路。

        1 臨床癥狀評價

        1.1 癥狀綜合

        腺樣體肥大患兒臨床多以鼻塞、打鼾、張口呼吸、夜間呼吸暫停等為主要表現(xiàn)。研究者常自擬癥狀積分量表進(jìn)行療效評價[5-6],根據(jù)其癥狀發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度進(jìn)行分級量化評分,操作簡單,便于數(shù)據(jù)統(tǒng)計,但此類評價方法尚無統(tǒng)一來源。國外研究主要依據(jù)既往研究者已實(shí)施應(yīng)用的評分系統(tǒng)進(jìn)行評價[7],國內(nèi)研究者常參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》擬定評分標(biāo)準(zhǔn)[8]。然而評分賦值判定主觀性隨意性較強(qiáng),作為臨床證據(jù)的可靠性和科學(xué)性有待提升。

        1.2 單項癥狀評價

        1.2.1 鼻塞 鼻塞是腺樣體肥大的主要癥狀之一。王賽娜等[9]采用自擬鼻塞程度積分進(jìn)行相對量化的癥狀評分,對鼻塞嚴(yán)重程度和療效進(jìn)行臨床評定,按照不同的嚴(yán)重程度劃分為“0~3”分4 個等級,臨床操作簡單、方便數(shù)據(jù)統(tǒng)計,此法亦適用于評估腺樣體肥大打鼾、張口呼吸等嚴(yán)重程度[8]。但不同級別之間不容易區(qū)分,無論是患者自評還是醫(yī)生他評,皆有主觀隨意性的可能。

        1.2.2 打鼾 肥大的腺樣體阻塞后鼻孔,使氣流通過鼻腔時受限,常表現(xiàn)為睡眠打鼾、張口呼吸、呼吸暫停等癥狀。何程銘等[10]采用打鼾消失率、打鼾起效/消失時間進(jìn)行療效評價。此類指標(biāo)作為客觀指標(biāo),能夠較準(zhǔn)確、客觀地反映打鼾情況,對于單項癥狀評估具有重要臨床意義[11],但并不能包含對打鼾嚴(yán)重程度的判斷,從而無法間接反映患兒腺樣體體積肥大程度。

        當(dāng)前,亦有采用視覺模擬量表(VAS)對腺樣體肥大患兒打鼾、鼻漏、張口呼吸等鼻部癥狀進(jìn)行單項評分[12]。VAS 量表是最常用的一種疼痛強(qiáng)度的單維度測量評估工具[13],國內(nèi)臨床上通常采用中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)會監(jiān)制的VAS 卡[14],通常采用1 條10 cm 的直線,該直線的一端表示“完全無痛(0)”,另一端表示“疼痛到極點(diǎn)(10)”等,患者根據(jù)所感受的難受程度在直線上進(jìn)行標(biāo)記,通過測量從左端到患者標(biāo)記點(diǎn)的距離來確定打鼾、鼻漏、張口呼吸程度。此量表優(yōu)點(diǎn)在于簡單、直觀、方便、容易操作,但由于受兒童記憶、認(rèn)識、定位障礙影響,故不適用于年齡小于6 歲的兒童[15]。

        1.2.3 睡眠障礙 肥大的腺樣體可部分或完全對上氣道形成堵塞,影響呼吸的通暢性,呼吸通暢性受到影響后呼吸性的激醒可對睡眠相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)分泌形成影響,從而影響兒童睡眠質(zhì)量和結(jié)構(gòu),并且堵塞嚴(yán)重時易導(dǎo)致兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的發(fā)生,包括夜間呼吸暫停、睡眠不寧、憋醒等癥狀[16-17]。有研究者采用睡眠障礙評分對腺樣體肥大患兒睡眠障礙進(jìn)行評估,按照嚴(yán)重程度分為“0~4”分5 個等級,臨床操作簡單、易于理解、方便記錄[18-19],但臨床并無參考來源,多為研究者自擬評分,主觀性較強(qiáng),并且未明確說明條目內(nèi)容,其科學(xué)性和可靠性有待考證。當(dāng)前我國睡眠醫(yī)學(xué)缺少??婆嘤?xùn),睡眠監(jiān)測等專業(yè)檢查手段也未得到廣泛普及。

        2 腺樣體體積評價

        鼻內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查方法是目前最常用于腺樣體評估的檢查方法,主要對患兒腺樣體肥大程度進(jìn)行評估,均為客觀結(jié)局指標(biāo),國內(nèi)外認(rèn)可度高,已廣泛應(yīng)用于腺樣體肥大的臨床研究中[20-22]。無論鼻內(nèi)窺鏡還是影像學(xué)檢查,均各有利弊,臨床上應(yīng)根據(jù)患兒情況靈活選擇。

        2.1 鼻內(nèi)窺鏡

        鼻內(nèi)窺鏡檢查是腺樣體手術(shù)的重要輔助工具,當(dāng)前被認(rèn)為是診斷腺樣體肥大的“金標(biāo)準(zhǔn)”[23-24]。鼻內(nèi)窺鏡評估腺樣體阻塞程度有3 種方法:百分比4 度、解剖毗鄰4 度和ACE 分級法,目前百分比4度分級法是最常用的評估標(biāo)準(zhǔn)[25]。鼻內(nèi)鏡檢查最大的優(yōu)勢是能夠用三維空間方式對鼻腔和鼻咽部情況進(jìn)行動態(tài)評估,使用過程中并發(fā)癥小,準(zhǔn)確性高,對于臨床療效的判定具有客觀性和科學(xué)性,但此類檢查作為入侵性操作,需要患兒配合度高,若操作不當(dāng),則易對患兒鼻腔造成損傷,導(dǎo)致探查的范圍、角度和視野出現(xiàn)偏差,進(jìn)而影響到試驗結(jié)果的數(shù)據(jù)讀取。

        2.2 鼻咽部側(cè)位X 線片

        鼻咽部側(cè)位X 線片是臨床最常用影像學(xué)檢查手段,是診斷腺樣體肥大一種經(jīng)濟(jì)、簡便的方法[24],臨床上采用腺樣體與鼻咽比值(A/N)判斷腺樣體阻塞程度。A/N 值是由Fujioka 等[26]提出的概念,計算方法為腺樣體厚度A(腺樣體前緣最凸出點(diǎn)到枕骨斜坡前緣切線的距離)除以氣道寬度N(硬腭后上端到翼狀突側(cè)板與顱底交點(diǎn)的距離),將A/N值>0.59 作為腺樣體肥大的指標(biāo)。鄒明舜[27]提出A/N 值另一種測量方法,即選取翼板和顱底結(jié)合點(diǎn)到硬腭后上段之間的距離,并將A/N 值>0.61 作為診斷腺樣體肥大的指標(biāo)。相較于鼻內(nèi)鏡,此法操作簡單、無創(chuàng)傷,患兒配合度和家長接受度更高,并且對于“腺樣體面容”改變的客觀評價也有一定實(shí)用價值。但影像學(xué)檢查具有一定程度輻射,也是臨床中引發(fā)家長擔(dān)心和抗拒的原因,且X 線表現(xiàn)為平面圖像,不能動態(tài)觀察鼻咽腔變化,當(dāng)患兒拍攝時,若張口、閉口等姿勢不正會引起較大的測量誤差。

        2.3 鼻咽部CT

        隨著影像學(xué)技術(shù)發(fā)展,CT 檢查也逐漸應(yīng)用到兒童腺樣體肥大診斷當(dāng)中。鼻咽部CT 采用橫軸位掃描,具有多平面重建(MPR)技術(shù),能夠清晰顯示鼻咽部及其周圍組織的形態(tài)學(xué)改變,通過對CT的矢狀面圖像中腺樣體大小做測量,并計算A/N 值對其進(jìn)行診斷,并且可對由腺樣體增大導(dǎo)致的雙側(cè)隱窩、咽鼓管口改變進(jìn)行清晰顯示,了解其是否合并鼻腔炎癥[28-29]。鼻咽部CT 為無創(chuàng)檢查方法,能夠從不同維度層面直觀顯示腺樣體,通過MPR 技術(shù)重建圖像直接測量A/N 值,提高判斷精準(zhǔn)度。但此類檢查方法具有一定輻射危害,且與鼻咽部側(cè)位X 線相比,價格稍貴,若患兒不配合檢查或有頭部的移動時會影響圖像的清晰度。目前鼻咽部CT 應(yīng)用于兒童腺樣體肥大藥物臨床試驗研究文獻(xiàn)稀少,因其評估方式的客觀性、準(zhǔn)確性,此后可對其進(jìn)行深入研究和探索。

        3 生活質(zhì)量評價

        兒童腺樣體肥大所引發(fā)的睡眠、情緒等問題是影響患兒生活質(zhì)量的主要問題,改善患者的生活質(zhì)量是此病治療的目的之一。生活質(zhì)量調(diào)查作為一種主觀評價手段,能夠反映患者對自身健康質(zhì)量、功能狀態(tài)的認(rèn)可程度,能更全面地評價臨床治療手段的有效性及可行性。目前國內(nèi)外并沒有直接評估腺樣體肥大患兒的生活質(zhì)量量表,臨床多采用兒童阻塞性睡眠呼吸暫停疾病特異性生活質(zhì)量調(diào)查表-18(OSA-18)、格拉斯格兒童受益量表(GCBI)間接評價腺樣體肥大患兒生活質(zhì)量。

        3.1 OSA-18 量表

        OSA-18 量表由國外學(xué)者Franco 等[30]設(shè)計提出的,主要用于評價因腺樣體、扁桃樣體肥大引起的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患兒的生活質(zhì)量,是目前最常用的適合6 個月~12 歲兒童的疾病特異性標(biāo)準(zhǔn)化量表,包括睡眠障礙問題、身體不適癥狀、情感障礙問題、白天功能狀態(tài)和監(jiān)護(hù)人關(guān)切共5 個維度18 個條目的問題,廣泛應(yīng)用于腺樣體肥大的臨床研究中[31-32],其信度、效度均得到證實(shí)[33-34]。國內(nèi)研究者開展了OSA-18 量表漢化和信效度檢驗,結(jié)果表明中文版OSA-18 具有很高的信度、效度[35-37],并有研究發(fā)現(xiàn)腺樣體肥大病情程度與OSA-18 評分存在相關(guān)性[38]。OSA-18 量表能夠較全面地監(jiān)測腺樣體肥大患兒夜間睡眠質(zhì)量,但由于本量表為監(jiān)護(hù)人填寫量表,個體受教育程度、知識理解水平的不同,量表反饋易受影響。

        3.2 GCBI 量表

        GCBI 量表最初是由英國學(xué)者Kubba 等[39]首次設(shè)計提出,主要是用于評價耳鼻咽喉科疾病兒童手術(shù)或其他干預(yù)治療后生活質(zhì)量的改變,由監(jiān)護(hù)人填寫,包括生理、情感、學(xué)習(xí)和活力4 個維度。GCBI量表的國際認(rèn)可度、采納度高,較廣泛應(yīng)用于兒科臨床[5],此量表已有簡體中文版,并具備較高的信度、效度[40]。

        3.3 兒童睡眠問卷

        兒童睡眠問卷(PSQ)由Chervin 等[41]開發(fā)設(shè)計,是美國兒科學(xué)會唯一推薦的兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征篩查問卷[42],主要由監(jiān)護(hù)人填寫,量表內(nèi)容涵蓋打鼾、呼吸困難、呼吸暫停等22 項條目,總分22 分。李曉丹等[43]對其進(jìn)行漢化和信、效度檢驗,表明此問卷能夠有效篩查兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。此類量表雖未應(yīng)用于兒童腺樣體肥大臨床研究中,但在此后研究中評估兒童腺樣體肥大伴有睡眠呼吸障礙表現(xiàn)不失為一種可選擇的評估方式,故需要廣大研究者進(jìn)一步開展PSQ 評估兒童腺樣體肥大有效性、可靠性的驗證和探索。

        4 臨床療效評價

        兒童腺樣體肥大的疾病療效多基于主觀臨床癥狀和/或客觀腺樣體體積進(jìn)行評價,包括基于單項癥狀的單項癥狀療效評價或基于總體癥狀的總體癥狀療效評價,以及同時評價臨床癥狀和腺樣體體積的綜合療效評價。如評價疾病綜合療效,同時對主觀臨床癥狀和客觀鼻咽側(cè)位X 線片A/N 值進(jìn)行評價,分為臨床治愈:臨床癥狀消失,評分減少≥95%;顯效:臨床癥狀明顯減輕,70%≤評分減少≤94%;有效:服藥后臨床癥狀均減輕,30%≤評分減少≤69%;無效:服藥后臨床癥狀未緩解,其他臨床癥狀也多無改善或加重,評分減少<30%;臨床治愈、顯效、有效除臨床癥狀改善外,常規(guī)攝鼻咽側(cè)位X片,A/N≤0.66[44-46]。

        5 中醫(yī)證候評價

        中醫(yī)證候是中醫(yī)臨床療效評價的重要結(jié)局指標(biāo)之一,病證結(jié)合模式下中醫(yī)證候療效評價量表可為客觀評價中醫(yī)證候療效提供依據(jù)[47]。目前兒童腺樣體肥大的中藥臨床試驗尚缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)?,F(xiàn)有研究多參考相關(guān)權(quán)威教材如各版《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》,指南/專家共識如《兒童腺樣體肥大引發(fā)睡眠呼吸障礙的中醫(yī)診療專家共識》以及醫(yī)家臨床經(jīng)驗等擬定證候評價標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)主次癥不同分別進(jìn)行量化評分,主癥(鼻塞、打鼾、張口呼吸等)多按無、輕度、中度、重度4 個等級分別計為0、2、4、6 分或0、1、2、3 分,次癥(咳嗽、注意力不集中、遺尿等)則按無、有2 個等級分別計為0、2 分。療效評價多參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[44]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),將中醫(yī)證候療效分為痊愈、顯效、有效、無效4 個等級,其中痊愈:臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少率≥95%;顯效:臨床癥狀、體征均明顯改善,70%≤證候積分減少率<95%;有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),30%≤證候積分減少率<70%;無效:臨床癥狀、體征無明顯改善,甚至加重,證候積分減少率<30%。根據(jù)尼莫地平算法計算,中醫(yī)證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分[46,48]。

        6 遠(yuǎn)期效果評價

        中藥治療兒童腺樣體肥大的遠(yuǎn)期效果評價主要體現(xiàn)在治療后隨訪期內(nèi)腺樣體肥大復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率和腺樣體切除率等。

        6.1 復(fù)發(fā)率

        腺樣體肥大復(fù)發(fā)原因一般為腺樣體病理性增生,再次引起或加重主要癥狀[49]。評價復(fù)發(fā)率包括基于單項癥狀(鼻塞、打鼾、張口呼吸等)、中醫(yī)證候積分、鼻咽部側(cè)位X 線片、生活質(zhì)量評分等,現(xiàn)有研究一般于治療結(jié)束后1~12 個月對治療有效患兒進(jìn)行隨訪,如中醫(yī)證候積分達(dá)到或超過治療前者記為復(fù)發(fā),并計算復(fù)發(fā)率[32,50-51]。

        6.2 并發(fā)癥/合并癥發(fā)生率

        腺樣體肥大臨床??珊喜⑦^敏性鼻炎、呼吸道感染等疾病,亦可并發(fā)出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、分泌性中耳炎等疾病,故評價一定時間范圍內(nèi)并發(fā)癥/合并癥的發(fā)生率亦是當(dāng)前遠(yuǎn)期效果的評價。王明晶等[50]研究采用評價治療后6 個月支氣管炎、過敏性鼻炎、上呼吸道感染、中耳炎等疾病的發(fā)生率作為遠(yuǎn)期評價指標(biāo)。

        6.3 腺樣體切除率

        中醫(yī)治療兒童腺樣體肥大可減小腺樣體體積,改善患兒臨床癥狀,使部分患兒避免行腺樣體切除術(shù)[3]。1 項藥物治療中度至重度腺樣體肥大的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照試驗方案,旨在評估藥物治療的長期效果,反映在治療結(jié)束后隨訪期內(nèi)的腺樣體切除率[52]。

        7 結(jié)語

        隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變,腺樣體肥大的發(fā)病率逐年上升,已成為兒科常見病、多發(fā)病。當(dāng)前國內(nèi)外腺樣體肥大臨床試驗評價并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),通過對兒童腺樣體肥大藥物臨床試驗評價指標(biāo)的提取、分析,其結(jié)局指標(biāo)主要從臨床癥狀、腺樣體體積、生活質(zhì)量、疾病療效、中醫(yī)證候和遠(yuǎn)期效果6 個領(lǐng)域進(jìn)行評估。在臨床試驗中,并沒有最好的評估指標(biāo),應(yīng)根據(jù)不同的試驗?zāi)康暮侠淼剡x擇藥物的評價終點(diǎn)指標(biāo)。我國中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展迅速,中醫(yī)藥臨床研究數(shù)量和質(zhì)量都有了一定提升,但高質(zhì)量的臨床證據(jù)遠(yuǎn)不能滿足需求。

        療效是中藥發(fā)展的根本,而臨床療效評價是制約中藥高質(zhì)量發(fā)展的難點(diǎn)之一。傳統(tǒng)的中藥臨床療效評價主觀因素較強(qiáng),統(tǒng)一的科學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)難以形成。通過建立中醫(yī)藥臨床評價核心指標(biāo)集可為結(jié)局指標(biāo)的選擇提供合理參考,對于中藥臨床研究而言,結(jié)合中醫(yī)藥理論和體現(xiàn)其特色來選擇結(jié)局指標(biāo)及其測量工具更是研究者應(yīng)該注意的關(guān)鍵[53]。整體觀念、辨證論治理念始終貫穿于中醫(yī)診療的各個方面,西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證相結(jié)合是現(xiàn)階段中醫(yī)證候研究行之有效的病證結(jié)合模式[54],故基于病證結(jié)合模式開展證候基礎(chǔ)和臨床研究具有顯著的優(yōu)勢。另外,患者報告結(jié)局指標(biāo)因其更重視以患者為中心的治療理念,聚焦于患者個體感受體驗和生活質(zhì)量改善情況[55-56],這與傳統(tǒng)中醫(yī)的核心理念相符合,當(dāng)前逐漸被廣大中醫(yī)臨床研究者所注意,故篩選出腺樣體肥大患者最關(guān)心的臨床癥狀,并制定相關(guān)的臨床指標(biāo),亦可成為未來中藥治療腺樣體肥大臨床試驗的目標(biāo)之一。

        因此,在未來的中藥治療兒童腺樣體肥大的臨床試驗中,是否可以在評價主觀癥狀、客觀體征、長期療效等方面結(jié)合中醫(yī)文化、中國國情,發(fā)揮中醫(yī)人文關(guān)懷的特點(diǎn),進(jìn)一步完善中醫(yī)證候指標(biāo)的建設(shè)和驗證,從多方法、多維度、多技術(shù)評價中藥治療兒童腺樣體肥大的臨床療效,從而達(dá)到治療腺樣體肥大的目標(biāo),仍需要廣大醫(yī)學(xué)研究者繼續(xù)探索和驗證。

        利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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