劉海波， 李曉娜， 張思敏

1 病例介紹

患者，女，24歲，以“間斷四肢無(wú)力4年余”入院?；颊?017年間斷出現(xiàn)四肢無(wú)力，伴四肢麻木及多汗，偶有雙手搐搦，呈爪型，無(wú)法伸展。患者自訴多于感冒及腹瀉后出現(xiàn)上述癥狀，伴心慌、手抖。曾查血鉀2.2 mmol/L，于外院診斷為“甲亢并低鉀性周期性麻痹”，給予“氯化鉀緩釋片(3 g/d)”補(bǔ)鉀，并給予“丙硫氧嘧啶片(50 mg，3次/d)”抑制甲狀腺素合成，甲狀腺功能正常。血鉀仍偏低，偶測(cè)其波動(dòng)于2.41～2.99 mmol/L。2017年7月4日患者自訴感冒后再次出現(xiàn)四肢無(wú)力、麻木，雙手搐搦，自服“氯化鉀緩釋片(1.0 g，3次/d)”，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治入院。患者無(wú)明顯多飲、多尿，夜尿0～1次/d，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹痛、腹瀉，飲食可。既往體健，無(wú)手術(shù)及外傷史，無(wú)藥物及食物過敏史。月經(jīng)史無(wú)特殊，未婚未育?；颊叻裾J(rèn)類似疾病家族史。入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏76次/min，呼吸18次/min，血壓96/62 mmHg。身高164 cm，體重48 kg，體質(zhì)量指數(shù)17.8 kg/m2，發(fā)育正常。體型消瘦，眼球無(wú)外突。左側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大，右側(cè)甲狀腺Ⅲ度腫大，質(zhì)軟，無(wú)觸痛及結(jié)節(jié)。心肺腹檢查未見異常。雙手無(wú)震顫，肌力、肌張力及生理反射正常。無(wú)病理反射。2019年7月2日甲狀腺功能3項(xiàng)檢查結(jié)果：FT37.1 pmol/L，F(xiàn)T415.05 pmol/L，TSH 4.85 μIU/ml。血鉀2.41 mmol/L。入院后尿pH值7.5，尿糖陰性，尿蛋白陰性，尿比重<1.005。血?dú)夥治觯簆H值7.46，實(shí)際碳酸氫鹽31 mmol/L，二氧化碳總量32 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽30 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余6，陰離子間隙6。多次電解質(zhì)檢測(cè)示血鉀波動(dòng)于2.31～2.98 mmol/L，血鎂0.75～0.78 mmol/L，鈉133.5～142.0 mmol/L，鈣2.38～2.45 mmol/L，氯93.1～101 mmol/L，血磷1.13 mmol/L。肝腎功、血脂、心肌酶、血常規(guī)、大便常規(guī)、甲狀腺過氧化物酶抗體正常范圍。促甲狀腺素受體抗體<0.3 IU/L。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)檢查結(jié)果：臥位醛固酮136.62 pg/ml，腎素活性7.23 ng/(ml·hr)，血漿醛固酮-腎素活性比值1.89；立位醛固酮2 006.45 pg/ml，腎素活性19.91 ng/(ml·hr)，血漿醛固酮-腎素活性比值10.08。甲狀旁腺激素46 pg/ml。24 h尿鉀178.54 mmol(血鉀2.31 mmol/L)，24 h尿鈉274.34 mmol，24 h尿鈣2.26 mmol，24 h尿磷23.70 mmol。輔助檢查：泌尿系統(tǒng)、雙腎動(dòng)脈、子宮附件超聲未見明顯異常，心電圖示竇性心律，T波改變，可見U波，胸片示左上肺小斑片影，腎上腺增強(qiáng)CT示左側(cè)腎上腺略粗?；颊叱赡昶鸩?，消瘦體型，持續(xù)低鉀血癥，尿鉀排泄增多，血壓偏低，合并代謝性堿中毒、繼發(fā)性腎素-醛固酮水平升高，血鎂偏低、尿鈣低，考慮Gitelman綜合征可能性大，對(duì)SLC12A3基因的所有外顯子進(jìn)行PCR擴(kuò)增，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行雙脫氧末端終止法測(cè)序，并用對(duì)側(cè)引物對(duì)突變進(jìn)行再測(cè)序來驗(yàn)證診斷。根據(jù)NM_000339.1基因序列作為參照，發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)為T60M和T649M(見圖1)。診斷為Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)。給予口服氯化鉀緩釋片(1 g，3次/d)、螺內(nèi)酯(20 mg，3次/d)糾正低鉀，甲巰咪唑控制甲亢。經(jīng)上述治療后，四肢乏力改善，肢體麻木癥狀消失，無(wú)多汗及雙手搐搦。復(fù)查血鉀3.31 mmol/L，好轉(zhuǎn)出院。

圖1 患者基因突變位點(diǎn)表現(xiàn)圖

2 討論

2.1GS是一種腎小管失鹽性疾病，為常染色體隱性遺傳病，1966年由Gitelman等首次報(bào)道。GS的典型臨床表現(xiàn)包括五低一高(低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、血壓偏低及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增高)和代謝性堿中毒[1]。GS發(fā)病由16號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的SLC12A3基因突變所致。該基因負(fù)責(zé)對(duì)噻嗪類利尿劑敏感的Na+/Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(Na-Cl cotransporter，NCCT)進(jìn)行編碼。NCCT表達(dá)基因的突變會(huì)導(dǎo)致Na+和Cl-在遠(yuǎn)端集合管出現(xiàn)重吸收障礙，從而導(dǎo)致出現(xiàn)一系列臨床癥狀[2]?；驒z測(cè)是GS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，確定診斷標(biāo)準(zhǔn)為SLC12A3基因中發(fā)現(xiàn)了2個(gè)位點(diǎn)的致病突變。近年來，不斷有新的致病基因被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該基因突變的位點(diǎn)達(dá)400多個(gè)，因此SLC12A3基因檢測(cè)被廣泛用于GS的診斷[3]。因突變位點(diǎn)不同，本病的臨床表現(xiàn)也不盡相同，發(fā)病年齡、低鉀血癥及低鎂血癥程度都有不同，這可能與GS表型有廣泛的多樣性有關(guān)[4]。Batter綜合征也是腎性失鉀導(dǎo)致低鉀血癥的常見原因，臨床上比GS更為多見，既往研究認(rèn)為GS是Batter綜合征的一個(gè)亞型，但隨著基因診斷技術(shù)的發(fā)展，GS作為一種獨(dú)立的疾病得到了證實(shí)。相比較Batter綜合征而言，GS通常發(fā)病偏晚，多在青春期或成年發(fā)病，癥狀較輕，除肌無(wú)力癥狀外，肢體麻木、手足搐搦相對(duì)多見[5]，而多尿、多飲不明顯，生長(zhǎng)發(fā)育和壽命一般不受影響。Graves病在臨床上更為常見，甲狀腺毒癥情況下，甲狀腺激素分泌增加，同時(shí)交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致鉀離子內(nèi)流，產(chǎn)生轉(zhuǎn)移性低鉀，特別是在部分亞洲青年男性，可產(chǎn)生低鉀性周期性麻痹。Graves病合并低鉀性周期性麻痹，多見于亞洲青年男性，女性罕見，也提示本患者低鉀可能不僅僅是由甲亢所致。GS及Graves病合并臨床較罕見，檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)目前僅有數(shù)例報(bào)道[6-12]。

2.2本例患者低鉀血癥與Graves病同步出現(xiàn)，曾長(zhǎng)期診斷為甲亢合并低鉀性周期性麻痹。但經(jīng)藥物治療后甲亢病情好轉(zhuǎn)，低鉀血癥仍反復(fù)出現(xiàn)。本次入院完善檢查后發(fā)現(xiàn)患者存在低血鉀、尿鉀排泄增多、代謝性堿中毒、低尿鈣、腎素活性增高、血壓偏低等特點(diǎn)，且腎臟超聲無(wú)異常表現(xiàn)，基因檢測(cè)為SLC12A3的雙等位基因失活突變，考慮GS診斷成立?；颊逩S導(dǎo)致低鉀血癥與Graves病同步出現(xiàn)，不除外甲亢導(dǎo)致鉀離子內(nèi)流加重了原來的低鉀狀態(tài)，誘發(fā)了臨床癥狀。Graves病應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療后好轉(zhuǎn)，低鉀血癥一度好轉(zhuǎn)，但因低鉀病因沒有去除，在應(yīng)激因素作用下，患者病情再度反復(fù)。GS目前無(wú)法治愈，治療主要是糾正血清電解質(zhì)異常、緩解癥狀。2017年改善全球腎臟病預(yù)后組織發(fā)表的GS診療指南中建議將血鉀和血鎂濃度分別維持在3.0 mmol/L和0.6 mmol/L以上[13]。大多數(shù)患者需要口服或靜脈補(bǔ)鉀，必要時(shí)聯(lián)合保鉀利尿劑，如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等，存在低鎂血癥時(shí)，應(yīng)同時(shí)補(bǔ)鎂。本患者GS合并Graves病，增加了診斷和鑒別診斷的難度。GS和甲亢患者均可出現(xiàn)低鉀、肢體無(wú)力。但Graves病患者低血鉀是因短時(shí)間內(nèi)大量鉀離子內(nèi)流入細(xì)胞所致，為轉(zhuǎn)移性低鉀，故尿鉀不高，且多為一過性低鉀，可自行恢復(fù)，可與GS所致低鉀鑒別?；颊逤T示左側(cè)腎上腺略粗，現(xiàn)無(wú)腎上腺激素分泌過多證據(jù)，暫未明確是否與GS有關(guān)。

綜上所述，對(duì)于Graves病合并低鉀、肢體無(wú)力患者，在甲亢控制好轉(zhuǎn)后，低鉀癥狀無(wú)明顯改善，需及時(shí)排查其他導(dǎo)致低鉀的疾病，包括Batter綜合征、GS等少見遺傳性疾病，盡早給予對(duì)癥治療，改善患者臨床癥狀和生化指標(biāo)。在條件允許時(shí)，盡可能聯(lián)系患者親屬完善相關(guān)病變基因篩查，明確相關(guān)疾病家系譜。