盧婷婷 陸相朋 廉文君 張 堯 鄭 宏 楊艷玲

1.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院（河南鄭州 450000）；2.河南中醫(yī)藥大學兒科醫(yī)學院（河南鄭州 450000）；3.北京大學第一醫(yī)院（北京 100034）

Lesch-Nyhan 綜合征又稱自毀容貌綜合征（OMIM 300322），是一種罕見的遺傳代謝病，為X連鎖隱性遺傳病，由于HPRT1基因發(fā)生致病變異導致次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（hypoxanthineguanine phosphoribose transferase，HPRT，No.2.4.2.8）活性缺乏或喪失，體內尿酸生成增多，引起腦損害、腎結石及骨關節(jié)病[1-2]。在加拿大本病發(fā)病率為1/380000，西班牙為1/235000[3]，世界范圍內對本病的報道較少[4]。自殘行為、高尿酸血癥是本病最具特征性的癥狀，還可見運動發(fā)育遲滯、語言障礙、手足徐動、肌張力障礙等[2]。上述癥狀可先后出現(xiàn)，常以運動發(fā)育落后引起注意，易被誤診為腦性癱瘓[5]。其診斷有賴于臨床癥狀、生化代謝檢查和基因檢測，基因分析對于確診、家族成員的遺傳咨詢及產前診斷具有重要意義。本研究對河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、北京大學第一醫(yī)院近年來經基因確診并治療、隨訪的8 例患兒的臨床資料進行回顧性分析，結合文獻查閱，研究本病的臨床特征及防控策略，以提高臨床工作者對本病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2015 年1 月至2019 年12 月河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、北京大學第一醫(yī)院臨床診斷、治療及隨訪1年以上的8例LNS患兒的臨床資料，其中5例為北京大學第一醫(yī)院確診，3例為河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院確診，確診后均于河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院隨訪1年以上。

1.2 方法

對患兒的臨床表現(xiàn)、診療過程、實驗室檢查、影像學資料進行分析。采集患兒及其父母靜脈血各2 mL，提取基因組DNA，進行高通量測序；采用BWA、RTA software、Polyphen2、Mutation taster等生物信息學軟件分析查找致病變異，分析致病性；采用Sanger測序法進行驗證及家族成員的基因分析。

本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有檢查和治療均取得患兒及家屬的同意并簽署知情同意書。

2 結果

2.1 一般資料

8例患兒均為男性，發(fā)病年齡從3月齡至11月齡，平均發(fā)病年齡6.5月齡，平均確診年齡20.3月齡，均因運動發(fā)育落后就診，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血尿酸增高，部分患兒泌尿系彩超檢查發(fā)現(xiàn)結石。

2.2 臨床表現(xiàn)

8例患兒均以運動發(fā)育落后為主要表現(xiàn)，首診被診斷為“腦損傷綜合征、腦性癱瘓”，曾接受綜合康復治療，療效欠佳?；純壕嬖诓煌潭鹊纳窠浵到y(tǒng)功能障礙，嬰幼兒期出現(xiàn)肌張力障礙、手足徐動等錐體外系癥狀，同時伴有錐體系癥狀，如肢體痙攣、腱反射亢進、病理征陽性等。其中5例（例1、2、5、6、7）發(fā)病早期伴有中樞性肌力低下。4例（例1、2、4、6）患兒在確診時已出現(xiàn)自殘行為，伴有煩躁易怒、哭鬧不安等精神異常，6例（例1、2、4、6、7、8）患兒有情緒不穩(wěn)、易激惹等情緒異常（表1）。

2.3 既往史

8例患兒圍生期無異常，發(fā)病前均無驚厥史，平素食欲正常，排尿無明顯異常，無關節(jié)紅腫，未進食高嘌呤食物，母孕期無明顯不適。

2.4 家族史

8 例患兒父母均非近親婚配。例1 有2 個姐姐，現(xiàn)分別12歲、7歲，發(fā)育正常。例2系G3P2，母親不良妊娠史1次，第1胎宮內發(fā)育異常，孕10周時胎停育，第2 胎為男孩，現(xiàn)3 歲半，健康。例3、4 系兄弟，哥哥現(xiàn)9 歲，弟弟1 歲時意外死亡。例8 與例3、4 系姨表兄弟。

2.5 輔助檢查

8 例患兒血清尿酸均有不同程度增高，波動于447～1 000 μmol/L；3例（例1、2、5）尿液有時呈粉紅色，有紅色結晶；例6合并貧血，血紅蛋白濃度下降，平均紅細胞體積增大；8例患兒血氣、血氨基酸及肉堿譜、尿有機酸分析均未見明顯異常。6例（例1、2、3、5、7、8）患兒進行了視頻腦電圖檢查，其中4例（例2、3、7、8）正常；例1腦電圖異常，基本腦波節(jié)律慢化，睡眠期僅可見少量睡眠紡錘波，睡眠周期不易區(qū)分；例5顯示界限性腦電圖，淺睡期前頭部散在出現(xiàn)尖-慢復合波，有時左右不同步。8例患兒均進行頭顱核磁共振檢查，例2腦白質髓鞘化落后；例6雙側額、顳、頂部腦外間隙增寬，局部皮質發(fā)育差，腦溝寬深，前裂縱池增寬。7 例患兒進行了泌尿系彩超檢查，4 例（例1、2、5、6）發(fā)現(xiàn)泌尿系結石，例2右腎盂分離，例5有左腎積水，右腎血流灌注差，功能受損（表1）。

2.6 基因分析

8例患兒HPRT1基因檢測出6種已知致病變異，即c.609+5G＞A、exon 2-3 del、c.131G＞A、exon7-8 del、c.384+2T＞A、c.212G＞A（表1），其中5例（例1、3、4、6、8）的變異來自表型正常的母親，3例（例2、5、7）為自發(fā)變異。例1的兩個姐姐均攜帶致病變異。

2.7 治療及轉歸

8例患兒均采用低嘌呤飲食，使用別嘌呤醇片及碳酸氫鈉片治療，例1、2、3、4、8加用巴氯芬和鹽酸苯海索片口服，例7加用琥珀酸亞鐵、維生素C糾正大細胞性貧血，例2、4 使用了自制防護器具和行為制約，以防止自殘。其中例1于29月齡死于肺部感染；例3于1 歲時嗆奶，窒息死亡；例2 及例4～8 因發(fā)育落后同時進行家庭行為干預及藥物治療，例8 自殘癥狀時輕時重，未規(guī)律監(jiān)測血尿酸水平（表1）。

3 討論

Lesch-Nyhan 綜合征是一種嚴重的罕見病，以高尿酸血癥、進行性神經精神損害為主要臨床特征，起病年齡早，多于1歲內起病，臨床表現(xiàn)輕重程度不一。已經報道的患者均為男性，女性可能為攜帶者[6]。HPRT 1基因缺陷為本病病因，HPRT 1基因位于Xq26.1，全長40.5 kb，包括9個外顯子和8個內含子，編碼218 個氨基酸，迄今已報道600 多種致病變異，包括堿基置換、移碼、缺失、剪接和插入等不同類型。本組8 例患兒的基因變異均為已報道的致病變異，其中例1 的兩個姐姐攜帶致病變異，例1、3、4、6 及例8的母親為致病變異攜帶者。

HPRT1基因變異導致次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶活性受損，HPRT是體內廣泛存在的一種細胞質酶，把次黃嘌呤轉化為次黃苷酸，把鳥嘌呤轉化為鳥苷-磷酸，次黃嘌呤及鳥嘌呤的嘌呤基團代謝為尿酸[7]。人體內嘌呤核苷酸通過“從頭合成途徑”和“補救合成途徑”合成，大腦內缺乏從頭合成途徑的酶體系，只能通過補救合成途徑合成嘌呤核苷酸，因此HPRT在大腦水平較高，尤其基底節(jié)區(qū)濃度最高[8]。HPRT 作為補救合成途徑中的關鍵酶，其活性受損時，5-磷酸核糖基-1-焦磷酸不能分解而堆積，導致嘌呤產生增多，分解產物尿酸增多，引起高尿酸血癥，可引起梗阻性腎病、痛風性關節(jié)炎，并出現(xiàn)神經系統(tǒng)功能異常[9]。Vargiami等[9]曾經報道2例患者，在病程進展過程中出現(xiàn)了腎鈣質沉著癥和腎衰竭，影像學檢查提示腎髓質實質性病變。Mishima 等[10]報道了1 例表現(xiàn)為痛風、家族性高尿酸血癥的22 歲男性，其兄弟及祖父青少年時均患有高尿酸血癥，通過基因分析確診為本病，因此強調HPRT 缺陷也應被認為是家族性青少年痛風的潛在原因。本組8 例患兒均有高尿酸血癥，3 例已發(fā)生泌尿系結石。8 例患兒父母及健康的兄弟姐妹血尿酸正常。

Tschirner等[11]采用高效液相色譜法和串聯(lián)質譜法分析HPRT1基因敲除小鼠大腦、小腦及延髓中的谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰膽堿、5-羥色胺、5-羥吲哚乙酸、去甲腎上腺素、腎上腺素等神經遞質，基因敲除小鼠腦內上述神經遞質水平與正常小鼠無異，據此推測HPRT活性缺乏主要影響的是多巴胺系統(tǒng)，但其他神經遞質的功能可能因多巴胺系統(tǒng)功能變化而受到不同程度的影響。腦內尿酸蓄積對基底節(jié)造成損傷，可導致認知障礙、神經功能障礙和自殘行為[12]。部分本病患兒早期神經系統(tǒng)癥狀為運動發(fā)育落后，伴中樞性肌張力低下，隨著病情進展，逐漸出現(xiàn)肌張力障礙、手足徐動、認知損害及行為異常，自殘為本病較為標志性的臨床表現(xiàn)，可見咬口唇、舌、牙齒、手指、前臂，撞擊頭部和肢體等行為，部分患者伴抽搐發(fā)作[13-16]。患者中樞性肌張力低下、手足徐動和肌張力障礙等錐體外系癥狀出現(xiàn)較早，易被誤診為腦損傷、腦性癱瘓等，甚至直至患兒出現(xiàn)了嚴重自殘行為才引起重視，獲得確診。本組8例患兒均因運動發(fā)育落后引起注意，存在錐體外系及錐體系癥狀，部分患兒肌張力減低，先后接受神經康復治療，療效欠佳。

Lesch-Nyhan綜合征患兒常于3歲前出現(xiàn)自殘行為，表現(xiàn)為咬嘴唇、面頰和舌，隨著病程進展出現(xiàn)咬手指、撞擊頭部等[17]。自殘行為的嚴重程度通常在數(shù)年內無明顯加重趨勢。發(fā)病年齡越早，自殘行為越嚴重[18]。劇烈持久的自殘行為可導致唇周組織及部分或整體手指的缺失[17]。本組中4 例患兒在1 歲前出現(xiàn)了咬嘴唇，導致口周組織缺失；1例在19個月時開始咬手指；1例4歲開始撞頭，家長采取了措施固定四肢，未出現(xiàn)手部自殘動作。本組8例患兒無驚厥發(fā)作，2例視頻腦電圖異常。

HPRT活性測定方法主要采用全血、自然細胞、溶液等標本，測定HPRT 催化次黃嘌呤和鳥嘌呤分別生成的次黃嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸[19]。本組8例患兒癥狀典型，血尿酸顯著增高，基因診斷明確，未進行HPRT活性測定。根據HPRT活性受損程度，酶活性完全缺乏（＜1.5%）導致經典型Lesch-Nyhan綜合征，典型臨床特征包括高尿酸血癥及其后遺癥如痛風性關節(jié)炎、泌尿系結石，運動障礙如肌張力障礙、不自主運動、認知損害以及自殘行為；HPRT活性部分缺乏（1.5%～8%）導致Lesch-Nyhan 綜合征變異型，又叫中間型，臨床癥狀相對較輕；最輕微的表型為HPRT相關性高尿酸血癥（OMIM 300323），患者HPRT 活性＞8.0%，一些患者表現(xiàn)為高尿酸血癥及其伴隨癥狀，運動障礙及認知損害癥狀輕微，通過專業(yè)神經系統(tǒng)查體才能發(fā)現(xiàn)。介于Lesch-Nyhan 綜合征和HPRT 相關性高尿酸血癥表型之間的神經系統(tǒng)功能及行為異常被稱為HPRT 相關性神經功能障礙，患者HPRT活性1.5%～8.0%，臨床表現(xiàn)包括尿酸生成過多及神經功能障礙，無自殘行為[6,20-21]。本文8例患兒均未行酶活性檢測，但結合患兒臨床表現(xiàn)及其他實驗室檢查指標，考慮均為經典型LNS。

在同一家系中攜帶相同變異的患者表現(xiàn)出不同的臨床表型，由此推測除了殘存酶活性水平，還有其他因素影響臨床表型，亦即遺傳性和非遺傳性因素同時在調節(jié)HPRT 的mRNA 翻譯水平[20]。此外，其他學者發(fā)現(xiàn)Lesch-Nyhan綜合征患者的基因變異發(fā)生在非編碼區(qū)[6]。亦有患者的HPRT 活性水平正常，并且HPRT的基因編碼區(qū)未發(fā)現(xiàn)任何變異，說明有HPRT 1基因以外的基因調控著Lesch-Nyhan 綜合征患者的神經行為[22-24]。因此，關于mRNA水平的研究對解釋患者基因型和表型之間的關系十分關鍵[25]。Lesch-Nyhan 綜合征患者的臨床表型呈逐漸加重趨勢，文獻報道中的患者神經行為評估的時機不同，嚴重程度不同，有些患者報道時年齡尚小，臨床癥狀可能尚未完全表現(xiàn)出來。部分患者在被報道時由于未出現(xiàn)自傷行為而被診斷為Lesch-Nyhan綜合征變異型，隨著病程進展出現(xiàn)自傷行為以后修正診斷為Lesch-Nyhan綜合征[21]。

Lesch-Nyhan 綜合征的常見實驗室檢查異常主要是高尿酸血癥、高尿酸尿癥及泌尿系尿酸結石。尿酸結石可通過CT 檢查發(fā)現(xiàn)，腹部X 線及超聲有時不能發(fā)現(xiàn)異常。診斷主要基于臨床表現(xiàn)和檢查結果，一些患者血清尿酸高達1 000 μmol/L，尿尿酸達150～850 μmol/（kg·24 h），紅細胞或成纖維細胞中次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶活性顯著下降，HPRT1基因檢出致病變異有助于確診及家族成員的攜帶者篩查，指導遺傳咨詢及產前診斷。本組8例患兒均有高尿酸血癥，3 例有尿液結晶，2 例有泌尿系結石，均獲得了基因診斷。

Lesch-Nyhan綜合征治療困難，多為對癥治療。別嘌呤醇可改善高尿酸血癥，應仔細觀察和調整劑量，過量可導致黃嘌呤尿癥和醫(yī)源性黃嘌呤尿石癥。也有報道使用非布司他治療高尿酸血癥取得良好臨床療效的病例[10]。地西泮、巴氯芬、氟哌啶醇和/或巴比妥類藥物可治療痙攣和肌張力障礙。對于自殘行為需通過身體約束和行為治療來管理。Lesch-Nyhan綜合征預后不良，本組8例患兒獲診時均已存在明顯的神經精神損害，5例經治療后血尿酸下降，癥狀好轉，2例死亡，1例未堅持治療，病情不穩(wěn)定。

Lesch-Nyhan 綜合征預后不良，大部分患者通常在中年時死于腎衰竭或淋巴細胞和免疫球蛋白G水平降低而導致的感染[26-27]。Vargiami等[9]曾報道2例Lesch-Nyhan綜合征，超聲顯示腎臟發(fā)育不良，雙側彌漫性高回聲，別嘌呤醇從5 mg/（kg·24 h）逐漸增加到10 mg/（kg·24 h），并口服碳酸氫鹽，將尿液堿化至pH 6.5～7，患者腎功能好轉，血清和尿尿酸水平明顯降低，蛋白尿無明顯改善，2年后患者出現(xiàn)慢性腎功能不全，經過1年腹膜透析治療后腎衰竭。Piedimonte等[28]通過對5例患者深部蒼白球刺激治療和隨訪，觀察到患者的肌張力障礙癥狀明顯改善，自殘傷害行為完全消失。Kállay 等[29]對2 例患者進行了造血干細胞移植，患兒在移植后數(shù)年內神經發(fā)育水平有所改善，未出現(xiàn)自殘行為。

Lesch-Nyhan綜合征臨床表現(xiàn)多樣，常見運動發(fā)育落后、錐體外系及錐體束癥狀，易被誤診為腦性癱瘓，早期檢測血尿酸可發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥，早期診斷，合理治療可顯著改善預后?；蛟\斷是防控Lesch-Nyhan綜合征的關鍵，攜帶者篩查、產前診斷可減少家族中Lesch-Nyhan綜合征的再發(fā)[30]。