王 巖，張愛霞，王紫暉，王謙受

(洛陽市東方人民醫(yī)院血液凈化科,河南 洛陽 471003)

血液透析(hemodialysis,HD)是一種臨床常見的腎臟替代療法,也是急慢性腎衰竭患者行之有效的治療方式之一。對于需要長期透析的患者,建立、維持功能良好的永久性血管通路是延長其生存期的重要條件,穩(wěn)定可靠的血管通路是HD順利進行的基本前提[1]。其中建立動靜脈內(nèi)瘺(arteriovenous fistulas,AVF)是臨床首選的HD血管通路。有研究發(fā)現(xiàn),成功建立AVF可最大程度地降低需長期進行HD患者相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率,提高透析效果,改善患者預(yù)后[2]。長期行HD的患者多存在動靜脈內(nèi)皮損傷,血小板活性增加,可導(dǎo)致內(nèi)膜增生、血管重塑等并發(fā)癥發(fā)生,繼而導(dǎo)致AVF失功,組織學(xué)表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)過度沉積、新生血管形成、平滑肌細胞異常增殖和遷移[3]。近年來,隨著AVF的廣泛應(yīng)用,AVF失功的發(fā)生率逐年升高,在一定程度上增加了HD患者治療的難度,進而影響治療效果。為探究AVF失功的病理機制,更好地保證HD患者的臨床效果,國內(nèi)外均開展了大量的臨床研究,發(fā)現(xiàn)AVF發(fā)生發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果,但其具體機制目前尚未完全闡明[4-5]。堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,b-FGF)是一種肝素結(jié)合生長因子,對間葉細胞、神經(jīng)外胚層和血管內(nèi)皮細胞在內(nèi)的一系列細胞的增殖有積極作用[6]。血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶3(serum and glucocorticoid-induced protein kinase 3,SGK3)是一種特異性蛋白激酶,受血管細胞內(nèi)定位調(diào)節(jié)及快速轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)[7]。不少學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),SGK3可在高糖誘導(dǎo)下的腎小管上皮損傷中發(fā)揮作用,但關(guān)于b-FGF、SGK3是否參與HD患者AVF失功的發(fā)生發(fā)展尚無明確定論[8-9]。基于此,本研究探討了b-FGF、SGK3表達與HD患者 AVF失功的關(guān)系,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2021年12月在洛陽市東方人民醫(yī)院接受HD的80例患者為研究對象(觀察組)。病例納入標準:(1)無可影響b-FGF、SGK3檢查結(jié)果的血液類相關(guān)疾病者;(2)患者及直系親屬對本研究內(nèi)容了解充分,自愿參與,并簽署知情協(xié)議書者;(3)無嚴重精神類疾病,意識清晰,可正常交流者。排除標準:(1)合并有嚴重外傷(車禍、燒傷、燙傷等)或全身感染者;(2)合并有獲得性免疫缺陷綜合征、淋病等特殊疾病者;(3)合并有嚴重心腦血管等實質(zhì)性病變者;(4)同時參與其他課題研究者。另選擇同期入院體檢健康者30例作為對照組。觀察組:男43例,女37例;年齡28～80(58.37±8.67)歲,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)18～27(24.67±1.21)kg·m-2。對照組:男16例,女14例;年齡30～80(57.41±8.17)歲,BMI 18～26(23.91±1.19)kg·m-2。觀察組與對照組受試者的性別、年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。根據(jù)病史資料、臨床癥狀、冠狀動脈造影結(jié)果等診斷AVF。根據(jù)是否伴有AVF失功將觀察組患者分為AVF失功組(n=31)和AVF未失功組(n=49)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 血清b-FGF、SGK3水平檢測

采集所有受試者晨起空腹靜脈血10 mL,置于抗凝管中,16 600 r·min-1離心10 min(離心半徑12.5 cm),分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中b-FGF水平,采用免疫組織化學(xué)法檢測血清中SGK3水平,儀器及試劑盒均購自武漢賽培生物科技有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 觀察組患者臨床資料收集

收集觀察組患者的臨床資料,主要包括:性別、年齡、BMI、血壓[收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)]、透析時間(>1 a,≤1 a)、透析頻率、b-FGF、SGK3、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose,2 h PG)、肌鈣蛋白T(troponin T,TnT)、白細胞(white blood cell,WBC)計數(shù)、血小板(platelet,PLT)計數(shù)、血細胞比容(hematocrit,Hct)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)、血尿酸(uric acid,UA)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、基礎(chǔ)疾病史(高血壓、糖尿病、高血脂)、抽煙史、飲酒史。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組受試者血清中b-FGF、SGK3水平比較

觀察組患者血清中b-FGF、SGK3水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);見表1。

表1 觀察組與對照組受試者血清中b-FGF、SGK3水平比較Tab.1 Comparison of serum b-FGF and SGK3 levels of subjects between the observation group and the control group

2.2 單因素分析HD患者發(fā)生AVF失功的相關(guān)因素

單因素分析結(jié)果顯示,2組患者的年齡、透析時間、透析頻率、b-FGF、SGK3、FPG、TnT、WBC、Hct、PCT、NLR、PLR、UA、HDL、PLT水平及糖尿病史和抽煙史占比比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 2組患者的性別、BMI、DBP、SBP、TC、TG、LDL、2 h PG及高血脂史、飲酒史占比比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表2。

表2 單因素分析HD患者發(fā)生AVF失功的相關(guān)因素Tab.2 Univariate analysis of factors related to AVF dysfunction in HD patients

2.3 HD患者發(fā)生AVF失功的獨立危險因素logistic 回歸分析

將單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標進一步行l(wèi)ogistic回歸分析,結(jié)果顯示,高b-FGF、SGK3、NLR、PLR水平及透析頻率和長時間透析是HD患者發(fā)生AVF失功的獨立危險因素(P<0.05);見表3。

表3 HD患者發(fā)生AVF失功的獨立危險因素logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of independent risk factors for AVF dysfunction in HD patients

2.4 血清b-FGF、SGK3對HD患者發(fā)生AVF失功的預(yù)測價值

ROC曲線結(jié)果(圖1)顯示,以1.89 ng·L-1為截斷值,血清b-FGF預(yù)測HD患者發(fā)生AVF失功的AUC為0.699(95%置信區(qū)間為0.656～0.783),靈敏度為85.96%、特異度為69.57%,約登指數(shù)為0.555;以0.30 ng·L-1為截斷值,血清SGK3預(yù)測HD患者發(fā)生AVF失功的AUC為0.701(95%置信區(qū)間為0.682～0.788),靈敏度為87.72%,特異度為73.91%,約登指數(shù)為0.616;二者聯(lián)合檢測預(yù)測HD患者發(fā)生AVF失功的AUC為0.811(95%置信區(qū)間為0.705～0.857),靈敏度為91.53%,特異度為85.71%,約登指數(shù)為0.772。

圖1 血清b-FGF、SGK3預(yù)測HD患者發(fā)生AVF失功的ROC曲線 Fig.1 ROC curve of serum b-FGF and SGK3 in predicting AVF dysfunction in HD patients

3 討論

AVF是指將靜脈和動脈連通在一起,使動脈血流到靜脈血管里面,靜脈血在有動脈的情況下發(fā)育、動脈化,在HD中建立AVF,可達到讓發(fā)育的靜脈能夠進行穿刺的目的,在一定程度上可提高臨床HD效果。相關(guān)研究顯示,雖然建立AVF可大大提高HD的效果,但由于在2次透析之間,其體內(nèi)會累積大量毒素和水分,導(dǎo)致其因透析前后體內(nèi)水分及血壓變化過大而引起血流動力學(xué)不穩(wěn)定,進而損傷心肺血管系統(tǒng),致使AVF的血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞失控性增生,造成自體AVF靜脈段血管加速動脈硬化,靜脈段血管管腔狹窄,最終導(dǎo)致AVF功能喪失, HD治療失敗,影響患者生存時間[10-11]。ARAGONCILLO SAUCO等[12]研究顯示,AVF失功可能是多因素相互作用的結(jié)果,臨床中盡早明確影響AVF失功的危險因素,并給予及時干預(yù),對提高HD效果,改善患者預(yù)后,延長患者生存時間有積極意義。

AVF內(nèi)膜增生與動脈粥樣硬化發(fā)病機制相似,多數(shù)學(xué)者認為“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[13-14]。b-FGF是細胞生長和分化的重要調(diào)節(jié)因子,能在多種胚層和神經(jīng)外胚層的細胞生長、增殖、分化中發(fā)揮生物學(xué)作用。有研究顯示,b-FGF可通過與細胞膜表面的特異性配體結(jié)合,在細胞內(nèi)引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng),如促進新生血管生成、修復(fù)受損組織、營養(yǎng)神經(jīng)等,進而參與多種血管相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展[15]。有研究顯示,正常情況下,血清中b-FGF水平較低,若b-FGF過度分泌可導(dǎo)致血管內(nèi)膜失控性增生,造成管腔狹窄[16-17]。SGK3是近年來新發(fā)現(xiàn)的磷脂酰肌醇-3-激酶下游分子,也被稱為細胞因子非依賴性存活激酶,其轉(zhuǎn)錄、活性及亞細胞定位受不同細胞內(nèi)和細胞外刺激因素的調(diào)節(jié),是多種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和細胞磷酸化級聯(lián)反應(yīng)的一個功能性交匯點,在離子通道調(diào)節(jié)、滲透調(diào)節(jié)、細胞存活和凋亡等信號中起重要作用,與糖尿病腎病、高血壓、動脈粥樣硬化等疾病的進展密切相關(guān)[18-19]。CEBECI等[20]研究發(fā)現(xiàn),正常情況下血清中SGK3水平較低,當(dāng)受到各種刺激或處于應(yīng)激狀態(tài)時,其水平會迅速升高,并通過調(diào)節(jié)下游底物調(diào)節(jié)細胞周期,抑制細胞凋亡。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者血清中b-FGF、SGK3水平顯著高于對照組,且AVF失功組患者血清中b-FGF、SGK3水平顯著高于AVF未失功組;提示b-FGF、SGK3可能參與HD患者AVF功能喪失的發(fā)生和發(fā)展。

單因素分析結(jié)果顯示,年齡、透析時間、透析頻率、FPG、TnT、WBC、Hct、PCT、NLR、PLR、UA、HDL、PLT水平及糖尿病史和抽煙史占比是影響HD患者發(fā)生AVF失功的相關(guān)因素,說明HD患者發(fā)生AVF失功可能是由多因素共同作用的結(jié)果。進一步行l(wèi)ogistic回歸分析結(jié)果顯示,高b-FGF、SGK3、NLR、PLR水平及透析頻率和長時間透析是影響HD患者發(fā)生AVF失功的獨立危險因素,驗證了b-FGF、SGK3水平變化與HD患者發(fā)生AVF功能喪失密切相關(guān)。HD患者的AVF功能喪失受多種因素的影響,在臨床治療中需結(jié)合患者實際情況給予針對性干預(yù),保證臨床效果。另外,本研究經(jīng)ROC曲線分析顯示,血清b-FGF預(yù)測HD患者發(fā)生AVF失功的靈敏度、特異度分別為85.96%、87.72%,SGK3預(yù)測HD患者發(fā)生AVF失功的靈敏度、特異度分別為69.57%、73.91%,二者聯(lián)合檢測預(yù)測HD患者發(fā)生AVF失功的靈敏度、特異度分別為91.53%、85.71%,說明二者聯(lián)合的預(yù)測效果更佳。

4 結(jié)論

血清中b-FGF、SGK3水平升高是HD患者發(fā)生AVF失功的危險因素,早期檢測該2個指標可為臨床更準確地判斷AVF情況提供參考。