魏羅嫚 楊玉亭 和麗麗 郭藝芳

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,河北 石家莊 050000;2.河北省人民醫(yī)院老年心血管內(nèi)科,河北 石家莊 050000)

心力衰竭(heart failure,HF)是由各種心血管疾病引起的復(fù)雜的臨床綜合征,在全球具有高發(fā)病率和死亡率的特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)目前全球HF患病率為1%～2%,總患病人數(shù)超過(guò)2 600萬(wàn),隨著年齡的增長(zhǎng),HF發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[1]。流行病學(xué)調(diào)查[2]顯示中國(guó)目前HF患病率約1.1%,較2000年增加了44%。社會(huì)人口老齡化的進(jìn)展及冠心病、高血壓、糖尿病等慢性基礎(chǔ)病的增加,均會(huì)導(dǎo)致中國(guó)HF發(fā)病率升高。因此如何早期識(shí)別和診斷具有HF高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體至關(guān)重要。甘油三酯葡萄糖乘積指數(shù)(triglyceride glucose index,TyG指數(shù))是用于評(píng)估胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的標(biāo)志物。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明TyG指數(shù)是HF發(fā)生發(fā)展的影響因素,現(xiàn)就TyG指數(shù)在HF中的研究進(jìn)展做綜述。

1 TyG指數(shù)概述

傳統(tǒng)的用于評(píng)估IR的方法有高胰島素-正葡萄糖鉗夾法和穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù),但這兩種方法操作復(fù)雜且耗時(shí),在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣有困難。隨著對(duì)IR的不斷研究,Simental-Mendía等[3]首次嘗試將TyG指數(shù)用于評(píng)估IR,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為81.1%和84.8%。TyG指數(shù)是由ln[空腹甘油三酯(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]計(jì)算得出,檢測(cè)成本低,操作簡(jiǎn)便,在臨床中可廣泛推廣。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)了TyG指數(shù)評(píng)估IR的價(jià)值。Almeda-Valdés等[4]通過(guò)比較不同體重的墨西哥人群個(gè)體,發(fā)現(xiàn)與金標(biāo)準(zhǔn)高胰島素-正葡萄糖鉗夾法相比,TyG指數(shù)評(píng)估IR具有高敏感性(96.5%)和特異性(85.0%)。Mazidi等[5]研究發(fā)現(xiàn),TyG指數(shù)對(duì)于評(píng)估美國(guó)成年人IR具有較高的敏感性(75.9%)和特異性(71.9%)。Dikaiakou等[6]的研究納入了367例希臘兒童,結(jié)果顯示TyG指數(shù)預(yù)測(cè)IR的最佳值為7.91,敏感性為85%,特異性為61%。

2 TyG指數(shù)與HF流行病學(xué)的研究

HF主要表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽咳痰、乏力、心悸、頸靜脈怒張、雙下肢水腫、少尿無(wú)尿等一系列臨床綜合征[1],是多種心血管疾病的終末期,也是致死致殘的主要原因之一。近年已有多項(xiàng)研究[7-10]報(bào)道了TyG指數(shù)與HF之間的相關(guān)性。一項(xiàng)關(guān)于美國(guó)社區(qū)人群TyG指數(shù)與HF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究[7]發(fā)現(xiàn),TyG指數(shù)每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,HF風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加15%。中國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究[8]比較了開灤和香港2個(gè)不同區(qū)域人群,結(jié)果顯示TyG指數(shù)與開灤(HR=1.17,95%CI1.10～1.24)和香港(HR=1.13,95%CI1.05～1.22)的HF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性,且2個(gè)隊(duì)列在女性中的關(guān)聯(lián)均比男性更強(qiáng)。另一項(xiàng)關(guān)于922例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[9]發(fā)現(xiàn),隨著TyG指數(shù)的增加,HF的發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)。此外,Han等[10]的研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與HF患者發(fā)生心血管死亡或HF再入院相關(guān)。

3 TyG指數(shù)與HF機(jī)制的研究

3.1 線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激

IR可能增加心臟對(duì)脂肪酸的攝取和β氧化,使其超過(guò)線粒體氧化能力,導(dǎo)致線粒體功能障礙。IR還可以損害AMPK/PGC-1α信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進(jìn)而降低線粒體膜電位及ATP合成,導(dǎo)致心臟重構(gòu)[11]。線粒體功能障礙會(huì)刺激活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生增加,反過(guò)來(lái),ROS水平的增加會(huì)降低脂肪酸氧化能力,進(jìn)一步推動(dòng)線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡,并導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積、心臟纖維化和HF。

3.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和鈣處理受損

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞的Ca2+儲(chǔ)存器,IR通過(guò)增加未折疊蛋白的蓄積,導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。而IR還可以通過(guò)減少心臟組織對(duì)葡萄糖的攝取來(lái)抑制Ca2+ATP酶的活性,增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平,而Ca2+的超負(fù)荷會(huì)打開線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔導(dǎo)致能量缺乏和氧化應(yīng)激[11]。反之,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)通過(guò)刺激c-Jun氨基末端激酶、蛋白激酶C等炎癥激酶來(lái)抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和鈣處理異常的相互作用會(huì)增加心肌細(xì)胞凋亡、壞死和自噬,進(jìn)而導(dǎo)致HF。

3.3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活

一方面,IR可以促進(jìn)血管緊張素原、血管緊張素Ⅱ及血管緊張素Ⅱ受體的表達(dá)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS);另一方面,血管緊張素Ⅱ可以通過(guò)抑制磷脂酰肌醇3激酶途徑及誘導(dǎo)mTOR/S6K1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,導(dǎo)致全身和心臟IR[13],二者相互作用。此外,血管緊張素Ⅱ和醛固酮可以增加NADPH氧化酶的活性進(jìn)而促進(jìn)氧化應(yīng)激,還可以通過(guò)增強(qiáng)絲裂原活化蛋白激酶通路導(dǎo)致血管收縮[11]。并且RAAS激活可以增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng),如白細(xì)胞黏附、細(xì)胞因子表達(dá)和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等[13]。以上這些都會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致心肌纖維化、心臟舒張功能障礙和HF。

3.4 其他機(jī)制

IR會(huì)導(dǎo)致糖脂代謝紊亂,可以通過(guò)非酶糖基化誘導(dǎo)產(chǎn)生晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end product,AGE),而AGE可直接促進(jìn)結(jié)締組織交聯(lián),導(dǎo)致血管硬化。此外,AGE還可以通過(guò)激活核因子-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積,進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維化[14]。AGE還可以通過(guò)增加ROS的產(chǎn)生,促進(jìn)炎癥反應(yīng)和心肌纖維化[15]。此外,血糖升高會(huì)通過(guò)影響己糖胺生物合成途徑和O-GlcNAc糖基化修飾途徑誘導(dǎo)線粒體功能障礙和左心室功能損害[16]。而脂質(zhì)和脂質(zhì)代謝物的過(guò)度累積會(huì)損害胰島素代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致心臟IR,促進(jìn)炎癥反應(yīng)、心肌纖維化和舒張功能障礙。此外,IR還與代謝紊亂和低度炎癥有關(guān),代謝紊亂會(huì)誘發(fā)心臟亞細(xì)胞低度炎癥,誘發(fā)心肌細(xì)胞損傷和死亡以及心臟纖維化,導(dǎo)致心臟舒張和收縮功能受損[13]。

4 TyG指數(shù)與HF常見危險(xiǎn)因素的研究

4.1 TyG指數(shù)與冠心病

冠心病患者長(zhǎng)期處于心肌缺血狀態(tài)會(huì)降低心臟射血能力,導(dǎo)致心肌損傷及HF的發(fā)生。目前在多個(gè)國(guó)家的研究中均報(bào)道了TyG指數(shù)與冠心病的相關(guān)性。一項(xiàng)基于3 143例中國(guó)成年人的研究[17]發(fā)現(xiàn),TyG指數(shù)與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),且在女性中的關(guān)聯(lián)性比男性更高。Barzegar等[18]的研究報(bào)道了較高的TyG指數(shù)與冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(HR=1.19,95%CI1.10～1.29)。此外,Won等[19]研究納入了1 143例中老年人,通過(guò)冠狀動(dòng)脈CT檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與冠狀動(dòng)脈鈣化積分相關(guān)(OR=1.65,95%CI1.17～2.33),且TyG指數(shù)對(duì)健康人群冠狀動(dòng)脈斑塊的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于高胰島素-正葡萄糖鉗夾法。另一項(xiàng)研究[20]發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)是冠狀動(dòng)脈病變程度的預(yù)測(cè)指標(biāo),與冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)呈正相關(guān)。

IR可以通過(guò)內(nèi)皮功能障礙,造成動(dòng)脈壁的功能和結(jié)構(gòu)損傷。內(nèi)皮屏障破壞后會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)膜脂質(zhì)的沉積、白細(xì)胞黏附,內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞凋亡等,進(jìn)而促進(jìn)斑塊的形成和進(jìn)展[21]。內(nèi)皮功能障礙還可以通過(guò)影響血管活性物質(zhì)一氧化氮,影響血管舒張及血小板聚集[22],而一氧化氮在平滑肌細(xì)胞增殖及脂質(zhì)條紋形成中發(fā)揮重要作用。

4.2 TyG指數(shù)與高血壓

高血壓是HF的主要危險(xiǎn)因素之一,機(jī)體長(zhǎng)期處于血壓升高狀態(tài)會(huì)加重左心室負(fù)荷,誘導(dǎo)心室重塑。據(jù)統(tǒng)計(jì)中國(guó)目前約有2.445億成年人確診患有高血壓[2]。因此,早期識(shí)別高血壓對(duì)于減少疾病及其心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。已有多項(xiàng)研究證實(shí)了TyG指數(shù)升高是高血壓的潛在重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。Zhu等[23]研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與高血壓顯著相關(guān),且對(duì)中國(guó)老年人群高血壓的辨別能力優(yōu)于常規(guī)血脂和血糖參數(shù)。Simental-Mendía等[24]納入了3 589例6～15歲的青少年,研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)升高與青少年高血壓前期和高血壓具有顯著相關(guān)性。另一項(xiàng)關(guān)于TyG指數(shù)與成年人不同高血壓亞型的研究[25]發(fā)現(xiàn),較高水平的TyG指數(shù)與單純舒張期高血壓(OR=2.94,95%CI1.66～5.23)和收縮期及舒張期高血壓(OR=1.82,95%CI1.33～2.49)呈正相關(guān),而與單純收縮期高血壓沒有明顯關(guān)系。意大利、西班牙、墨西哥等多個(gè)國(guó)家對(duì)不同人群的研究[26-28]均證實(shí)了TyG指數(shù)升高與高血壓患病率增加相關(guān)。

關(guān)于TyG指數(shù)與高血壓的潛在機(jī)制尚未完全明確,可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)。(1)IR可以通過(guò)激活RAAS,促進(jìn)近端小管中鹽的重吸收和水鈉潴留,導(dǎo)致血壓升高[29]。(2)在人類和動(dòng)物研究中,高胰島素血癥會(huì)激活交感神經(jīng)系統(tǒng),增加心輸出量和外周血管阻力。交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活也會(huì)促進(jìn)兒茶酚胺的分泌,導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞肥大,管腔狹窄[30],這些都與高血壓的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。(3)胰島素可能通過(guò)增加內(nèi)皮素的釋放影響外周血管收縮與舒張,內(nèi)皮素可以收縮血管,并減少前列腺素I2和前列腺素E2的合成,這些因素都會(huì)對(duì)血管擴(kuò)張產(chǎn)生影響,最終導(dǎo)致血壓升高[31]。(4)TyG指數(shù)與空腹血糖和空腹甘油三酯密切相關(guān),而較高的血糖和血脂可能通過(guò)增加血液黏度,導(dǎo)致血壓升高,且脂肪組織在外周血管中過(guò)度累積會(huì)進(jìn)一步限制外周血管的舒縮并引起高血壓[32]。

4.3 TyG指數(shù)與糖尿病

糖尿病患者常伴有全身大血管并發(fā)癥,且糖尿病對(duì)心肌的損害也會(huì)影響心臟結(jié)構(gòu)和功能。據(jù)統(tǒng)計(jì)每11例成年人中就有1例患有糖尿病,糖尿病患病人數(shù)在過(guò)去的30年中增加了3倍,目前全球糖尿病總患病人數(shù)約5.37億[33],而中國(guó)的糖尿病患病率也呈逐年上升趨勢(shì)。近年的一些研究也表明了TyG指數(shù)識(shí)別糖尿病的價(jià)值。Li等[34]的研究中TyG指數(shù)與糖尿病之間呈線性正相關(guān)。韓國(guó)的一項(xiàng)追蹤12年的前瞻性研究[35]中,TyG指數(shù)與體重指數(shù)<25 kg/m2的中老年人糖尿病呈正相關(guān)。Pan等[36]發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)相較于中國(guó)內(nèi)臟脂肪指數(shù)及脂質(zhì)蓄積指數(shù)更有助于識(shí)別中國(guó)中老年糖尿病患者,且長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)TyG指數(shù)變化對(duì)早期識(shí)別糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體具有價(jià)值。研究[37]發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)相較血糖以及總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇等脂質(zhì)標(biāo)志物對(duì)糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值更好。

糖尿病患者與IR的機(jī)制常歸因于葡萄糖毒性和脂毒性[38],一方面,葡萄糖濃度持續(xù)升高會(huì)提高ROS水平,進(jìn)而對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生有害作用;另一方面,血液中脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致三磷酸腺苷減少,游離脂肪酸增加超過(guò)機(jī)體氧化能力,甘油三酯水平代償性升高,這會(huì)抑制胰島素活性,促進(jìn)炎性細(xì)胞因子生成和肌肉分解代謝,而甘油三酯在胰島組織中過(guò)度沉積也會(huì)直接破壞胰島β細(xì)胞功能,增加IR,繼而升高血糖。

5 小結(jié)

綜上所述,TyG指數(shù)作為評(píng)估IR的指標(biāo),與HF具有密切相關(guān)性。IR可能從線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣處理受損、RAAS激活、糖脂代謝紊亂及慢性炎癥等多個(gè)方面影響HF及HF的常見危險(xiǎn)因素如冠心病、高血壓、糖尿病的發(fā)生發(fā)展。TyG指數(shù)作為一種簡(jiǎn)單易操作的指標(biāo)對(duì)于早期識(shí)別和診斷HF高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體具有重要意義。