張 華，王 斌，付佳佳，孟苓苓，王曉明，宋 雯

(石家莊市第八醫(yī)院精神病科,河北 石家莊 050081)

雙相情感障礙是精神科常見疾病,是一類同時(shí)合并躁狂和抑郁發(fā)作的具有明顯異質(zhì)性的心境障礙,其臨床表現(xiàn)復(fù)雜,病情程度輕重不等,具有高復(fù)發(fā)率、高自殺率、低治療率等特點(diǎn)。目前,雙相情感障礙的病因未明,因而一直成為國內(nèi)外研究的重點(diǎn)。在臨床上,根據(jù)雙相情感障礙患者的發(fā)病年齡,將發(fā)病年齡<2l歲者定義為早發(fā)患者,發(fā)病年齡>34歲者定義為晚發(fā)患者,二者的起病癥狀、疾病演變及預(yù)后等均存在差異[1],其中早發(fā)患者的臨床表現(xiàn)更復(fù)雜多樣,遺傳負(fù)荷、腦影像和認(rèn)知功能損害更嚴(yán)重,預(yù)后更差[2-3]。因?yàn)殡p相情感障礙通常起病于兒童晚期或青春期早期,所以,青少年雙相情感障礙的早期診斷及治療尤為重要。目前,藥物治療仍是國內(nèi)外指南推薦的治療雙相情感障礙的首選方案,代表藥物有傳統(tǒng)的心境穩(wěn)定劑(鋰制劑、丙戊酸鈉或卡馬西平)、非典型抗精神病藥物(利培酮、奧氮平、喹硫平和齊拉西酮),但有關(guān)兒童、青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相治療的藥物選擇,臨床上仍存在較大爭(zhēng)議。碳酸鋰為目前治療雙相情感障礙的首選藥物[4],但起效慢,治療周期長,影響患者依從性,因而臨床推薦使用聯(lián)合用藥方案[5]。喹硫平也是公認(rèn)的治療雙相情感障礙狂躁發(fā)作的藥物,其能夠很好地穩(wěn)定患者的情感。目前已有報(bào)道證實(shí),碳酸鋰聯(lián)合喹硫平治療成人雙相情感障礙躁狂發(fā)作的療效優(yōu)于單用碳酸鋰[6]。基于此,本研究采用喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者,觀察其對(duì)患者生活質(zhì)量和認(rèn)知功能的影響,旨在為喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇石家莊市第八醫(yī)院精神科2019年2月至2020年2月收治的74例青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者為研究對(duì)象,按照簡(jiǎn)單隨機(jī)化法將患者分為對(duì)照組和觀察組,每組37例。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合美國精神醫(yī)學(xué)會(huì)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》中雙相情感障礙Ⅰ型[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn),且由2名精神科主治醫(yī)師共同診斷;(2)年齡12～18歲;(3)患者躁狂均為首次發(fā)作,治療前倍克-拉范森躁狂評(píng)定量表(Bech-Rafaelsen mania rating scale,BRMS)[8]總分≥20分;(4)患者家長或監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究?jī)?nèi)容了解并自愿參加,簽署知情同意書;(5)臨床檢查資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腦卒中等其他疾病或藥物引發(fā)的短暫性精神障礙者;(2)因酗酒、吸毒、濫用藥物導(dǎo)致的精神障礙者;(3)合并其他嚴(yán)重軀體性疾病、惡性疾病者;(4)有規(guī)范化抗精神疾病治療史者。脫落標(biāo)準(zhǔn):(1)對(duì)本研究用藥出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;(2)聯(lián)用本研究不允許的藥物者;(3)出現(xiàn)重度抑郁發(fā)作者;(4)研究中途退出,或不能完全配合治療者;(5)對(duì)本研究所用藥物過敏者。對(duì)照組:男15例,女22例;年齡12～18(14.88±2.61)歲;病程23～36(29.86±5.11)個(gè)月;本次發(fā)作病程9～17(10.72±1.25)d。觀察組:男17例,女20例;年齡12～18(15.67±2.51)歲;病程20～34(27.11±5.35)個(gè)月;本次發(fā)作病程9～17(10.72±1.25)d。2組患者的性別、年齡、病程及本次發(fā)作病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組

患者入組后給予碳酸鋰片(湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H43020372),口服,初始劑量為每日 250 mg,分2次飯后口服;1周后根據(jù)患者病情按每日250 mg的劑量增量,維持1周后,視病情需要按每日 250 mg的劑量增量,每日最大劑量不得超過1 000 mg,維持患者血鋰濃度 0.8～1.2 mmol·L-1;持續(xù)治療8周。

1.2.2 觀察組

患者入組后給予喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療,其中碳酸鋰片服用方法同對(duì)照組。碳酸鋰片服用30 min后給予富馬酸喹硫平片(湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20010117),給藥劑量:第1天為50 mg,分2次口服;第2天為100 mg,分2次口服;第3天為200 mg,分2次口服;第4天為300 mg,分2次口服;從第5天開始,每日增加100 mg,視患者病情需要逐漸增加至每日800 mg,分2次口服;持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)躁狂嚴(yán)重程度:分別于干預(yù)前和干預(yù)8周后,采用BRMS評(píng)分評(píng)估2組患者躁狂嚴(yán)重程度,評(píng)定內(nèi)容包括動(dòng)作、自我評(píng)價(jià)、言語、接觸、意念飄忽、睡眠、性興趣、語音與喧鬧程度、情緒、敵意或破壞、工作初評(píng)共11項(xiàng),每項(xiàng)0～4分,總分最高分為44分,評(píng)分越高表示患者躁狂癥狀越嚴(yán)重[9]。(2)雙相情感障礙嚴(yán)重程度:采用臨床總體印象-雙相情感障礙疾病嚴(yán)重程度量表(clinical global impression-bipolar disorder-severity of illness scale,CGI-BP-s)[10]評(píng)分評(píng)估2組患者治療前后雙相情感障礙嚴(yán)重程度,共包括3個(gè)維度,每個(gè)維度分值為7分,分值越高表示患者的雙相情感障礙越嚴(yán)重。(3)生活質(zhì)量:采用生活質(zhì)量綜合評(píng)定問卷-74(Generic quality of life inventory-74,GQOLI-74)[11]評(píng)分評(píng)估2組患者治療前后的生活質(zhì)量,包括軀體功能、心理功能、社會(huì)功能、物質(zhì)生活狀態(tài)4個(gè)方面,每個(gè)方面1～100分,得分越低說明生活質(zhì)量越差。(4)認(rèn)知功能:采用可重復(fù)的成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS)評(píng)分評(píng)估2組患者的認(rèn)知功能,包括即刻記憶、空間結(jié)構(gòu)、言語功能、注意力、延時(shí)記憶5個(gè)因子,每個(gè)因子標(biāo)準(zhǔn)分均為100分,計(jì)算各因子分及總分,得分越高表示患者認(rèn)知功能越好[12]。(5)不良反應(yīng):觀察2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 臨床療效評(píng)定

治療后評(píng)估2組患者的治療效果。顯效:BRMS評(píng)分較治療前下降≥50%;有效:BRMS評(píng)分較治療前下降25%～49%;無效:BRMS評(píng)分較治療前下降<25%[13]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后BRMS和CGI-BP-s評(píng)分比較

治療前,2組患者的BRMS、CGI-BP-s評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后的BRMS、CGI-BP-s評(píng)分顯著低治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者的BRMS、CGI-BP-s評(píng)分均顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組患者治療前后BRMS和CGI-BP-s評(píng)分比較Tab.1 Comparison of BRMS and CGI-BP-s scores of patients between the two groups before and after treatment

2.2 2組患者治療前后GQOLI-74評(píng)分比較

治療前,2組患者GQOLI-74各項(xiàng)評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后GQOLI-74各項(xiàng)評(píng)分顯著高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者GQOLI-74各項(xiàng)評(píng)分均顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組患者治療前后GQOLI-74評(píng)分比較Tab.2 Comparison of GQOLI-74 scores of patients between the two groups before and after treatment

2.3 2組患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較

治療前,2組患者各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分顯著高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者的各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分均顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)果見表3。

表3 2組患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較Tab.3 Comparison of cognitive function scores of patients between the two groups before and after treatment

2.4 2組患者臨床效果比較

治療后,對(duì)照組患者中顯效13例,有效14例,無效10例,總有效率為 72.97%(27/37);觀察組患者中顯效19例,有效13例,無效5例,總有效率為86.49%(32/37);觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.331,P<0.05)。

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較

對(duì)照組患者發(fā)生腹瀉2例,便秘1例,惡心嘔吐2例,頭暈嗜睡2例,震顫1例,乏力4例,口干1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為35.14%(13/37)。觀察組發(fā)生腹瀉2例,便秘1例,惡心嘔吐3例,頭暈嗜睡1例,低血壓2例,震顫1例,乏力3例,口干1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為37.84%(14/37)。2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.778,P>0.05)。

3 討論

雙相情感障礙是一種嚴(yán)重的慢性復(fù)發(fā)性精神疾病,青少年為高發(fā)人群。研究顯示,青少年雙相情感障礙會(huì)引起注意力不集中、人際沖突等各種問題,嚴(yán)重影響青少年的成長、學(xué)業(yè)和家庭功能以及同伴關(guān)系,且躁狂發(fā)作時(shí)易激惹,判斷能力差,攻擊性強(qiáng),威脅社會(huì)安定及家人安全[14]。目前,雙相情感障礙躁狂發(fā)作的機(jī)制尚未明確,有研究認(rèn)為其與環(huán)境、心理、遺傳、應(yīng)激性生活事件等因素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常及氧化應(yīng)激等有關(guān)[15]。一般認(rèn)為,雙相情感障礙無論是抑郁或是躁狂發(fā)作,心境穩(wěn)定劑都有治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用[4],并能防止抑郁與躁狂之間相互轉(zhuǎn)向。碳酸鋰是傳統(tǒng)的心境穩(wěn)定劑,是國內(nèi)外多數(shù)指南中推薦的長期治療雙相情感障礙Ⅰ型的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物[16],也是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療兒童及青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相的首選藥物,其抑制躁狂發(fā)作的機(jī)制為:抑制神經(jīng)末梢Ca2+依賴性多巴胺釋放,促進(jìn)5-羥色胺合成,同時(shí)抑制腦內(nèi)神經(jīng)突觸去甲腎上腺素分泌、促進(jìn)其再攝取,從而調(diào)節(jié)兒茶酚胺,緩解躁狂發(fā)作;此外,該藥以鋰離子形式發(fā)揮作用,能促進(jìn)細(xì)胞分解興奮性氨基酸遞質(zhì),使其含量降低,進(jìn)而起到治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的作用[17]。但該藥的治療劑量和中毒劑量接近,容易導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)不良反應(yīng),嚴(yán)重時(shí)還有可能導(dǎo)致鋰鹽中毒[18],損傷雙側(cè)半球皮質(zhì)、皮下功能,影響認(rèn)知行為功能。因此,青少年應(yīng)用該藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鋰濃度,以減少不良事件發(fā)生。另外,碳酸鋰起效較慢,不能起到快速鎮(zhèn)靜作用,需持續(xù)用藥2～3周才能顯效,在一定程度上限制了該藥的推廣應(yīng)用。

近年研究表明,非典型抗精神病藥物不僅有較好的抗躁狂效果,且起效迅速,被越來越多地用于治療青少年雙相情感障礙[14]。喹硫平為非典型抗精神病藥物之一,能有效緩解患者的躁狂癥,已被廣泛應(yīng)用于心境障礙及精神分裂癥的治療[19-20]。2009年12月美國食品藥品管理局批準(zhǔn)將喹硫平用于兒童和青少年(10～17歲) 雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相的治療[21-22]。PATINO等[23]研究證實(shí),喹硫平治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂或混合發(fā)作的療效優(yōu)于碳酸鋰。2018年《加拿大心境障礙與焦慮障礙治療協(xié)作組/國際雙相障礙學(xué)會(huì)指南:雙相障礙的管理》中將喹硫平聯(lián)合丙戊酸或碳酸鋰推薦為治療雙相情感障礙躁狂相的一線聯(lián)合用藥方案[24]。HABIBI 等[25]研究顯示,喹硫平(400～600 mg)聯(lián)合碳酸鋰治療兒童和青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相或混合發(fā)作的效果并不優(yōu)于碳酸鋰聯(lián)合利培酮治療,但并發(fā)癥較少。一項(xiàng)薈萃分析研究證實(shí),喹硫平與碳酸鋰聯(lián)合治療成人雙相情感障礙急性躁狂的效果優(yōu)于單獨(dú)使用碳酸鋰[6]。我國也有報(bào)道,喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療成人雙相情感障礙躁狂發(fā)作的效果優(yōu)于單純碳酸鋰及碳酸鋰聯(lián)合丙戊酸治療,且不良反應(yīng)少,安全性高[26-27],但喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療青少年患者的報(bào)道較少。因此,本研究以青少年為研究對(duì)象,觀察喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者的療效,結(jié)果顯示,喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相的有效率顯著高于對(duì)照組,BRMS、CGI-BP-s評(píng)分均顯著低于對(duì)照組,證明喹硫平聯(lián)合碳酸鋰的治療效果更佳,能提高臨床療效,減輕病情。

認(rèn)知功能是人腦對(duì)信息分辨、整合后進(jìn)行加工處理的能力,主要涉及空間定向、結(jié)構(gòu)能力、記憶、運(yùn)算、時(shí)間、執(zhí)行能力等,是衡量患者社會(huì)功能的重要指標(biāo)。研究證實(shí),雙相情感障礙患者存在廣泛的認(rèn)知功能障礙,且在緩解期也持續(xù)存在,包括注意、記憶和執(zhí)行功能障礙等,且嚴(yán)重程度大于精神分裂癥患者[28-29]。張佳佳等[30]研究發(fā)現(xiàn),雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者的信息處理速度、注意警覺性、詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、工作記憶、推理和問題解決等認(rèn)知能力均低于健康人群,說明該類患者存在認(rèn)知功能損害。XU等[31]研究顯示,男性雙相情感障礙患者在注意力和記憶延遲方面的認(rèn)知功能障礙較女性患者更為嚴(yán)重,且與患者的躁狂嚴(yán)重程度相關(guān)。國內(nèi)外相關(guān)研究證實(shí),與健康青少年相比,雙相情感障礙躁狂相青少年患者的腦結(jié)構(gòu)和功能存在異常變化,如大腦總體積變小,顳中回、腦島、羅蘭迪克島蓋、顳上回等腦區(qū)功能連接降低,從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害等[32-33]。STREICHER 等[34]研究顯示,雙相情感障礙的青少年可能存在注意力受損。由于學(xué)習(xí)等方面的壓力,保護(hù)青少年雙相情感障礙患者的認(rèn)知功能非常重要。王湖等[35]報(bào)道,與單純應(yīng)用碳酸鋰相比,喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的效果更佳,在改善患者躁狂發(fā)作和精神狀況的同時(shí),還可以提高患者的認(rèn)知功能,抑制炎癥反應(yīng)。這可能是由于喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療可加強(qiáng)對(duì)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)受體的抑制作用,有效調(diào)節(jié)細(xì)胞水平的生物電活動(dòng),進(jìn)而有助于提高雙相情感障礙患者的執(zhí)行力和記憶力水平[36]。劉海艷等[5]報(bào)道,富馬酸喹硫平片聯(lián)合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙躁狂發(fā)作能有效改善患者的執(zhí)行力、記憶力、注意力等認(rèn)知功能,且效果優(yōu)于單用碳酸鋰片治療;其作用機(jī)制可能與富馬酸喹硫平片可抑制炎癥介質(zhì)釋放、降低炎癥細(xì)胞抗原遞呈能力從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞有關(guān)。認(rèn)知功能評(píng)定工具有很多,本研究采用RBANS作為測(cè)評(píng)工具,其能全面評(píng)估患者的認(rèn)知功能,并能有效區(qū)分精神分裂癥和雙相情感障礙患者認(rèn)知損害的不同,且可在30 min內(nèi)完成,提高了被測(cè)試者的依從性,具有較好的敏感性和有效性、易操作的優(yōu)點(diǎn),尤其適用于注意力不能持久的青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相患者[11]。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組患者的注意力、言語功能、空間結(jié)構(gòu)、即刻記憶和延遲記憶5個(gè)方面的評(píng)分均顯著高于對(duì)照組;說明富馬酸喹硫平片聯(lián)合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙Ⅰ型躁狂相能有效改善患者的認(rèn)知功能。

雙相情感障礙發(fā)病緩慢、持續(xù)時(shí)間長,治療難度較大,容易反復(fù)發(fā)作,同時(shí),患者因疾病的影響而無法主觀控制自主行為和意志,影響正常生活,還可能有認(rèn)知損害等殘留癥狀及自殺傾向,生活質(zhì)量明顯下降[37]。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療后GQOLI-74各項(xiàng)評(píng)分均顯著高于對(duì)照組,說明觀察組患者的生活質(zhì)量改善更明顯。究其原因,喹硫平片聯(lián)合碳酸鋰治療能更快、更有效地控制青少年雙相情感障礙躁狂發(fā)作癥狀,改善其認(rèn)知功能,有助于幫助患者恢復(fù)正常的學(xué)習(xí)和生活狀態(tài),進(jìn)而提高生活質(zhì)量。

目前,臨床上主要采用藥物控制青少年雙相情感障礙躁狂發(fā)作,有一定的效果,但很難根治,長期用藥可導(dǎo)致藥物依賴性,需不斷加大劑量才能起效,導(dǎo)致藥物的不良反應(yīng)增加,影響用藥安全性。本研究結(jié)果顯示,2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;說明加用喹硫平并不增加藥物的不良反應(yīng),用藥安全,這對(duì)提高患者治療的依從性、確保其臨床療效具有積極意義。喹硫平常見的不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、直立性低血壓,但其在人體內(nèi)吸收、代謝快,與5-羥色胺2A受體的親和力高于多巴胺D2受體,因此,在發(fā)揮平緩鎮(zhèn)定作用的同時(shí)不易引起頭暈、嗜睡等不良反應(yīng),與毒蕈堿樣膽堿受體無親和力,故不易導(dǎo)致便秘、記憶障礙,同時(shí)不影響鋰離子代謝,對(duì)肝臟酶系統(tǒng)無影響。

4 結(jié)論

喹硫平聯(lián)合碳酸鋰治療青少年雙相情感障礙I型躁狂相的效果優(yōu)于單純碳酸鋰治療,能有效改善患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量,且不增加不良反應(yīng)。但本研究樣本量偏小,研究時(shí)間偏短,有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和延長觀察時(shí)間,探討其對(duì)長期維持治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的效果和安全性。