楊仙 陳蕓霖 殷躍輝, 易鑫 楊敏 崔犇

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院,重慶 400010;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400010)

心房顫動(atrial fibrillation,AF)是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常,影響了全球2%～4%的成年人[1]。2020年GLOBOCAN報告[2]顯示,乳腺癌已經(jīng)超越肺癌成為全球女性最常見的惡性腫瘤,其病例數(shù)約占同年女性新發(fā)癌癥總數(shù)的1/4。隨著人們對腫瘤心臟病學(xué)興趣的增長,越來越多證據(jù)表明,女性乳腺癌患者AF風(fēng)險高于普通人群,但二者之間的聯(lián)系機制尚不完全明確。既往研究[3]提示,AF的發(fā)生可能與惡性腫瘤的治療有關(guān),如手術(shù)、化學(xué)治療(化療)和放射治療(放療)等,以及二者的共同危險因素和病理生理途徑。此外,女性是AF-CHA2DS2-VASc評分中的危險因素之一,乳腺癌的高凝狀態(tài)會使缺血風(fēng)險進(jìn)一步增加,但惡性腫瘤本身的代謝紊亂及抗癌藥物的使用會增加出血風(fēng)險,使此類患者的缺血及出血風(fēng)險難以預(yù)測。目前,乳腺癌合并AF患者的抗凝策略尚無定論,仍是臨床上亟待解決的難題。

1 流行病學(xué)研究

乳腺癌和AF的共病率正逐漸增加,女性乳腺癌確診后會表現(xiàn)出更高的AF風(fēng)險。以色列北部的一項隊列研究[4]表明,新發(fā)乳腺癌在診斷后的前90 d內(nèi)發(fā)生AF的風(fēng)險增加(調(diào)整后HR=3.40,95%CI2.06～5.61)。D’Souza等[5]報道了丹麥早期乳腺癌患者的AF發(fā)生率在乳腺癌確診后6個月～3年呈增加趨勢。Guha等[6]對85 423例年齡≥66歲的美國女性乳腺癌患者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌診斷后新發(fā)AF的發(fā)生率在30 d為0.6%(95%CI0.5%～0.7%),6個月為2.1%(95%CI1.9%～2.4%),1年為3.3%(95%CI3.0%～3.5%),而非乳腺癌組新發(fā)AF年發(fā)生率為1.8%(95%CI1.6%～2.0%);而且,該研究中乳腺癌組的AF患病率(14.5%)遠(yuǎn)高于年齡≥65歲女性一般人群(8.5%)[7]。一項中國上海的單中心研究[8]納入了706例乳腺癌患者,其AF患病率為2.97%,高于中國一般女性人群的1.70%。由此可見,女性乳腺癌與AF在流行病學(xué)上存在一定的相關(guān)性。

2 乳腺癌相關(guān)性AF發(fā)生機制

2.1 共同危險因素

2.1.1 年齡

高齡是AF不可逆轉(zhuǎn)的主要危險因素,AF的發(fā)病率隨年齡的增長而增加,這可能與高齡引起心肌纖維化及竇房結(jié)功能減退有關(guān)。乳腺癌的發(fā)病高峰多在絕經(jīng)后,高齡也是其不可避免的危險因素。一項基于人口的癌癥數(shù)據(jù)分析[9]對全球乳腺癌發(fā)病率和死亡率進(jìn)行了評估,發(fā)現(xiàn)中國乳腺癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率和死亡率在2000—2012年期間均明顯上升。高齡是乳腺癌和AF的共同危險因素,可能在乳腺癌患者AF的發(fā)生中起著潛在作用。

2.1.2 肥胖

一項薈萃分析[10]發(fā)現(xiàn),體重增長和較高的體脂率增加了絕經(jīng)后婦女患乳腺癌的風(fēng)險,其中雌激素受體陽性亞型與肥胖相關(guān)的證據(jù)最強。肥胖也是AF發(fā)生的危險因素,肥胖的存在會引起炎癥、左心房擴(kuò)大、心肌脂質(zhì)增加、間質(zhì)纖維化、電活動傳導(dǎo)減慢及異質(zhì)性增加,導(dǎo)致自發(fā)性和誘導(dǎo)性AF增加[11]。持續(xù)的肥胖可能通過影響瞬時外向鉀電流和L型鈣離子通道的表達(dá),引起心房不應(yīng)期縮短[12],導(dǎo)致心房電重構(gòu)而誘導(dǎo)AF。

2.2 病理生理途徑

2.2.1 炎癥

惡性腫瘤本身是炎癥聚集體,C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素等炎癥因子均存在于惡性腫瘤中,其可能通過調(diào)節(jié)心房電生理變化及心肌纖維化等,誘導(dǎo)心房電與結(jié)構(gòu)重構(gòu),觸發(fā)AF。另外,腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞是乳腺癌微環(huán)境中最突出的細(xì)胞類型,是介導(dǎo)腫瘤炎癥的關(guān)鍵,可通過激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體介導(dǎo)促炎信號釋放,誘導(dǎo)心肌纖維化[13]。而且,核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性小體激活的觸發(fā)物(如肽聚集物、氧化線粒體DNA)以及其引起的氧化應(yīng)激和細(xì)胞質(zhì)鈣水平的增加均與AF特別相關(guān)[14]。因此,炎癥是乳腺癌和AF的共同病理生理狀態(tài),乳腺癌的炎癥狀態(tài)會促進(jìn)AF的發(fā)生。

2.2.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是腫瘤發(fā)展和化療反應(yīng)的重要表現(xiàn),可能導(dǎo)致腫瘤患者新發(fā)AF的風(fēng)險增加。髓過氧化物酶是一種促氧化酶,可通過誘導(dǎo)心肌纖維化而誘發(fā)和維持AF。另外,還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是心肌超氧化物產(chǎn)生的重要來源,其活性過高時,活性氧生成增加,通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激,改變鉀、鈣等離子通道活性,誘發(fā)心房氧化損傷和電生理重構(gòu),增加AF易感性[15]。

2.2.3 自主神經(jīng)系統(tǒng)

心臟受到豐富的自主神經(jīng)支配,其中位于心房的心臟固有神經(jīng)與房性心律失常密切相關(guān)。自主神經(jīng)系統(tǒng)激活時會引起交感神經(jīng)興奮,釋放腎上腺素,通過蛋白激酶A信號通路,激活蛋白激酶A,進(jìn)而影響鈉、鉀、鈣等離子通道,引起心房電生理變化,誘發(fā)AF[16]。另外,β腎上腺素能刺激可增加Ca2+/鈣調(diào)蛋白結(jié)合,激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶,通過改變基因轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)肥大和促纖維化基因表達(dá)程序,導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)[16]。因此,乳腺癌中可引起自主神經(jīng)系統(tǒng)激活的因素,如疼痛、發(fā)熱、感染、緊張情緒等均可通過上述機制引起心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu),誘發(fā)和維持AF。

2.3 腫瘤相關(guān)治療

2.3.1 手術(shù)

手術(shù)是乳腺癌患者發(fā)生繼發(fā)性AF的常見誘因之一。Guzzetti等[17]進(jìn)行的病例對照研究表明,與非腫瘤手術(shù)的患者相比,接受乳腺癌手術(shù)的患者AF患病率增加(2.0% vs 0.6%)。Guha等[6]對乳腺癌患者進(jìn)行的隊列研究表明,與局部腫塊切除術(shù)等簡單手術(shù)相比,乳腺癌改良根治術(shù)等復(fù)雜手術(shù)具有更高的AF發(fā)生風(fēng)險。手術(shù)誘發(fā)的心肌離子通道相互作用、高炎癥水平、過度氧化應(yīng)激及術(shù)后低氧血癥都可能是術(shù)后AF的潛在機制[18]。

2.3.2 化療及靶向治療

心臟毒性可能是癌癥患者抗癌治療最顯著的不良反應(yīng)之一,乳腺癌患者多見于順鉑、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、曲妥珠單抗等。順鉑的心臟毒性主要在于DNA損傷,其次還可能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙,引起鈉、鈣等離子穩(wěn)態(tài)改變,促進(jìn)炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)心肌纖維化[19]。環(huán)磷酰胺與順鉑類似,另外其還可通過激活p53和p38絲裂原激活蛋白激酶途徑,導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、炎癥和肥厚[20]。吉西他濱也與新發(fā)AF有關(guān)[21],這可能與心肌細(xì)胞中高能磷酸鹽化合物的耗盡導(dǎo)致的缺氧有關(guān)[22]。曲妥珠單抗是一種抗人表皮生長因子受體-2的人源化單克隆抗體,是人表皮生長因子受體-2陽性乳腺癌治療的關(guān)鍵。一項基于諸多臨床研究的薈萃分析[23]證實曲妥珠單抗增加了乳腺癌患者AF的易感性。在小鼠模型中,曲妥珠單抗改變了DNA修復(fù)和基因表達(dá),促進(jìn)了心肌的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)心臟毒性[24],觸發(fā)AF。

2.3.3 放療

放療是腫瘤患者發(fā)生AF的另一危險因素[25]。暴露于電離輻射會增加血管水平發(fā)生炎癥的風(fēng)險,促進(jìn)心肌纖維化,且電離輻射會以劑量依賴的方式增加心力衰竭和缺血性心臟病的風(fēng)險[25],以上都是AF的既定危險因素。Guha等[6]對乳腺癌患者進(jìn)行的隊列研究表明,植入放療在AF發(fā)展中比束放療風(fēng)險低,可能是由于放射質(zhì)粒植入乳房后的心臟劑量較低。

2.3.4 止痛治療

癌癥晚期通常需使用緩解癌性疼痛的藥物,包括非甾體類抗炎藥物(nonsteroidal antiinflammatory drug,NSAID)和阿片類藥物,這二者都與AF發(fā)生有關(guān)。Chokesuwattanaskul等[26]研究了NSAID與AF的關(guān)聯(lián),表明使用NSAID的患者比未使用NSAID的患者AF發(fā)生風(fēng)險更高,這可能是因為NSAID阻斷了前列腺素合成,通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)擴(kuò)張血容量,增加左心房壓力,導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu);通過腎遠(yuǎn)曲小管排鉀減少,引起高鉀血癥,增加心肌細(xì)胞復(fù)極異質(zhì)性,導(dǎo)致心房電重構(gòu)。Lee等[27]進(jìn)行的回顧性研究表明,使用嗎啡的乳腺癌患者AF發(fā)生風(fēng)險明顯高于未使用者,但潛在機制有待進(jìn)一步研究闡明。

因此,乳腺癌相關(guān)治療(手術(shù)、化療、靶向治療、放療、止痛)可能會通過上述機制誘導(dǎo)心房電和結(jié)構(gòu)重構(gòu),增加乳腺癌患者發(fā)生AF的風(fēng)險。而且它們之間的共同危險因素(年齡、肥胖)及病理生理狀態(tài)(炎癥、氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂)也可能是乳腺癌患者發(fā)生AF的重要機制。

3 AF合并乳腺癌患者的抗凝治療

抗凝治療是AF治療的基石,在乳腺癌合并AF患者中也不例外,但目前缺乏指導(dǎo)惡性腫瘤患者AF治療的具體指南。盡管如此,《2019 AHA/ACC/HRS心房顫動患者管理指南》的最新報告[28]提出了,與所有AF患者一樣,腫瘤背景下的AF患者若男性CHA2DS2-VASc評分≥2分或女性≥3分,建議長期抗凝。《2022 ESC心臟腫瘤病學(xué)指南》[29]支持上述建議,并進(jìn)一步完善了此類患者的抗凝建議,仍參照《2020 ESC 心房顫動診斷和管理指南》[1],當(dāng)男性1分、女性2分時,也必須考慮長期抗凝;但抗凝藥物的選擇需根據(jù)個體化病情而定。

3.1 維生素K拮抗劑

華法林是臨床上廣泛使用的維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist,VKA)類抗凝藥物,也是預(yù)防AF栓塞事件的主要抗凝藥物。Connolly等[30]進(jìn)行的INVICTUS研究表明,在風(fēng)濕性心臟病相關(guān)性AF患者中VKA比利伐沙班導(dǎo)致的心血管事件或死亡的復(fù)合發(fā)生率更低,且沒有更高的出血率,再次證明VKA是瓣膜性AF抗凝的唯一選擇。但VKA始終存在局限:(1)華法林主要通過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝,凡能影響該途徑的藥物和食物均會與華法林產(chǎn)生相互作用,影響抗凝效果;(2)華法林治療窗窄,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值必須維持在2.0～3.0,需頻繁監(jiān)測,依從性下降;(3)腫瘤患者易出現(xiàn)惡病質(zhì)、肝腎功能障礙、化療后惡心嘔吐等,都會影響抗凝效果;(4)出血問題,尤其是在轉(zhuǎn)移性疾病中。

3.2 低分子量肝素

長期以來,建議合并靜脈血栓栓塞的腫瘤患者優(yōu)先選擇低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)。LMWH也常用于住院AF患者的抗凝治療,但LMWH對AF患者卒中或全身性栓塞的預(yù)防療效尚未確定,其使用僅基于其在靜脈血栓栓塞中已被證實的有效性和安全性[29]。《2022 ESC心臟腫瘤病學(xué)指南》[29]建議存在嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率<15 mL/min)、非維生素K拮抗劑口服抗凝劑(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant,NOAC)藥物-藥物相互作用、血小板計數(shù)<50 000/μL的AF患者,可考慮選擇LMWH。但LMWH是針劑,需每日2次皮下注射,不便于長期使用,依從性低。

3.3 NOAC

NOAC包括Xa因子抑制劑(艾多沙班、阿哌沙班和利伐沙班)和直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群)。

ENGAGE AF-TIMI 48試驗[31]的亞組分析比較了艾多沙班與華法林在活動性惡性腫瘤合并AF患者中的療效和安全性,結(jié)果顯示,在1 153例新發(fā)或復(fù)發(fā)的惡性腫瘤(胃腸道腫瘤、前列腺癌、肺癌等)合并AF患者中,高劑量艾多沙班(60 mg,每日1次口服)比華法林在卒中、系統(tǒng)性栓塞、心肌梗死的復(fù)合終點中更有優(yōu)勢。ARISTOTLE試驗[32]評價了阿哌沙班與華法林的療效和安全性,對1 236例合并有活動或既往腫瘤病史(前列腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等)的AF患者進(jìn)行的亞組分析顯示,在AF合并活動性腫瘤患者中,阿哌沙班比華法林能更有效地降低栓塞、心肌梗死和死亡的聯(lián)合終點,出血風(fēng)險也明顯下降。ROCKET AF研究[33]對利伐沙班和華法林進(jìn)行了綜合分析,合并腫瘤(前列腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等)的AF患者使用利伐沙班和華法林的療效和安全性與非腫瘤患者相似,抗凝療效不劣于華法林。達(dá)比加群是目前臨床批準(zhǔn)的唯一一種可逆結(jié)合凝血酶活性位點的直接凝血酶抑制劑,但RE-LY研究[34]沒有對AF合并腫瘤患者進(jìn)行亞組分析,故無法評價其在AF合并腫瘤患者中的療效。

在惡性腫瘤患者的靜脈血栓栓塞治療中,NOAC具有與LMWH類似的有效性和安全性,以及更優(yōu)越的便利性[35-37]。而且,NOAC是乳腺癌合并AF患者在輔助激素治療期間進(jìn)行抗凝治療的一種有效和安全的選擇[38]。因此,NOAC不僅是AF抗凝的新寵兒,也將成為乳腺癌合并AF患者預(yù)防全身栓塞事件的新選擇。

NOAC也存在劣勢。(1)NOAC的代謝途徑依賴于P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)系統(tǒng)(達(dá)比加群、艾多沙班、阿哌沙班和利伐沙班)和CYP3A4型細(xì)胞色素P450(阿哌沙班、利伐沙班)[39]。而許多化療藥物是P-gp及CYP3A4的抑制劑或誘導(dǎo)劑,二者聯(lián)用會影響抗凝的療效或安全性[40]。例如,他莫昔芬是一種用于激素受體陽性乳腺癌的藥物,可以抑制CYP3A4和P-gp途徑[41],與NOAC聯(lián)用可能增加出血風(fēng)險,應(yīng)避免聯(lián)用。(2)NOAC的腎臟清除率各不相同,達(dá)比加群為80%,艾多沙班為50%,利伐沙班為35%,阿哌沙班為27%[42],因此腎功能不全會影響NOAC的吸收和代謝,使NOAC的藥物暴露增加,加劇出血風(fēng)險。《2022 ESC心臟腫瘤病學(xué)指南》[29]不建議肌酐清除率<15 mL/min的患者使用NOAC。(3)血小板減少也應(yīng)得到重視,通常與化療、骨髓腫瘤侵襲等有關(guān)。因此,在使用NOAC時應(yīng)密切監(jiān)測血小板水平,當(dāng)血小板計數(shù)<50 000/μL時,應(yīng)避免使用NOAC[29]。

綜上,對于女性乳腺癌合并AF患者而言,瓣膜性AF患者抗凝的唯一選擇仍是VKA;而非瓣膜性AF患者可根據(jù)病情首選NOAC,尤其是亞洲人群[43];如果存在嚴(yán)重NOAC藥物相互作用、嚴(yán)重肝腎功能不全、血小板減少或NOAC不能耐受時,則慎用NOAC,優(yōu)先考慮VKA或LMWH;無論選擇何種抗凝藥物,其治療方案都應(yīng)實現(xiàn)個體化。

4 AF合并乳腺癌患者的其他風(fēng)險

乳腺癌不僅增加了AF的發(fā)病率,還增加了AF患者的全因死亡率和心血管死亡率[6]。(1)女性是CHA2DS2-VASc評分的危險因素之一,乳腺癌的高凝狀態(tài)及抗癌治療使缺血風(fēng)險進(jìn)一步增加[6,44],導(dǎo)致合并乳腺癌的AF患者卒中風(fēng)險增加;(2)乳腺癌及抗癌治療引起的心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu),不僅會誘發(fā)AF,也會增加心力衰竭的風(fēng)險[27],而且AF本身也會誘發(fā)心力衰竭,增加死亡風(fēng)險;(3)女性的QT間期比男性長,抗乳腺癌治療(他莫昔芬、CDK4/6抑制劑等)會進(jìn)一步延長QT間期[45],更易導(dǎo)致長QT綜合征或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速,增加死亡率。

乳腺癌增加了AF患者的抗凝風(fēng)險,恢復(fù)并維持竇性節(jié)律至關(guān)重要。但乳腺癌患者合并很多延長QT間期的因素,如激素治療[45],而胺碘酮等抗心律失常藥可延長QT間期,因此AF的復(fù)律藥物使用受限,同時其他可延長QT間期的藥物的使用也受限。

5 小結(jié)與展望

女性乳腺癌與AF之間存在密切聯(lián)系,但仍需更多研究深入了解其潛在的病理及分子機制。同時,臨床醫(yī)生應(yīng)更加重視乳腺癌患者發(fā)生AF的風(fēng)險,以便盡早診斷和治療。另外,抗凝作為AF治療的基石,在AF合并惡性腫瘤的綜合管理中也是重中之重,CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分均未將惡性腫瘤作為危險因素納入AF相關(guān)評估,因此未來需要開發(fā)新的缺血及出血風(fēng)險評估工具,以考慮到惡性腫瘤共病的風(fēng)險,指導(dǎo)抗凝治療。目前此類患者治療存在許多矛盾,更需要多學(xué)科專家(包括腫瘤學(xué)專家、心臟病學(xué)專家和血液學(xué)專家等)合作明確相關(guān)診療指南,指導(dǎo)臨床治療,改善疾病遠(yuǎn)期預(yù)后,提高患者生活質(zhì)量。