耿明勝，田 耘，李小會(huì)，成曉萍，李雅娜

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,陜西 咸陽 712046;2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腎病一科,陜西 西安 710003;3.陜西省慢性腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,陜西 西安 710003;4.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病一科,陜西 咸陽 712046)

現(xiàn)代社會(huì)的快速發(fā)展使得人們的飲食習(xí)慣也發(fā)生了巨大變化,飲食中攝入過量鹽、糖和脂肪會(huì)導(dǎo)致肥胖和糖尿病等慢性代謝疾病,隨著發(fā)病率的不斷上升,糖尿病已逐漸成為世界范圍內(nèi)日益突出的社會(huì)健康問題。國際糖尿病聯(lián)合會(huì)第9版糖尿病圖譜中顯示,2019年全球約有4.63億糖尿病患者,到2045年,糖尿病患者人數(shù)將增至7億[1]。2017年中國的糖尿病發(fā)病率為11.3%[2],糖尿病患者達(dá)1.57億之多。糖尿病腎病是糖尿病較為常見的微血管并發(fā)癥,發(fā)病早期如果被忽視,易發(fā)展為終末期腎臟病[3]?，F(xiàn)代研究表明,糖尿病腎病的發(fā)病主要與腸道菌群紊亂、炎癥反應(yīng)、遺傳和氧化應(yīng)激等有關(guān)[4-5]。腸道菌群失調(diào)可誘導(dǎo)高血壓[6]、血脂異常[7]、肥胖[8]等的發(fā)生,擾亂機(jī)體的基礎(chǔ)代謝,最終導(dǎo)致糖尿病腎病及其并發(fā)癥動(dòng)脈粥樣硬化[9]、冠狀動(dòng)脈性心臟病[10]、視網(wǎng)膜病變[11]等的發(fā)生。

黑木耳為常見可食用真菌,具有抗病毒[12]、抗氧化[13]、預(yù)防出血[14]、降低血液濃度、提高機(jī)體免疫力等作用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載黑木耳具有補(bǔ)氣益肺、活血補(bǔ)血的功效。黑木耳多糖(Auriculariaauriculariapolysaccharide,AAP)作為黑木耳的主要提取物,具有諸多生物學(xué)功能,如抗氧化、降血糖、抗凝血、降血脂、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗菌和抑制炎癥因子等,這些生物學(xué)功能正對(duì)應(yīng)糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制?；诖?本文就糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及AAP的生物學(xué)功能進(jìn)行綜述,以期為促進(jìn)AAP應(yīng)用于糖尿病腎病的臨床治療提供依據(jù)。

1 糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制

1.1 腸道菌群紊亂

對(duì)于健康人群來說,腸道菌群主要由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門等有益菌組成,具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抵御病原體及生成營養(yǎng)物質(zhì)等作用[15]。糖尿病腎病患者的腸道內(nèi)環(huán)境則表現(xiàn)出一種失調(diào)狀態(tài),其腸道細(xì)菌豐富度和多樣性較低,經(jīng)常伴隨著腸道屏障功能障礙,會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌易位和產(chǎn)生過量的尿毒癥毒素,誘發(fā)或加重全身炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙,造成腎臟損傷[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),糖尿病腎病小鼠腸道中糖基化終產(chǎn)物(advanced glycosylation end product,AGEs)的升高可能會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),尤其是變形菌門增多、疣狀微生物菌門及阿克曼菌屬減少,使革蘭陰性桿菌滲入血液產(chǎn)生腸源性內(nèi)毒素血癥,誘發(fā)炎癥反應(yīng),促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展[17]。而糖尿病腎病患者腎小球?yàn)V過率的下降,會(huì)使尿酸、草酸鹽等大量代謝物聚集于結(jié)腸,透過腸壁血管進(jìn)入腸腔,嚴(yán)重影響腸道環(huán)境,加重腸道菌群失調(diào)[18]。此外,腸道菌群失調(diào)、腸道屏障受損、腸道通透性增加會(huì)促進(jìn)腸道細(xì)菌及其有害代謝物通過腸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),通過干擾胰島素敏感性、糖代謝和免疫穩(wěn)態(tài)而對(duì)腎臟造成損害,加速糖尿病腎病進(jìn)展[19]。

1.2 炎癥

炎癥與糖尿病腎病的發(fā)病密切相關(guān)[20]。血流動(dòng)力學(xué)異常、脂質(zhì)代謝紊亂、激素合成增加等因素均會(huì)加重腎臟損傷,誘導(dǎo)腎細(xì)胞中各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的激活,從而促進(jìn)炎癥因子的分泌,增加蛋白尿排泄量,加重腎小球損傷,損害腎功能,促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展[16,21]。而持續(xù)性的炎癥只會(huì)加速糖尿病腎病走向終末期腎臟病。因此,關(guān)注炎癥因子及其他致病因素對(duì)減緩糖尿病腎病進(jìn)展意義重大。有研究已證實(shí),炎癥因子(白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-18、腫瘤壞死因子-α)、核因子(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、酪氨酸激酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3介導(dǎo)的信號(hào)通路等在糖尿病腎病的發(fā)病中起重要作用[22-23]。其中NF-κB作為一種普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子,可被與糖尿病腎病相關(guān)的多種刺激物如促炎癥細(xì)胞因子、氧化劑和血管緊張素II等[24]激活,從而觸發(fā)炎癥因子或炎癥介質(zhì),誘導(dǎo)趨化因子、細(xì)胞黏附蛋白、一氧化氮合酶、炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄,參與糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制[25]。

1.3 氧化應(yīng)激

氧化劑是正常氧代謝的產(chǎn)物,在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、衰老和退行性疾病過程中發(fā)揮重要作用。在健康狀況下,氧化劑與抗氧化劑之間存在復(fù)雜的平衡,能夠防止過量氧化劑物質(zhì)積累造成的潛在損傷[26]。氧化應(yīng)激是指機(jī)體在高血糖誘導(dǎo)下,產(chǎn)生過量的活性氧,使抗氧化劑被耗竭,打破氧化和抗氧化間的平衡造成的氧化損傷過程。若腎臟中產(chǎn)生過量的活性氧,則會(huì)損傷線粒體功能,激活炎癥因子,影響腎臟結(jié)構(gòu)和功能,加速糖尿病腎病進(jìn)展,最終導(dǎo)致終末期腎臟病[27-28]。此外,氧化應(yīng)激還被證實(shí)與糖尿病腎病的多個(gè)發(fā)病機(jī)制相關(guān),如晚期糖基化終末產(chǎn)物與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合、高糖激活的蛋白激酶C均可刺激產(chǎn)生過量的活性氧,導(dǎo)致氧化應(yīng)激;哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白、組蛋白去乙?；竿返募せ钆c腺苷酸活化蛋白激酶通路的抑制,損害機(jī)體自噬功能,氧化應(yīng)激可進(jìn)一步加劇細(xì)胞損傷、凋亡,加重自噬損傷;活性氧可以通過激活NF-κB通路產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì),刺激炎癥因子,炎癥因子導(dǎo)致的炎癥又反過來加重氧化應(yīng)激損傷[29]。

2 AAP的生物學(xué)功能

黑木耳又名木茸,為常見可食用真菌,物產(chǎn)豐富,在我國各地均有栽培,尤其是黑龍江、吉林、浙江、云南等省。其中多糖類物質(zhì)最為豐富,還含有維生素K以及鈣、銅、硒、鐵等微量元素,營養(yǎng)價(jià)值較高。AAP是從黑木耳中提純獲得的,具有抗氧化、抗凝血、降血糖、降血脂、調(diào)節(jié)腸道菌群、增強(qiáng)免疫力、抗腫瘤、抗癌、抗菌和抑制炎癥因子等生物學(xué)功能[30-31]。

2.1 抗氧化

糖尿病腎病的主要病理機(jī)制之一是由產(chǎn)生過量活性氧引起的氧化應(yīng)激,其參與該病進(jìn)程中的多個(gè)階段,如腎炎、腎小球硬化、腎小管纖維化及終末期腎衰竭,導(dǎo)致腎小管濾過率異常及蛋白尿的產(chǎn)生[32]。SU等[33]使用酶輔助提取法分離到一種相對(duì)分子質(zhì)量為7.4×105的AAP,發(fā)現(xiàn)AAP具有較強(qiáng)的體外抗氧化能力,能清除氮自由基、超氧陰離子和羥自由基,可作為一種天然的抗氧化劑。劉斌等[34]對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性腎損傷大鼠進(jìn)行AAP灌胃干預(yù)后發(fā)現(xiàn),AAP可通過降低腎臟組織中丙二醛含量和尿素氮、肌酐水平,增加腎臟組織中超氧化物歧化酶含量,提高總抗氧化活性,有效保護(hù)損傷的腎臟。

2.2 降血脂

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是糖尿病腎病患者較為常見的血管病變,高脂血癥作為AS的始動(dòng)要素,會(huì)加重患者的糖代謝紊亂和腎臟損傷,影響糖尿病腎病進(jìn)展。CHEN等[35]采用熱水提取和乙醇沉淀法從黑木耳中提取AAP,經(jīng)口給予AAP灌胃后發(fā)現(xiàn),ICR小鼠血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低、總抗氧化能力和脂蛋白脂酶活性顯著提高,提示AAP對(duì)高膽固醇血癥有一定的防治作用。ZENG等[36]使用熱水提取AAP并進(jìn)行純化,結(jié)果發(fā)現(xiàn),AAP的一個(gè)含α糖苷鍵的AAP-I組分能顯著降低高脂飼料喂養(yǎng)小鼠的總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平,表明AAP-I具有較強(qiáng)的降血脂作用,可作為一種候選的降血脂藥物。

2.3 抑制炎癥因子

HU等[37]將鏈脲佐菌誘導(dǎo)的糖尿病大鼠分為AAP組和對(duì)照組,AAP組大鼠給予AAP干預(yù),對(duì)照組大鼠口服二甲雙胍,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,AAP組大鼠的尿素氮、尿酸、尿蛋白及血清糖化血紅蛋白水平顯著降低,提示AAP具有抗糖尿病腎病作用,其機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)血清中干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-2和NF-κB水平及提高促炎癥細(xì)胞因子水平,達(dá)到對(duì)腎臟的保護(hù)作用。LIU等[38]研究發(fā)現(xiàn),日常膳食補(bǔ)充AAP能夠顯著改善小鼠的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),改變血清脂質(zhì)代謝產(chǎn)物,降低炎癥因子水平。

2.4 調(diào)節(jié)腸道菌群

除上述抗氧化、降血脂、抑制炎癥因子外,AAP還具有調(diào)節(jié)腸道菌群的功能。ZHAO等[39]將ICR小鼠分為AAP飼養(yǎng)組和對(duì)照組,AAP飼養(yǎng)組小鼠通過管飼法給予不同劑量的AAP(40、80、160 mg·kg-1)進(jìn)行干預(yù),對(duì)照組小鼠給予與AAP飼養(yǎng)組等劑量的蒸餾水進(jìn)行干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,AAP飼養(yǎng)組小鼠腸腔pH值降低,短鏈脂肪酸濃度以劑量依賴性方式增加,其中160 mg·kg-1劑量組小鼠腸道中厚壁菌/擬桿菌比率顯著降低。該結(jié)果表明,AAP具有改變腸道內(nèi)環(huán)境的功能,可通過影響腸道營養(yǎng)代謝和免疫調(diào)節(jié),降低腸道中厚壁菌(脫硫弧菌、腸桿菌和幽門螺桿菌)豐度,增加擬桿菌(糞藻屬、杜氏藻屬、異前菌屬等)豐度。張廷婷等[40]研究發(fā)現(xiàn),AAP能夠通過增加盲腸內(nèi)短鏈脂肪酸濃度,提高高脂飲食大鼠腸道菌群的多樣性并使紊亂的腸道環(huán)境趨于平衡。

3 結(jié)論

糖尿病腎病進(jìn)展的機(jī)制主要與炎癥、腸道菌群紊亂、氧化應(yīng)激有關(guān)。該病發(fā)病率逐年上升,給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,相關(guān)治療藥物的研發(fā)成為急需攻破的難題。黑木耳作為藥食同源的真菌,是科學(xué)研究的重要類群,營養(yǎng)價(jià)值較高。因具備生長(zhǎng)周期短、物產(chǎn)豐富的特點(diǎn),可被廣泛應(yīng)用于各個(gè)方面。作為黑木耳的主要提取物,AAP具有抗氧化、 降血糖、抗凝血、降血脂、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗菌和抑制炎癥因子等豐富的生物學(xué)功能,正對(duì)應(yīng)糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),AAP不僅可以降低血脂,還能改善糖尿病大鼠的腎功能指標(biāo),降低尿素氮、尿酸和尿蛋白水平,提高抗氧化能力,修復(fù)疾病對(duì)腎臟造成的損害[34,37,41]。此外,AAP還可以作為一種天然的抗氧化劑和降血脂藥物,在糖尿病腎病的治療中存在一定意義[33,36]。這些均提示了AAP的抗糖尿病腎病作用。但目前有關(guān)AAP應(yīng)用于糖尿病腎病治療方面的文獻(xiàn)較少,大多停留在AAP的功能研究層面,且產(chǎn)出了大量文獻(xiàn),為進(jìn)一步的應(yīng)用研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。通過上述諸多研究發(fā)現(xiàn),AAP抗氧化、調(diào)節(jié)腸道菌群、降血脂和抑制炎癥因子等顯著的藥用價(jià)值,發(fā)展?jié)摿薮?。相信隨著研究的深入,AAP有望成為防治糖尿病腎病的有效手段。