王歆燁 崔萌萌 趙剛 王小婷

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院心血管內(nèi)科,山東 濟(jì)南 250021;2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院耳鼻咽喉科(睡眠醫(yī)學(xué)),山東 濟(jì)南 250021)

糖尿病是由胰島素抵抗和分泌不足引起的代謝性疾病,2021年全球共有5.37億人患有糖尿病,預(yù)計(jì)2045年將增加至7.83億,其中95%為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)[1]。T2DM受遺傳和環(huán)境等多重因素的影響,病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜,主要包括胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能障礙和慢性炎癥等,最終導(dǎo)致心血管、腎臟血管、眼底動(dòng)脈等血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[2]。盡管在過(guò)去二十年中針對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的藥物研究取得了巨大進(jìn)展,患者預(yù)后也得到明顯改善,但心血管疾病仍是T2DM患者致殘致死的主要原因[3]。

盡管血糖不是唯一因素,但血糖控制不達(dá)標(biāo)已被證實(shí)是增加T2DM患者心血管不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[1]。目前臨床上常用的降血糖藥按照作用機(jī)制可分為胰島素及其衍生物、磺脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α糖苷酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑以及中成藥等。其中,GLP-1RA具備良好的長(zhǎng)效、平穩(wěn)的控糖效應(yīng),且能有效降低體重[4]。SUSTAIN-6試驗(yàn)[3]證實(shí)了司美格魯肽對(duì)心血管的保護(hù)作用,且具有良好的安全性。目前多個(gè)國(guó)際和國(guó)內(nèi)的指南和專家共識(shí)[4]均推薦將GLP-1RA作為患有心血管疾病的T2DM患者的一線用藥。本綜述將總結(jié)司美格魯肽對(duì)心血管疾病的影響和具體作用機(jī)制,為司美格魯肽應(yīng)用于T2DM患者以預(yù)防和治療心臟并發(fā)癥的潛在益處提供理論依據(jù)。

1 胰高血糖素樣肽-1概述

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一種腸促胰島素激素,通過(guò)促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌葡萄糖依賴性胰島素,抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素,減慢胃排空和增加飽腹感來(lái)降低餐后血糖[5]。此外,GLP-1在嚙齒動(dòng)物和人類中均能發(fā)揮保護(hù)心臟和血管的作用,具體表現(xiàn)為對(duì)血管張力、血壓、心輸出量、心肌細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的影響[6]。

人體內(nèi)GLP-1的主要活性形式GLP-1(7-36)NH2極易被體內(nèi)廣泛表達(dá)的DPP-4迅速降解從而失活,并通過(guò)腎臟排出體外[5]。還有研究發(fā)現(xiàn),GLP-1的C端衍生九肽GLP-1(28-36)NH2也具有相似的生物活性。因而提高體內(nèi)GLP-1(7-36)NH2水平或?qū)ふ移漕愃莆飦?lái)激動(dòng)其受體就成了降低血糖的重要治療策略。

2 GLP-1RA的發(fā)展

Eng于1982年在希拉毒蜥唾液中成功提取唾液素4(exendin-4),他發(fā)現(xiàn)exendin-4能與GLP-1共享GLP-1受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以介導(dǎo)生物作用。隨著研究的深入,exendin-4被證實(shí)N末端第2位的甘氨酸代替了原本GLP-1所具有的丙氨酸,因此能對(duì)抗DPP-4的降解,藥物代謝動(dòng)力學(xué)顯著延長(zhǎng)[5]。然后,人工合成的艾塞那肽被確定為治療T2DM的候選藥物,并于2005年被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用。然而,30%～40%的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐,每日兩次皮下注射給藥對(duì)患者的依從性也是一項(xiàng)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[7]。此外,一項(xiàng)針對(duì)艾塞那肽的隨機(jī)對(duì)照研究[8]發(fā)現(xiàn),不論患者既往是否有心血管疾病史,艾塞那肽組和安慰劑組之間主要不良心血管事件的發(fā)病率均無(wú)顯著差異,這意味著艾塞那肽不會(huì)減少T2DM患者的主要心臟病結(jié)局。隨后,一大批GLP-1RA相繼上市,其中包括司美格魯肽。司美格魯肽與艾塞那肽相比有更強(qiáng)、更穩(wěn)定地降低糖化血紅蛋白的能力,并通過(guò)脂肪酸?；M(jìn)行優(yōu)化以促進(jìn)血清白蛋白結(jié)合,顯著增加了血漿半衰期,目前每周只需注射一次,而口服制劑正處于臨床研發(fā)階段[5]。這種基于腸促胰島素的療法在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮了除控制血糖之外的多種作用,引起了人們對(duì)其潛在心血管益處的興趣。幾項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)[3,8-11]中,有4種GLP-1RA的表現(xiàn)讓人驚喜,分別是阿必魯肽、度拉糖肽、利拉魯肽和司美格魯肽,它們?cè)诳靥侵委煹幕A(chǔ)上降低了T2DM患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),且顯著改善了心血管并發(fā)癥的預(yù)后。

在不良反應(yīng)方面,不同的GLP-1RA之間存在相同的類效應(yīng),如心率增快、膽囊炎和膽石癥。SUSTAIN試驗(yàn)和正在進(jìn)行的PIONEER試驗(yàn)針對(duì)司美格魯肽的安全性進(jìn)行了對(duì)比研究,發(fā)現(xiàn)與艾塞那肽(每周一次)、度拉糖肽和利拉魯肽相比,司美格魯肽發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更低[12]。作為降血糖藥,低血糖風(fēng)險(xiǎn)是關(guān)注的重點(diǎn)。雖然GLP-1RA的作用特點(diǎn)決定了其低血糖的發(fā)生率較其他類型的降血糖藥低,但臨床也報(bào)道過(guò)應(yīng)用司美格魯肽后發(fā)生低血糖的病例,建議與胰島素和/或磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意減量[13]。司美格魯肽的不良反應(yīng)主要集中在胃腸道,具體表現(xiàn)為消化不良、惡心、嘔吐和腹瀉,呈劑量依賴性,通常在開(kāi)始治療后的8～12周內(nèi)自行消失?？诜久栏耵旊某霈F(xiàn)胃腸道反應(yīng)的患者比例(27%)高于皮下注射(14%)[12]。急性胰腺炎的病例偶見(jiàn)報(bào)道,但有司美格魯肽治療指征的糖尿病患者通常具有高血糖或高血脂等胰腺炎的危險(xiǎn)因素,關(guān)于GLP-1RA與胰腺炎或胰腺癌之間的關(guān)系還需進(jìn)一步探究。有關(guān)其他不良反應(yīng)的報(bào)道,包括甲狀腺癌、鼻咽炎、頭痛、泌尿道和上呼吸道感染,相對(duì)少見(jiàn)[13]。

鑒于司美格魯肽具有降糖、降體重、改善心血管疾病預(yù)后、患者依從性好(每周1次)和不良反應(yīng)少等特點(diǎn),現(xiàn)將司美格魯肽用于T2DM的心血管并發(fā)癥的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

3 司美格魯肽對(duì)心血管的保護(hù)作用

3.1 高血壓

研究[14]發(fā)現(xiàn)50%的高血壓患者出現(xiàn)胰島素抵抗,而50%的糖尿病患者被發(fā)現(xiàn)患有高血壓,且共患有這兩種疾病的患者比例仍在逐年增加。早期研究[15]表明:收縮壓降低2.4 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),舒張壓降低1.0 mm Hg即可顯著降低T2DM心血管事件的發(fā)生率。T2DM與高血壓之間的病理生理學(xué)聯(lián)系非常密切,發(fā)病機(jī)制有刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活增強(qiáng)、炎癥、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變等,因而控制血糖改善代謝能在一定程度上延緩高血壓的發(fā)生和發(fā)展[5]。

通過(guò)對(duì)比多種降血糖藥對(duì)T2DM患者的療效,無(wú)論是皮下注射還是口服,司美格魯肽降低血壓的作用最顯著,且治療效果能持續(xù)1年以上[16]。(1)GLP-1RA與RAAS:阻斷RAAS是治療T2DM并發(fā)高血壓的關(guān)鍵策略,GLP-1RA能減輕嚙齒動(dòng)物高鹽飲食和血管緊張素Ⅱ灌注誘導(dǎo)的高血壓[17-18],但人體研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RA在不伴有高血壓的情況下也降低了血管緊張素Ⅱ水平[19]。GLP-1RA對(duì)血漿腎素水平的調(diào)節(jié)同樣存在兩種矛盾的結(jié)果[19-20],因而目前尚無(wú)足夠的可靠證據(jù)能證實(shí)GLP-1RA可直接影響RAAS活性從而實(shí)現(xiàn)降壓。(2)GLP-1RA與水鈉潴留:糖尿病患者的胰島素抵抗增強(qiáng)腎小管水鈉重吸收以緩解血液中高血糖導(dǎo)致的高滲狀態(tài),但這也導(dǎo)致血容量顯著增加,血壓升高。GLP-1RA顯著的平穩(wěn)控糖效應(yīng)改善了血液的高滲狀態(tài),減少了腎小管對(duì)水、鈉的重吸收,通過(guò)利尿作用降低血壓。(3)GLP-1RA的腎臟保護(hù)作用:Chen等[21]研究發(fā)現(xiàn),司美格魯肽顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的胰島素抵抗,鑒于司美格魯肽對(duì)水鈉潴留的調(diào)控作用,其可能通過(guò)改善腎小球血流動(dòng)力學(xué)來(lái)保護(hù)腎臟。Dalb?ge等[22]也觀察到司美格魯肽減輕了足細(xì)胞的損傷,但并未檢測(cè)到GLP-1受體在足細(xì)胞中表達(dá)。另外在腎毒血清誘導(dǎo)的小鼠慢性腎臟病模型中,利拉魯肽通過(guò)減少腎臟免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)來(lái)改善腎臟結(jié)局[23]。因此筆者推測(cè)GLP-1RA的腎臟保護(hù)可能是通過(guò)其抗炎癥和氧化應(yīng)激,以及調(diào)控腎臟血流而實(shí)現(xiàn)的。(4)GLP-1RA與肥胖(減重):肥胖與T2DM和高血壓密切相關(guān),同時(shí)也是一個(gè)難以忽視的危險(xiǎn)因素。肥胖相關(guān)高血壓和糖尿病之間的共同的發(fā)病機(jī)制主要是高胰島素血癥和胰島素抵抗,其他還包括血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激增加、慢性腎損傷、睡眠呼吸暫停綜合征和瘦素-黑皮質(zhì)素通路等[24]。司美格魯肽突出的減重效果使其成為改善肥胖T2DM合并高血壓患者生活質(zhì)量的最佳選擇[25]。(5)司美格魯肽與炎癥、氧化應(yīng)激:司美格魯肽被證實(shí)能有效改善肥胖小鼠體內(nèi)氧化-抗氧化的失衡并下調(diào)血清中促炎因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)[21]。司美格魯肽有效遏制晚期糖基化終產(chǎn)物積聚所引起的不利影響,包括活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和內(nèi)皮功能障礙[26]。因而,司美格魯肽通過(guò)抗炎癥和氧化應(yīng)激而發(fā)揮保護(hù)血管和降低水鈉潴留的作用也是其降低血壓的重要因素之一(見(jiàn)圖1)。

3.2 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)的慢性動(dòng)脈內(nèi)膜炎癥性疾病,發(fā)展過(guò)程復(fù)雜,涉及免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞,局部或全身均有炎癥介質(zhì)參與疾病進(jìn)展。高血糖所導(dǎo)致的代謝紊亂會(huì)加速低密度脂蛋白在內(nèi)膜下蓄積,大量積累的晚期糖基化終產(chǎn)物在斑塊內(nèi)維持促炎環(huán)境并誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生大量ROS[27]。高血糖以及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)和ROS共同損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞,這些原因最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加速發(fā)展。大量試驗(yàn)[28]表明,抗炎治療可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)并發(fā)癥,免疫療法可能超越傳統(tǒng)療法(心血管危險(xiǎn)因素管理和降脂),成為一種更為有效的抗動(dòng)脈粥樣硬化方式。(1)司美格魯肽的抗炎癥和抗氧化應(yīng)激作用。①司美格魯肽通過(guò)降低體重而發(fā)揮抗炎作用:過(guò)度肥胖堆積在內(nèi)臟的脂肪組織釋放促炎脂肪因子,同時(shí)抑制抗炎脂肪因子分泌,引發(fā)全身的慢性炎癥,通過(guò)激活JNK和IKKβ/NF-κB信號(hào)通路,在促進(jìn)胰島素抵抗的同時(shí),也加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[29]。而司美格魯肽通過(guò)降低糖化血紅蛋白水平和體重來(lái)降低炎癥標(biāo)志物超敏C反應(yīng)蛋白的水平,間接發(fā)揮抗炎作用[27]。②司美格魯肽不依賴于降低體重和控糖而發(fā)揮抗炎作用:Jensen等[30]使用正電子發(fā)射斷層顯像/CT對(duì)晚期動(dòng)脈粥樣硬化的非糖尿病新西蘭白兔主動(dòng)脈進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示應(yīng)用司美格魯肽干預(yù)的家兔血管壁中M1巨噬細(xì)胞數(shù)量減少,這證實(shí)司美格魯肽可不依賴于其降體重和降糖作用而減輕血管炎癥反應(yīng)。另一項(xiàng)研究[31]發(fā)現(xiàn),司美格魯肽在未達(dá)到減重劑量要求的條件下仍能通過(guò)抑制核因子-κB等多種炎癥途徑來(lái)抑制載脂蛋白E基因缺陷小鼠和低密度脂蛋白受體敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。③司美格魯肽減輕氧化應(yīng)激水平:高血糖狀態(tài)下,大量晚期糖基化產(chǎn)物導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,氧化應(yīng)激與炎癥相互促進(jìn)形成惡性循環(huán)。研究證實(shí)司美格魯肽顯著抑制了高血糖誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激。(2)GLP-1RA保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞,維持血管結(jié)構(gòu)完整。GLP-1RA可增加人內(nèi)皮細(xì)胞中NO的合成,并改善內(nèi)皮功能和乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管舒張[5]。另外,McLean等[32]對(duì)比GLP-1受體缺失和未缺失小鼠接受司美格魯肽治療后的主動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)司美格魯肽不通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的功能性GLP-1受體仍能產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,但他們并未排除減重對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化減輕的影響。其他GLP-1RA針對(duì)內(nèi)皮功能和平滑肌增殖的研究也提供了一定的參考。在db/db小鼠的血管再狹窄模型中,利拉魯肽通過(guò)提高NO生物利用度來(lái)抑制新生內(nèi)膜增生[33]。Jojima等[34]也證實(shí)利拉魯肽能激活A(yù)MPK信號(hào)通路和誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯來(lái)抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖,從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,同樣與其降糖作用無(wú)關(guān)。綜合文獻(xiàn)來(lái)看,司美格魯肽通過(guò)和/或不通過(guò)其減重和控糖作用來(lái)達(dá)到抗炎作用并顯著減輕炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn),從而降低血管組織氧化應(yīng)激水平。司美格魯肽通過(guò)其抗炎和抗氧化作用從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞,維持血管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和完整,這是其抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要作用途徑(見(jiàn)圖1)。

3.3 心肌梗死

研究人員在SUSTAIN-6試驗(yàn)[3]中發(fā)現(xiàn),接受司美格魯肽治療的患者非致死性卒中的發(fā)病率下降了39%,而非致死性心肌梗死的發(fā)病率下降不顯著,心血管死亡的發(fā)病率與安慰劑組相比無(wú)顯著差異,最終導(dǎo)致三者的主要綜合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%,兩種劑量(0.5 mg和1.0 mg,每周一次)的司美格魯肽均觀察到類似的表現(xiàn)。Zimmerman等[35]開(kāi)展了一項(xiàng)大型回顧隊(duì)列研究,數(shù)據(jù)分析顯示,不論是否具有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),T2DM患者使用司美格魯肽與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和綜合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低相關(guān),但在既往無(wú)心血管疾病的患者中,急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著下降。

大量文獻(xiàn)[5]證實(shí)在急性心肌梗死后和接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的圍手術(shù)期給予GLP-1RA能改善患者預(yù)后。目前正在進(jìn)行的研究也已證實(shí)司美格魯肽顯著改善實(shí)驗(yàn)小鼠的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。因而司美格魯肽的心臟保護(hù)作用很可能是通過(guò)其對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的保護(hù)而實(shí)現(xiàn)的,而非通過(guò)保護(hù)冠狀動(dòng)脈造影可見(jiàn)的中、大血管。缺血再灌注通常伴隨著冠狀動(dòng)脈微血管的損傷,微血管損傷發(fā)生的時(shí)間遠(yuǎn)早于大血管和心肌細(xì)胞的損傷。抑制缺血再灌注后ROS生成和細(xì)胞凋亡,對(duì)于改善心肌梗死患者的預(yù)后至關(guān)重要。另外早期研究[36]已證明艾塞那肽通過(guò)cAMP/PKA通路抑制高糖環(huán)境下的心臟微血管損傷。目前強(qiáng)調(diào)的糖尿病微血管并發(fā)癥多為糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變,針對(duì)心血管微血管損傷的研究急需引起重視(見(jiàn)圖1)。

3.4 心力衰竭

相較于無(wú)T2DM的患者而言,合并有T2DM的心力衰竭患者癥狀更嚴(yán)重,死亡率增加37%[37]。雖然SUSTAIN-6試驗(yàn)表明,每周一次應(yīng)用司美格魯肽對(duì)降低心力衰竭患者住院率無(wú)顯著影響,但Pérez-Belmonte等[38]通過(guò)對(duì)T2DM合并心力衰竭患者隨訪,發(fā)現(xiàn)司美格魯肽降低了心力衰竭患者紐約心功能分級(jí)和血漿N末端腦鈉肽前體水平,提高了患者的生活質(zhì)量。這也提示在糖尿病初期盡早使用司美格魯肽和長(zhǎng)期堅(jiān)持使用司美格魯肽對(duì)心臟的保護(hù)作用。另一方面,由于司美格魯肽降糖效應(yīng)突出,能降低其他藥物治療的強(qiáng)度,大大減輕了患者肝腎負(fù)擔(dān)[37]。目前各研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)GLP-1RA與心力衰竭的關(guān)系進(jìn)行了大量研究,總結(jié)相關(guān)機(jī)制有以下幾點(diǎn)[39]:(1)改善內(nèi)皮功能障礙,減少血管通透性;(2)降低血管中趨化因子、促炎介質(zhì)和白細(xì)胞黏附分子的表達(dá),抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn);(3)RAAS激活標(biāo)志物的表達(dá);(4)其他間接作用,如調(diào)節(jié)血壓、減重、調(diào)整腸道微生物組成、改善胰島素抵抗等。但這些機(jī)制的闡述仍具有一定的局限性,原因在于研究人員大都選擇小型嚙齒動(dòng)物構(gòu)建疾病模型,GLP-1RA的心血管保護(hù)作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中效果明顯,而在人類是否具有相同效果尚需進(jìn)一步證實(shí)[40](見(jiàn)圖1)。

4 總結(jié)與展望

GLP-1RA對(duì)心血管的保護(hù)作用主要與其降糖、控制體重、改善胰島素抵抗、抗炎癥、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞以及其他直接或間接的作用有關(guān)。司美格魯肽作為新型GLP-1RA,控制血糖能力穩(wěn)定可靠,低血糖發(fā)病率低,其他副作用少,多數(shù)患者可在兩周內(nèi)耐受。除降糖和減重之外,司美格魯肽在心血管方面具有顯著的益處。合理運(yùn)用司美格魯肽可突出它的多效性作用,從而預(yù)防一系列糖尿病的慢性并發(fā)癥。未來(lái)針對(duì)藥物作用機(jī)制的研究很可能實(shí)現(xiàn)針對(duì)患者的個(gè)性化治療。綜合文獻(xiàn),筆者建議對(duì)糖尿病患者應(yīng)盡早給予司美格魯肽以盡可能減輕心血管并發(fā)癥。另外,司美格魯肽如何保護(hù)T2DM患者的冠狀動(dòng)脈微血管和其中的機(jī)制將會(huì)是今后研究的一大熱點(diǎn),將為糖尿病綜合治療開(kāi)辟新思路。