王蕊 趙鵬軍

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200025;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒心臟中心,上海 200092)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一種常染色體顯性遺傳性心肌病,主要表現(xiàn)為左心室或雙心室肥大。自1958年首次描述以來[1],引發(fā)諸多討論。研究[2]表明,HCM是兒童及青壯年,尤其是運動員心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)的最重要原因之一。一項最近的研究[3]表明,兒童HCM總體年發(fā)病率為(0.24～0.47)/100 000。相較于成人,兒童HCM異質(zhì)性更高,其病因機(jī)制和臨床表現(xiàn)各異,發(fā)生心律失常、心力衰竭、SCD的概率很高。早期HCM患兒的隊列研究[4]顯示年猝死率為3%～8%。因此,除了基本的心臟形態(tài)學(xué)診斷和病因診斷,進(jìn)行猝死風(fēng)險評估并早期干預(yù)對臨床診治也十分重要?，F(xiàn)綜合國內(nèi)外針對兒童HCM的相關(guān)研究,從臨床診斷方法及其對猝死風(fēng)險評估的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 臨床表現(xiàn)

兒童HCM根據(jù)是否由肌小節(jié)蛋白基因突變所致分為原發(fā)性和繼發(fā)性,患兒的發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)也根據(jù)病因的不同而表現(xiàn)出明顯差異。研究[5-6]表明,繼發(fā)性HCM患兒年齡通常較小,以充血性心力衰竭表現(xiàn)為主,比如呼吸困難、喂養(yǎng)困難、多汗、面色蒼白、口周發(fā)紺等,胸片可見到肺淤血甚至是肺水腫;而原發(fā)性HCM患兒除有上述心力衰竭表現(xiàn)外,容易出現(xiàn)心悸、暈厥表現(xiàn);嬰幼兒HCM如為某些綜合征(糖原貯積癥Ⅱ型、Danon病、畸形綜合征)的部分表現(xiàn)時,常合并其他臨床癥狀或體征,如面容畸形、四肢肌力下降、肝大等。首診即出現(xiàn)心力衰竭和多器官受累的兒童預(yù)后往往極差,患有先天性代謝異常和畸形綜合征的兒童通常較早出現(xiàn)上述表現(xiàn),臨床診斷中需要重點關(guān)注[7]。SCD或院外心臟停搏是兒童HCM中不常見的初始表現(xiàn)[8],一旦出現(xiàn)通常情況危急,更需盡早評估。兒童HCM的臨床癥狀及嚴(yán)重程度還與是否存在流出道梗阻密切相關(guān)。小于1歲的嬰兒合并左心室流出道梗阻者常發(fā)生心力衰竭,較大年齡兒童發(fā)生左心室流出道梗阻也會導(dǎo)致猝死[9],早期監(jiān)測有無流出道梗阻對指導(dǎo)治療非常重要。通常,兒童就診的首要原因是出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀,結(jié)合存在的陽性體征可以初步診斷,但陰性癥狀與體征并不是兒童HCM的排除指標(biāo),仍需進(jìn)一步檢查和診斷。

2 兒童HCM輔助檢查方法及其對猝死風(fēng)險的評估價值

目前兒童HCM主要借助超聲心動圖和心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)檢查,并結(jié)合臨床表現(xiàn)、胸片、心電圖診斷,必要時借助心導(dǎo)管和造影鑒別診斷。前文已經(jīng)論述,兒童HCM易發(fā)生SCD,利用輔助診斷方法早期監(jiān)測風(fēng)險指標(biāo)一直是研究者努力的方向。

2.1 超聲心動圖

超聲心動圖是臨床診斷兒童HCM的首選方法。ACCF/AHA和ESC指南[10-11]中兒童HCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)是左心室壁厚度超過同年齡、同性別和同體表面積兒童左心室壁厚度平均值加2個標(biāo)準(zhǔn)差(或Z分?jǐn)?shù)>2),并除外后負(fù)荷增加的疾病,如先天性心臟病、高血壓、主動脈瓣狹窄和先天性主動脈瓣下隔膜等引起的左心室壁肥厚或全身性疾病。具體的診斷依據(jù)包括心室壁厚度測量及心肌回聲描述,流出道梗阻及心室收縮、舒張功能的評估。不同類型的心臟超聲各有優(yōu)勢,對于診斷HCM發(fā)揮重要作用。其中,二維超聲可以反映室間隔與左心室后壁非對稱性肥厚;M型超聲可以更精準(zhǔn)地測量心肌,觀察室間隔運動的幅度,對于診斷二尖瓣是否存在收縮期前向活動(systolic anterior motion,SAM)現(xiàn)象,即收縮期二尖瓣前葉向室間隔方向運動,引起或加重左心室流出道梗阻的現(xiàn)象比較敏感[12]。臨床中,超聲還可以輔助鑒別特殊類型的繼發(fā)性心肌病。比如努南綜合征呈現(xiàn)雙心室肥厚及雙流出道梗阻;左心室各節(jié)段運動幅度減小則多見于線粒體疾病、PRKAG2突變、Danon病以及Fabry病等;糖原貯積癥Ⅱ型和浸潤性疾病可見到特征性泡沫樣心肌或顆粒樣心肌。

同時,不斷有研究表明,超聲指標(biāo)可以早期提示猝死的發(fā)生率。前文已經(jīng)論述過,左心室流出道梗阻患兒發(fā)生SCD的風(fēng)險非常高,梗阻相關(guān)指標(biāo)是臨床重要的監(jiān)測指標(biāo)。存在梗阻的HCM患兒的彩色血流顯像在梗阻部位出現(xiàn)收縮期五彩鑲嵌的射流束;左心室流出道血流速度明顯增快、壓差增大也是提示梗阻的高危指標(biāo),成人流出道壓差≥50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)為SCD的獨立危險因素[13],但兒童尚缺乏準(zhǔn)確的風(fēng)險閾值。研究[14]表明,左心室壁厚度與HCM患兒SCD風(fēng)險相關(guān)。成人SCD的風(fēng)險指標(biāo)為心肌任何節(jié)段厚度≥30 mm,但兒童由于其體表面積的不同很難定量指標(biāo)絕對值,因此有研究[15]提出將基于體表面積的左心室壁厚度(定義為Z分?jǐn)?shù)≥6)作為SCD的高危因素進(jìn)行評估。通常,HCM患兒還會伴有左心房的增大,最常見的原因是SAM征導(dǎo)致收縮期二尖瓣反流和左心室充盈壓升高,進(jìn)而導(dǎo)致左心房擴(kuò)大,左心房內(nèi)徑增大會增加SCD、心房顫動、栓塞的風(fēng)險[16]。有學(xué)者用左心房容積指數(shù)≥40 mL/m2作為預(yù)測成人不良心血管事件的指標(biāo),也可以為兒童提供參考。但目前應(yīng)用超聲對兒童猝死的評估還存在一定的局限性。兒童心肌正常值的基線參考數(shù)據(jù)缺乏,大部分來自國外數(shù)據(jù);同時,由于對兒童在無鎮(zhèn)靜下進(jìn)行超聲檢查存在困難,檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性有待商榷;基于肌小節(jié)蛋白基因突變所致HCM患兒影像特點的復(fù)雜性,單獨應(yīng)用超聲進(jìn)行鑒別診斷仍存在局限性;專門適用于兒童的猝死風(fēng)險指標(biāo)有待進(jìn)一步補(bǔ)充[17]。因此,兒童HCM的心臟超聲檢查仍需臨床更多的病例支持及經(jīng)驗積累,但作為初篩檢查,在臨床應(yīng)用中仍極具價值。

2.2 CMR檢查

CMR可以作出心臟不同切面的體層圖像,對于HCM的早期形態(tài)學(xué)診斷極為靈敏,同時可以評估心肌血流灌注及心肌活性,對于SCD早期風(fēng)險評估具有重要的意義[9]。HCM患兒的特征性改變是心肌異常肥厚,可呈節(jié)段性或彌漫性增厚,肥厚心室壁與正常心室壁厚度比值≥1.5。有研究[18]表明,相較于超聲,CMR能更好地測量心尖部的心肌厚度,觀察心尖血流狀態(tài)及結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié),不易出現(xiàn)對心尖部肥厚的漏診。同時,CMR對于一些特殊類型的兒童HCM的鑒別也具有重要價值。研究[19]表明,釓對比劑延遲強(qiáng)化會顯示心內(nèi)膜下或心肌的彌漫性延遲強(qiáng)化,T1 mapping值于心肌淀粉樣變區(qū)域明顯增高,而Anderson-Fabry綜合征T1 mapping值明顯較原發(fā)性HCM低,可以用于鑒別。但單獨應(yīng)用CMR進(jìn)行鑒別診斷仍然是不充分的,還需要綜合參考病史、臨床表現(xiàn)、基因檢測等多項指標(biāo)。

心肌纖維化是心肌重構(gòu)的有力證據(jù),發(fā)生心肌纖維化的患者易發(fā)生SCD,釓對比劑延遲強(qiáng)化是識別心肌纖維化最有效的方法。研究[20]表明,HCM患兒中,其心肌延遲強(qiáng)化發(fā)生率與成人患者接近,與預(yù)后明顯相關(guān)。心肌延遲強(qiáng)化信號可能是患兒SCD的獨立危險因素[21]。總的來說,CMR對于兒童HCM的診斷價值是巨大的,但在實際應(yīng)用中,也存在患兒不配合檢查、獲得圖像的質(zhì)量不高、基線參考數(shù)據(jù)缺失以及研究支撐不足等問題,仍有待不斷完善。

2.3 心電圖

由于患兒心肌出現(xiàn)不同程度的肥大,心臟電活動明顯異常,心電圖異常甚至早于癥狀出現(xiàn),對疑似患兒進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)和動態(tài)心電圖監(jiān)測可以早期輔助識別HCM?；純旱男碾妶D常表現(xiàn)為以下特征[5,22]:(1)最常見的異常為ST-T水平明顯壓低,對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)T波可直立、倒置或者雙相改變,也可表現(xiàn)為ST段抬高,但往往振幅穩(wěn)定,與心肌梗死的動態(tài)變化不同;(2)部分出現(xiàn)病理性Q波,通常見于下壁導(dǎo)聯(lián)(Ⅱ、Ⅲ、aVF)和側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)(Ⅰ、aVL或V4～V6);(3)可出現(xiàn)異常P波,且電軸左偏;(4)部分特征性改變可以輔助病因?qū)W診斷,如短PR間期、高大QRS波群和廣泛T波倒置提示為糖原貯積癥Ⅱ型,短PR間期伴房室傳導(dǎo)阻滯提示為線粒體心肌病或PRKAG2心臟綜合征等。同時,HCM患兒發(fā)生猝死多與惡性心律失常有關(guān),科學(xué)家們一直致力于尋找心電圖敏感指標(biāo)。有學(xué)者[23]提出,兒童6個肢體導(dǎo)聯(lián)QRS波群的R波和S波的總和>10 mV,是HCM患兒猝死風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo),且與超聲的風(fēng)險指標(biāo)互相獨立,與心肌肥厚程度無明顯相關(guān)。最近的研究[24]表明,HCM患兒存在明顯心室電活動的延長及不同部位心室電活動的不同步性,并提出新的敏感指標(biāo)Tp-Te(心電圖中T波頂峰到T波結(jié)束的時間)也許能較好預(yù)測HCM患兒合并室性心律失常。該指標(biāo)是反映跨室壁復(fù)極離散度的主要指標(biāo),即反映心內(nèi)膜、心室壁中層細(xì)胞和心外膜細(xì)胞復(fù)極過程中時間先后和電位差,其與室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)[25]。但由于缺乏大數(shù)據(jù)的進(jìn)一步驗證,該指標(biāo)的具體應(yīng)用還需要進(jìn)一步探索。目前臨床上對于惡性心律失常建議植入心臟復(fù)律除顫器,但不得不考慮到兒童身體的特殊性以及植入心臟復(fù)律除顫器的時機(jī)和并發(fā)癥[26],目前尚缺乏兒童心臟復(fù)律除顫器植入的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.4 其他輔助檢查

臨床診斷兒童HCM主要依賴于上述方法,但一些特殊情況需要采取心臟CT、心導(dǎo)管、心肌活檢等方法輔助診斷。通常CT檢查由于其掃描時間間隔長、圖像結(jié)果模糊等,不作為心肌病的首選診斷方法,常用于存在CMR禁忌,比如體內(nèi)安置心臟起搏器的患兒的替代檢查[27]。然而有研究[28-29]表明,延遲增強(qiáng)CT可以很好地評估心肌纖維化程度,準(zhǔn)確率達(dá)到了93.85%,且其對纖維化評估結(jié)果與CMR結(jié)果具有一致性,但在兒童群體中的應(yīng)用仍有待驗證。心導(dǎo)管檢查作為一項有創(chuàng)操作,在兒童HCM中的使用需要謹(jǐn)慎,主要用于與限制型心肌病或縮窄性心包炎鑒別、懷疑左心室流出道梗阻但臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查之間存在差異以及擬行心臟移植患兒的術(shù)前評估[30];且研究[31]表明其診斷兒童限制型心肌病和縮窄性心包炎的靈敏性和特異性可以達(dá)到100%,對患兒鑒別具有重要意義。臨床上,心肌活檢并不是常規(guī)的檢查方法,常在心導(dǎo)管檢查時進(jìn)行,由于其可能引起出血、感染甚至可能誘發(fā)心律失常,使用并不廣泛,通常僅用于擬行心臟移植的HCM患者。

3 基因診斷及其對猝死風(fēng)險的評估價值

基因檢測對于精準(zhǔn)診斷兒童HCM具有重要意義,總陽性率可達(dá)80%[32]。自1990年首次發(fā)現(xiàn)編碼肌小節(jié)β肌球蛋白重鏈基因MYH7突變會導(dǎo)致家族性HCM以來[33],目前已發(fā)現(xiàn)40余種基因與兒童HCM相關(guān)。多數(shù)兒童期明顯特發(fā)性HCM病例是由心臟肌小節(jié)蛋白基因突變引起的,代謝性或綜合征性HCM患者通常出現(xiàn)在嬰兒期或兒童早期,其預(yù)后往往較差[34]。研究[35]表明,中國HCM患兒病因分布與西方國家顯著不同,中國的遺傳代謝性疾病比例較高,且最常見的肌小節(jié)突變基因是MYH7和MYBPC3。2014年ESC的新版HCM診治指南[11]強(qiáng)調(diào)遺傳檢測的必要性,對于確診患者強(qiáng)烈建議遺傳咨詢和遺傳檢測(Ⅰ類推薦),對成年親屬和兒童建議遺傳檢測和臨床檢測(Ⅰ類和Ⅱa類推薦)。

科學(xué)家們一直致力于研究基因突變與患兒預(yù)后不良事件的關(guān)聯(lián)。ANK2突變與心肌過度肥厚相關(guān);SCN5A突變與流出道梗阻和左心房擴(kuò)大程度呈正相關(guān);攜帶PLN突變則存在室性心律失常的高風(fēng)險[36]。攜帶MYBPC3突變基因的患者心臟移植和惡性心律失常概率更高[37],最近的研究[38]進(jìn)一步表明變異MYBPC3基因p.Val158Met和TNNT2 p.Lys263Arg單獨或與MYH7 p.Val320Met結(jié)合,與嚴(yán)重左心室厚度和室間隔厚度增加的風(fēng)險有關(guān),進(jìn)一步增加了猝死風(fēng)險。因此,借助基因檢測早期明確致病基因?qū)︻A(yù)防SCD具有重要臨床意義。但目前兒童HCM的基因診斷仍然面臨很多的困難和挑戰(zhàn)。首先該疾病本身基因突變機(jī)制復(fù)雜,仍有大量突變基因與機(jī)制尚未明確,且正常人自身存在基因突變,界定基因突變是良性還是與HCM相關(guān)仍然有待進(jìn)一步研究。同時,國內(nèi)基因檢測受制于檢測費用和主觀因素等,檢測的實施面臨困難,無法獲取大規(guī)模的基線研究數(shù)據(jù)。因此兒童HCM的基因診斷還需要更多的深入研究和探索。

4 兒童HCM猝死風(fēng)險模型評估及進(jìn)展

上文已經(jīng)論述常規(guī)診斷方法對于猝死風(fēng)險評估的一些研究進(jìn)展,但由于兒童HCM疾病異質(zhì)性高,僅依賴某一項檢測進(jìn)行風(fēng)險評估局限性較大,因此不斷有研究者嘗試?yán)枚囗椻牢ｋU因素指標(biāo)進(jìn)行綜合分析并建模。2014年歐洲的一支心血管研究團(tuán)隊[13]基于來自6個中心的3 675例患者的隊列,研發(fā)了一種新的SCD風(fēng)險預(yù)測模型,這也是HCM研究中第一個經(jīng)過內(nèi)部驗證的模型。該模型首次綜合使用多項臨床參數(shù),納入年齡、最大左心室壁厚度、左心房直徑、左心室流出道壓力梯度、SCD家族史、非持續(xù)性室性心動過速、不明原因暈厥等幾項指標(biāo)以預(yù)估個體5年內(nèi)SCD的發(fā)生率。該模型是對猝死風(fēng)險預(yù)估的巨大突破,但研究對象主要是成人患者。另有一項研究[8]通過對1 024例≤16歲的HCM患者進(jìn)行連續(xù)評估,利用上述幾項指標(biāo)建模并進(jìn)行內(nèi)部驗證,可提供5年內(nèi)患兒SCD風(fēng)險的個體化估計,彌補(bǔ)了兒童群體的不足,但仍缺乏模型的外部驗證。一項最近的研究[39]通過原因別風(fēng)險模型來識別和量化與患兒SCD相關(guān)的臨床和遺傳因素,通過多次交叉驗證和參數(shù)調(diào)試建立了PRIMaCY的獨立驗證模型。模型最終包括年齡、室間隔厚度Z分?jǐn)?shù)(即經(jīng)過校正的室間隔厚度,下文Z分?jǐn)?shù)含義相同)、左心室后壁厚度Z分?jǐn)?shù)、左心房直徑Z分?jǐn)?shù)、非持續(xù)性左心室心動過速和暈厥,該模型在兒科HCM中SCD風(fēng)險預(yù)測的準(zhǔn)確率>70%。該模型還揭示了成人與兒童風(fēng)險分層上存在明顯差異:盡管室間隔厚度與患兒SCD風(fēng)險之間存在線性關(guān)系,但風(fēng)險率并沒有隨著室間隔肥厚累及的心肌面積的增大而增大,這與成人不同,表明兒童HCM尚無法明確室間隔Z分?jǐn)?shù)的風(fēng)險閾值;此外,靜息狀態(tài)左心室流出道壓力峰值梯度被證明與兒童患者SCD之間沒有顯著關(guān)聯(lián),且在非常高的梯度下與SCD呈負(fù)相關(guān),而在成人HCM患者中,該指標(biāo)是預(yù)測SCD的危險因素。上述差異的存在可能與兒童患者的異質(zhì)性及心臟尚處于動態(tài)發(fā)育狀態(tài)相關(guān),但具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。稍不足的是,該模型的基因檢測數(shù)據(jù)存在缺失,因此遺傳變異的相關(guān)危險因素并未出現(xiàn)在最終模型中,且新的風(fēng)險因素釓對比劑延遲強(qiáng)化也未列入,這些部分仍有待進(jìn)一步的研究。需要明確的是,由于兒童心臟生長發(fā)育的特點,疾病表型也隨之變化,任何風(fēng)險預(yù)測模型都是需要動態(tài)變化、更新迭代的,因此還需要更多的探索。

5 結(jié)語

隨著診斷方法的進(jìn)步和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,兒童HCM的臨床形態(tài)學(xué)和病因?qū)W研究不斷取得新的飛躍。臨床應(yīng)用各項輔助診斷技術(shù)的同時,還需要綜合考慮其優(yōu)勢和不足,并結(jié)合患兒病情的具體情況,選擇最合適的診治方案。同時,基因診斷給兒童HCM的病因診斷帶來了巨大價值,一些難以明確病因的HCM得益于基因技術(shù)可以盡早明確診斷。隨著研究深入,臨床上更多敏感指標(biāo)可以用于兒童HCM最嚴(yán)重的并發(fā)癥——SCD的危險度預(yù)測評估,綜合模型也不斷完善。當(dāng)然,對于這個高異質(zhì)性且死亡率較高的臨床疾病,仍然存在諸多研究空缺,在基因診斷和猝死風(fēng)險預(yù)測模型的準(zhǔn)確性、可行性方面仍需深入研究。