金鶯 ，韓俊秋 ，宋勤麗 ，蘆小葉 ，劉建剛 ，楊楚文 ，張利 ，趙鋆

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海第七人民醫(yī)院，上海 200137

性早熟指男童9歲前、女童8歲前呈現(xiàn)第二性征[1]，是兒科內(nèi)分泌四大危害兒童身心健康的疾病之一[2]。近10年來，性早熟發(fā)病率逐年升高，約1/5 000～1/10 000[3]，以女童居多，逐漸成為困擾兒童及家長的社會(huì)問題，帶來一系列危害，如終身高偏矮，成年后婦科疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，負(fù)面影響患兒心理等[4]。目前，西醫(yī)多采用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療，治療后中樞性性早熟患兒能有效改善終身高，對生殖功能、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、脂代謝改善均可觀[5-7]。臨床及基礎(chǔ)研究均顯示，中醫(yī)藥治療性早熟有明確療效[8-12]，但相關(guān)遠(yuǎn)期影響研究甚少[13]，婦科醫(yī)生對于中醫(yī)藥治療的性早熟女童成年后婦科疾病、生殖功能的情況仍存疑。

趙鋆教授團(tuán)隊(duì)傳承徐氏兒科的“健脾”“滋陰降火”理論，強(qiáng)調(diào)“脾”在性早熟發(fā)病病機(jī)中的地位，提倡“健脾滋腎法”治療性早熟，臨床及基礎(chǔ)研究中均已證實(shí)抗早2號方、早熟方治療有效[14-16]，但尚未涉及遠(yuǎn)期影響。本研究回顧性分析健脾滋腎方與早熟方治療后女童的終身高及獲益程度、月經(jīng)規(guī)律性、生殖功能、BMI等遠(yuǎn)期影響，探討影響終身高獲益的因素及早期預(yù)判指標(biāo)，指導(dǎo)今后臨床用藥的選擇。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選擇2000年1月-2015年12月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院兒童內(nèi)分泌專科門診，2022年3月31日前達(dá)到終身高的性早熟女童108例，記錄病例資料，隨訪終身高、體質(zhì)量、月經(jīng)規(guī)律性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》[17]。①女孩在8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育或10歲前出現(xiàn)月經(jīng)來潮；②線性生長加速：年生長率高于正常兒童；③骨齡超前：骨齡超過實(shí)際年齡1年；④性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，卵巢內(nèi)可見多個(gè)直徑＞4 mm卵泡；⑤下丘腦-垂體-性腺軸功能啟動(dòng)，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[1]制定痰濕壅滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)。除第二性征提早出現(xiàn)外，伴形體偏肥胖，胸悶嘆息，肢體困重，口中黏膩，多食肥甘，舌質(zhì)紅、苔膩，脈滑數(shù)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①女童，發(fā)病年齡≤8歲；②初診時(shí)Tanner分期為Ⅱ～Ⅲ期[18]；③初診B超檢查子宮容積≥2.5 mL，和/或卵巢容積≥1 mL，卵泡直徑≥4 mm和/或血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）至少1項(xiàng)增高；④符合上述中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；⑤中藥治療≥6個(gè)月（除外未接受治療患兒）；⑥未接受過GnRHa及其他藥物治療；⑦2022年3月31日前已達(dá)終身高；⑧臨床及隨訪資料完整。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①中樞器質(zhì)性病變導(dǎo)致的真性性早熟；②假性性早熟，包括腎上腺或卵巢囊腫、骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征、誤食雌激素；③異性性早熟；④初始治療時(shí)骨骺閉合；⑤治療前、療程中有月經(jīng)來潮。

1.6 治療方法

健脾滋腎方組予健脾滋腎方加減：制半夏6 g，陳皮6 g，茯苓9 g，女貞子15 g，墨旱蓮15 g，知母9 g，黃柏9 g，甘草3 g，鱉甲9 g，夏枯草9 g，煅牡蠣（先煎）15 g。早熟方組予早熟方加減：制半夏6 g，茯苓10 g，知母9 g，黃柏9 g，甘草5 g，山慈菇10 g。2組均每日1劑，水煎煮2次，取藥液200 mL，早晚餐后20～30 min服用。2組均連續(xù)治療1～4個(gè)療程，每個(gè)療程6個(gè)月。對照組為服用中藥0.5～1個(gè)月或未使用任何藥物患兒。所有患兒均鼓勵(lì)加強(qiáng)跳躍運(yùn)動(dòng)，均衡飲食，控制體質(zhì)量，保證睡眠充足，不開夜燈。

1.7 研究方法

1.7.1 一般信息采集

姓名、發(fā)病年齡、就診年齡、性別、身高、體質(zhì)量、主訴、現(xiàn)病史、既往史、個(gè)人史、家族史（包括父母身高、母親初潮年齡、父親竄長年齡）、飲食喜好等。實(shí)驗(yàn)室檢查：性激素2項(xiàng)（LH、FSH）。影像學(xué)檢查：骨齡。

1.7.2 治療中隨訪內(nèi)容

每14～30日門診隨訪，記錄身高、體質(zhì)量，發(fā)育情況，每3個(gè)月復(fù)查婦科B超（子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑），每6個(gè)月行骨齡片評定骨齡。

1.7.3 停治后隨訪內(nèi)容

通過電話或定期門診隨訪，于2022年3月31日前隨訪患兒終身高、目前身高長速、初潮年齡、月經(jīng)規(guī)律性、婚育情況。

1.7.4 評判方法

①骨齡評判和預(yù)測成人身高[19]由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)分泌醫(yī)師采用G-P圖譜法和B-P平均縱列表法評定。②終身高：骨齡≥15歲或半年內(nèi)身高無增長或長速低于1 cm/年，均認(rèn)為接近或已達(dá)到終身高。③終身高獲益為終身高-治療前預(yù)測成人身高（FAH-PAH1）。遺傳身高獲益為終身高-遺傳身高（FAH-Tht）。④身高受損為靶身高-治療前預(yù)測成人身高（Tht-PAH1）。⑤身高標(biāo)準(zhǔn)差（HtSDS）=（實(shí)際身高-同年齡同性別標(biāo)準(zhǔn)平均身高）/同年齡同性別身高的標(biāo)準(zhǔn)差。骨齡身高標(biāo)準(zhǔn)差（HtSDS_BA）=（骨齡身高-同年齡同性別標(biāo)準(zhǔn)平均身高）/同年齡同性別身高的標(biāo)準(zhǔn)差。根據(jù)2005年全國9省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)資料中女童身高資料值[20]。⑥超重和肥胖：參照2018年《學(xué)齡兒童青少年超重與肥胖篩查》[21]界值表評判。⑦月經(jīng)規(guī)律性：月經(jīng)周期在21～45 d內(nèi)為月經(jīng)規(guī)律，月經(jīng)周期＜21 d或≥45 d視為月經(jīng)不規(guī)律[22]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以進(jìn)行描述，2組比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較用配對樣本t檢驗(yàn)，3組比較用單因素方差分析及SNK多重比較，等級資料組內(nèi)比較采用Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)或Friedman檢驗(yàn)，終身高獲益影響因素方程用多元線性逐步回歸法，α入=0.05，α出=0.10。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

最終納入患兒108例，其中對照組24例、健脾滋腎方組41例、早熟方組43例。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 痰濕壅滯證性早熟女童一般資料3組比較（）

表1 痰濕壅滯證性早熟女童一般資料3組比較（）

項(xiàng)目 對照組（24例）健脾滋腎方組（41例）早熟方組（43例） 統(tǒng)計(jì)值P值發(fā)病年齡（歲）初診年齡（歲）身高（cm）體質(zhì)量（kg）遺傳靶身高（cm）骨齡（歲）身高受損（cm）HtSDS HtSDS_BA LH（IU/L）FSH（IU/L）子宮容積（mL）左卵巢容積（mL）右卵巢容積（mL）卵泡直徑（mm）7.04±0.97 7.24±0.97 126.53±8.66 26.22±5.57 159.50±5.37 8.60±0.96-3.79±6.41 0.50±0.96-0.97±1.09 0.89±0.62 2.57±0.94 1.59±1.27 1.80±2.19 1.60±1.09 5.48±1.33 7.03±0.84 7.33±1.02 130.34±5.64 27.61±5.17 159.17±3.34 9.13±0.97-4.06±7.87 1.16±0.97-0.77±1.01 1.18±0.63 3.14±1.30 1.94±1.52 1.38±0.97 1.45±0.70 5.60±1.42 7.13±0.64 7.50±0.77 128.18±5.09 27.13±3.81 159.23±3.31 8.93±0.70-2.77±4.92 0.45±1.10-0.95±0.79 1.08±0.52 3.11±1.29 1.58±0.84 1.29±0.65 1.34±0.67 5.40±1.37 x2=0.099 x2=0.441 x2=5.166 x2=1.169 F=0.058 x2=2.257 F=2.422 F=5.888 F=0.507 F=1.839 F=1.926 x2=1.394 x2=0.650 x2=2.059 x2=0.530 0.952 0.802 0.076 0.557 0.944 0.323 0.094 0.004 0.604 0.164 0.151 0.498 0.723 0.357 0.767

2.2 終身高相關(guān)指標(biāo)比較

3組治療后終身高比較，健脾滋腎方組＞早熟方組＞對照組（健脾滋腎方組、早熟方組分別與對照組比較，P＜0.01；早熟方組與健脾滋腎方組比較，P=0.008）。停藥時(shí)預(yù)測成人身高（PAH2），健脾滋腎方組＞早熟方組（P=0.001）；治療前后比較，健脾滋腎方組PAH2＞PAH1（P＜0.05），早熟方組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組終身高獲益差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組遺傳身高獲益健脾滋腎方組＞早熟方組＞對照組（健脾滋腎方組、早熟方組分別與對照組比較，P＜0.01；早熟方組與健脾滋腎方組比較，P＜0.05）。見表2。

表2 3組痰濕壅滯證性早熟女童終身高相關(guān)指標(biāo)比較（，cm）

表2 3組痰濕壅滯證性早熟女童終身高相關(guān)指標(biāo)比較（，cm）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△△P＜0.01；與健脾滋腎方組比較，#P＜0.01

組別對照組健脾滋腎方組早熟方組統(tǒng)計(jì)值P值遺傳身高獲益-0.17±2.94 5.71±3.83△△3.22±3.04△△#F=23.450＜0.001例數(shù)24 41 43終身高159.33±4.15 164.88±4.39△△162.45±3.75△△#F=14.010＜0.001預(yù)測成人身高治療前停藥時(shí)終身高獲益-0.55±5.99 1.65±6.65 0.45±4.77 F=1.139 0.324 163.23±7.53 162.00±5.90 t=0.835 0.406 166.42±5.90*163.07±5.79 t=2.630 0.001

2.3 骨齡相關(guān)指標(biāo)及剩余生長能力比較

為使結(jié)果更加嚴(yán)謹(jǐn)，分析療程≥2年的患兒。

停藥時(shí)2組骨齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組治療前、停藥時(shí)骨齡年齡比（BA/CA）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組內(nèi)BA2/CA2均小于BA1/CA1（健脾滋腎方組P＜0.05，早熟方組P＜0.01）。2組ΔBA/ΔCA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。停藥后剩余生長能力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 2組療程≥2年的痰濕壅滯證性早熟女童骨齡相關(guān)指標(biāo)及停藥后剩余生長能力比較（）

表3 2組療程≥2年的痰濕壅滯證性早熟女童骨齡相關(guān)指標(biāo)及停藥后剩余生長能力比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01

BA/CA組別健脾滋腎方組早熟方組t值P值例數(shù)27 22骨齡（歲）治療前9.05±1.04 8.82±0.76 0.852 0.399停藥后剩余生長能力/cm 15.47±4.07 15.66±5.16-0.146 0.885停藥時(shí)11.66±0.70 11.60±0.87 0.237 0.813治療前1.31±0.20 1.22±0.08 1.825 0.074停藥時(shí)1.17±0.08 *1.14±0.07**1.698 0.096 ΔBA/ΔCA 0.92±0.25 0.95±0.23-0.453 0.653

2.4 終身高獲益的影響因素及回歸方程

進(jìn)一步分析終身高獲益的影響因素，通過單因素分析篩選出有顯著差異（P＜0.05）的相關(guān)因素，以發(fā)病年齡、初診年齡、療程、PAH1、身高受損、HtSDS1、HtSDS_BA1、BA1/CA1為自變量，終身高獲益為因變量。采用多元線性逐步回歸法，結(jié)果顯示，所有中藥治療患兒最終擬合結(jié)果引入變量身高受損和療程，線性回歸模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.530，P＜0.001， 調(diào) 整 后R2=0.698）， 最 終 方 程 為2.11+0.707X身高受損+0.626X療程。健脾滋腎方組最終擬合結(jié)果引入變量身高受損，線性回歸模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=125.811，P＜0.001，調(diào)整后R2=0.757），最終方程為=4.647+0.739X身高受損。早熟方組最終擬合結(jié)果引入變量身高受損和PAH1，線性回歸模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=49.923，P＜0.001，調(diào)整后R2=0.666），最 終 方 程 為=46.365+0.507X身高受損-0.275XPAH1。見表4。

表4 各組痰濕壅滯證性早熟女童終身高獲益影響因素多元線性回歸分析

2.5 各時(shí)期超重/肥胖分布

對照組超重/肥胖分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。健脾滋腎方、早熟方治療后超重/肥胖患兒人數(shù)均有減少（P＜0.05）。見表5。

表5 3組痰濕壅滯證性早熟女童各時(shí)期超重/肥胖分布比較（例）

2.6 初潮年齡及規(guī)律性比較

3組患兒月經(jīng)均已來潮，健脾滋腎方組晚于對照組、早熟方組（P＜0.01，P＜0.05）。早熟方組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組月經(jīng)規(guī)律性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.836）。見表6。

表6 3組痰濕壅滯證性早熟女童初潮年齡及規(guī)律性比較

3 討論

性早熟與腎、肝、脾三臟及沖任二脈密切相關(guān)。徐氏兒科傳承人認(rèn)為，東南沿海地勢低而濕氣盛，加之生活水平不斷提高，兒童嗜食肥甘厚膩，易生痰濕，滋膩礙脾，又正值《素問·上古天真論篇》所云“女子七歲腎氣盛”之齡，腎中陽氣開始充盛，若脾主運(yùn)化功能下降，土不克水，腎中虛火萌動(dòng)，故多見陰虛火旺兼痰濕蘊(yùn)脾之證。基于此，運(yùn)用健脾滋腎法，健脾以達(dá)運(yùn)脾，滋腎陰以制腎中虛火，脾腎互濟(jì)，陰陽平衡，相火不得妄動(dòng)。從抗早2號方（制半夏、陳皮、茯苓、知母、黃柏、山慈菇、三棱、海藻、昆布、柴胡、生麥芽、甘草）到藥少力專的早熟方（制半夏、茯苓、知母、黃柏、甘草、山慈菇），均有臨床及實(shí)驗(yàn)證實(shí)有效[14，16，23]。性早熟患兒療程長，長期服用山慈菇有刺激消化、泌尿、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)[24]，考慮患兒大多有體質(zhì)量增長加速史，改良后創(chuàng)健脾滋腎方（制半夏、陳皮、茯苓、女貞子、墨旱蓮、知母、黃柏、鱉甲、夏枯草、煅牡蠣、甘草），臨床應(yīng)用多年。

本研究以初探遠(yuǎn)期影響為主，對照組患兒由于異地就醫(yī)、患兒不配合、家長不重視等原因僅就診服藥0.5～1個(gè)月，考慮納入這些患兒作為對照組可減少與其他2組在終身高研究方面的差異。結(jié)果顯示，健脾滋腎方和早熟方骨成熟率（ΔBA/ΔCA）均小于1，均能有效抑制骨齡加速增長，效果相當(dāng)，為性早熟女童的身高增長爭取了生長潛力。2年療程的健脾滋腎方組停藥時(shí)骨齡為（11.66±0.70）歲，身高增長（15.47±4.07）cm；早熟方組停藥時(shí)骨齡為（11.60±0.87）歲，身高增長（15.66±5.16）cm。對比既往國外文獻(xiàn)研究提示的GnRHa治療女孩停藥骨齡為12～12.5歲時(shí)終身高可達(dá)最好的結(jié)果[25]，本研究停藥時(shí)的骨齡更小，停藥后身高增長量也取得滿意的效果。

對于終身高改善，健脾滋腎方和早熟方療效明確，可獲得較滿意的終身高獲益，且大多患兒都可以超越遺傳身高。馬曉宇等[26]比較GnRHa和GnRHa+GH治療中樞性性早熟女童，顯示GnRHa組遺傳身高獲益為（2.0±0.27）cm，GnRHa+GH組遺傳身高獲益為（4.0±0.5）cm。本研究健脾滋腎方組、早熟方組遺傳身高獲益分別為（5.71±3.83）cm、（3.22±3.04）cm，均高于既往研究中單用GnRHa的獲益，可能與中藥不會(huì)引起明顯的GH/IGF-1軸的抑制有關(guān)。

研究影響終身高獲益因素，目前運(yùn)用GnRHa治療的已證實(shí)，初治年齡與終身高獲益呈負(fù)相關(guān)[26]。但本研究顯示，初治年齡并無明顯相關(guān)性，可能需要更大的樣本量分析。對所有運(yùn)用中藥治療的性早熟女童分析，結(jié)果提示療程越長、身高受損越嚴(yán)重、BA1/CA1越大，治療前預(yù)測成人身高越低，治療前身高標(biāo)準(zhǔn)差、骨齡身高標(biāo)準(zhǔn)差越小，終身高獲益越好。逐步回歸分析得到預(yù)測模型所有中藥治療為=2.11+0.707X身高受損+0.626X療程。健脾滋腎方組為=4.647+0.739X身高受損，早熟方組為=46.365+0.507X身高受損-0.275XPAH1，可作為早期的預(yù)判指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，健脾滋腎方和早熟方不會(huì)影響患兒遠(yuǎn)期的BMI。分析超重/肥胖比，結(jié)果顯示健脾滋腎方、早熟方對初診時(shí)存在超重或肥胖的性早熟患兒有改善體質(zhì)量的效果，對遠(yuǎn)期的超重/肥胖情況也有改善效果。有研究顯示，提前出現(xiàn)青春發(fā)育及12歲前月經(jīng)來潮會(huì)增加成人時(shí)肥胖風(fēng)險(xiǎn)、2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)、心血管風(fēng)險(xiǎn)及癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[26]，目前本研究提示健脾滋腎法中藥可降低性早熟女童成人時(shí)肥胖風(fēng)險(xiǎn)，但對于2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等仍需繼續(xù)隨訪考究。

本研究108例患兒均已月經(jīng)來潮，健脾滋腎方可以推遲月經(jīng)初潮時(shí)間，早熟方的推遲效果不明顯。在月經(jīng)規(guī)律性方面，兩方均不會(huì)引起月經(jīng)不規(guī)律。健脾滋腎方治療后有5例月經(jīng)不規(guī)律的情況，其中4例因月經(jīng)初潮未達(dá)2年，可能存在不規(guī)律情況。Guaraldi等[25]研究顯示，GnRHa治療后中樞性性早熟患兒卵巢規(guī)律性周期存在較大差異，為44%～96%。另1例初診時(shí)為特發(fā)性中樞性性早熟，可能與疾病本身有關(guān)。早熟方組有7例月經(jīng)不規(guī)律，3例月經(jīng)初潮未達(dá)2年，可能存在不規(guī)律的情況，其中1例患兒月經(jīng)來潮3次，2次月經(jīng)間期均為半年，與母親月經(jīng)初潮時(shí)的情況相似。1例目前BMI為24.61 kg/m2，可能與生活、飲食習(xí)慣、超重有關(guān)。1例月經(jīng)先后不定期，與患兒情緒波動(dòng)大、生活習(xí)慣不規(guī)律有關(guān)。2例不明原因，其中1例中藥調(diào)理后好轉(zhuǎn)，1例中西醫(yī)治療后均無改善，且無家族史。本研究未分析停藥至月經(jīng)來潮的時(shí)間，有待今后進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)，以觀察健脾滋腎中藥治療后下丘腦-垂體-性腺軸的活性恢復(fù)情況。

綜上所述，健脾滋腎中藥治療痰濕壅滯證性早熟女童，可延緩骨齡進(jìn)展，改善終身高，超越遺傳身高，降低超重/肥胖率，且不引起月經(jīng)不規(guī)律，身高受損和療程與身高獲益呈正相關(guān)，可作為門診初診時(shí)的預(yù)判指標(biāo)。有關(guān)于心理方面的影響，需設(shè)計(jì)相關(guān)評定量表，在就診全過程定期評定；生育及脂代謝方面的影響，仍需繼續(xù)隨訪。