王潞潞，張潤順，白宇寧

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

膽囊息肉指起源于膽囊黏膜的局部隆起性病變，發(fā)病率為0.3%～12.3%[1-2]。B超對膽囊息肉敏感度高、準(zhǔn)確度高，為主要的影像學(xué)檢查手段。膽囊息肉病理類型主要包括膽固醇息肉、炎癥性息肉、腺瘤樣增生、腺肌增生等[3]。膽固醇息肉最為常見，主要是由于膽汁中脂質(zhì)代謝異常而發(fā)病[4]。此外，年老、體質(zhì)量指數(shù)＞24 kg/m2、高脂血癥、合并膽囊結(jié)石、脂肪肝、慢性肝炎史等均為膽囊息肉危險因素[5]。膽囊息肉在臨床上并無特異性表現(xiàn)，常見右上腹不適、消化不良等，有部分息肉存在惡變傾向。西醫(yī)主要治法為觀察及手術(shù)切除膽囊。綜合考慮膽囊息肉惡變率及患者利益，息肉直徑≥12 mm可能是患者膽囊切除的更好指征[6]。中醫(yī)藥治療可有效減緩部分膽囊息肉的生長甚至消除息肉，具有一定優(yōu)勢[7-10]。名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想是其一生甚至幾代傳承的學(xué)術(shù)精華[11]，本研究面向名中醫(yī)經(jīng)驗，將膽囊息肉患者與非膽囊息肉（膽囊結(jié)石、膽囊炎）患者進行對照研究，基于數(shù)據(jù)挖掘探討膽囊息肉證治特點，發(fā)現(xiàn)中藥的治療特色及優(yōu)勢，為膽囊息肉的中醫(yī)治療提供借鑒。

1 資料

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“膽囊息肉”為關(guān)鍵詞，檢索中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院自2003年以來開展名中醫(yī)經(jīng)驗傳承研究（如北京市科技重大項目、“十五”國家科技攻關(guān)計劃課題、“十一五”、“十二五”國家科技支撐計劃課題、中國中醫(yī)科學(xué)院名醫(yī)名家傳承項目、國家級或省級名中醫(yī)傳承工作室建設(shè)，以及廣安門醫(yī)院自選或橫向協(xié)作的名醫(yī)傳承課題等）建立的名中醫(yī)經(jīng)驗數(shù)據(jù)庫中病例，并進行嚴(yán)格篩選。

1.2 分組

1.2.1 膽囊息肉組

納入標(biāo)準(zhǔn)：①首診以“膽囊息肉”為第一診斷的門診病例；②癥狀、證候、方藥基本完整；③治療方法為口服中藥湯劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時服用治療其他疾病的中藥者；②同時服用治療本病的西藥及中成藥者；③膽囊切除術(shù)后者；④信息不完整者。

1.2.2 對照組

為明確名中醫(yī)膽囊息肉患者的證治特點，篩選與膽囊息肉病證表現(xiàn)相似的膽囊炎、膽囊結(jié)石患者，使用傾向性評分匹配（PSM）方法[12]匹配對照組，使兩者基線一致，具有可比性。

2 方法

2.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

使用中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)預(yù)處理軟件[13]（Medical Integrator Studio，ETL V2.2.3，中國中醫(yī)科學(xué)院-北京交通大學(xué)臨床數(shù)據(jù)挖掘聯(lián)合實驗室）進行數(shù)據(jù)規(guī)范化處理。①年齡、性別、就診時間、醫(yī)家情況等已結(jié)構(gòu)化的信息無需再進行預(yù)處理即可分析。②診斷包括中醫(yī)疾病診斷、中醫(yī)證候診斷、西醫(yī)診斷，根據(jù)《內(nèi)科學(xué)（第9版）》[14]、《中醫(yī)肝膽病學(xué)》[15]規(guī)范術(shù)語，如“肝脾不調(diào)”“肝脾不和”統(tǒng)一規(guī)范為“肝脾不調(diào)證”。③通過半結(jié)構(gòu)化拆分癥狀，根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》[16]、《中醫(yī)臨床常見癥狀術(shù)語規(guī)范》[17]，在不改變原義的條件下進行規(guī)范，如將“大便不成形”與“大便溏”統(tǒng)一規(guī)范為“大便不成形”。④根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》[18]、《北京市中藥飲片調(diào)劑規(guī)程》[19]及相對區(qū)域的調(diào)劑規(guī)范，對中藥名稱進行規(guī)范化處理，如將“蜜炙甘草”規(guī)范為“炙甘草”等[20]。

2.2 數(shù)據(jù)分析

將規(guī)范后的數(shù)據(jù)利用SPSS25.0軟件進行一般性描述統(tǒng)計分析，包括性別、年齡、就診時間、醫(yī)家情況、合并疾病、證候特征、癥狀、中藥。使用中醫(yī)復(fù)雜關(guān)系分析系統(tǒng)（Liquorice，中國中醫(yī)科學(xué)院-北京交通大學(xué)臨床數(shù)據(jù)挖掘聯(lián)合實驗室）的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法[21-23]對藥物配伍規(guī)律、藥-證、藥-癥關(guān)系進行分析，用關(guān)聯(lián)頻度和關(guān)聯(lián)系數(shù)（MISCR）表示強度大小。關(guān)聯(lián)頻度越大，2個節(jié)點間的關(guān)系密切程度越高；MISCR由加權(quán)平均計算得到，數(shù)值越大，表明2個節(jié)點間的關(guān)聯(lián)強度越高[24-27]。

2.3 療效評價

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[28]結(jié)合臨床實際病例數(shù)據(jù)的病證特點制定療效標(biāo)準(zhǔn)。治愈：癥狀體征均消失，經(jīng)B超檢查，息肉消失；有效：癥狀體征有所緩解，偶見發(fā)作，B超檢查減輕30%以上；無效：病情無變化，或有加重趨勢。總有效率（%）=（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

3 結(jié)果

3.1 病例情況

基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫包括患者200 133例、764 889診次，就診時間為2003年3月4日-2021年12月31日。膽囊息肉組210例、494診次，對照組201例、485診次。對照組使用性別、年齡、合并病、中醫(yī)疾病及證候診斷共計34個混雜變量，經(jīng)均衡性檢驗，最終納入22個變量作為協(xié)變量建立回歸模型分析相關(guān)性，成功配對201對。匹配后2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3.1.1 性別與年齡

膽囊息肉組男94例，女116例，男女比例為1∶1.23；對照組男性98例，女性103例，男女比例為1∶1.05。膽囊息肉組年齡23～83歲，平均（53.21±13.17）歲。對照組年齡16～90歲，平均（52.60±14.30）歲。2組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。2組年齡主要分布于51～60歲，見表1。

表1 2組患者年齡分布

3.1.2 醫(yī)家情況

本研究涉及中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、中日友好醫(yī)院及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院等59名醫(yī)家，包括方和謙、周樂年、錢英、史載祥、高榮林、路志正、薛伯壽、朱建貴、仝小林、姚乃禮等。

3.2 臨床特征

3.2.1 合并疾病

選擇首診患者分析合并疾病情況，2組較為常見的合并疾病有高血壓、冠心病、高脂血癥、2型糖尿病、慢性胃炎、脂肪肝、肝囊腫，膽囊息肉還常與其他膽囊疾病如膽囊炎及膽囊結(jié)石合并。膽囊息肉組最多的合并病為高血壓。脂肪代謝異常為高血壓及膽囊息肉共同的危險因素。對照組最常合并慢性胃炎，說明膽疏泄不利，影響胃的運化，治療時要兼顧和胃。見表2。

表2 2組患者常見合并疾病

3.2.2 證候特征

本研究為真實世界研究，證候診斷存在一定缺失，其中膽囊息肉組缺失83例，對照組缺失29例。2組共涉及證型92種，頻次前10位見表3。膽囊息肉組肝脾不調(diào)證頻次最高，對照組氣陰兩虛證和痰瘀互結(jié)證頻次最高。

表3 2組患者常見證候（前10位）

3.2.3 可能的病因

基于病史記錄，本研究病例涉及的病因大致歸為飲食不節(jié)、情志失調(diào)。其中膽囊息肉組主要由于情緒急躁、抑郁、飲酒、飲食不規(guī)律。對照組主要由于情緒焦慮、急躁、飲酒、飲食不規(guī)律、進食辛辣。飲食失節(jié)，損傷脾胃，運化失司，飲食積滯，郁久化熱，痰濕濁瘀等病理產(chǎn)物堆積，損傷黏膜，加之正氣虛弱，修復(fù)不及，形成息肉。情志失調(diào)，肝氣不舒，疏泄失常，膽汁淤積，發(fā)為膽病。

3.2.4 臨床特點

膽囊息肉組與消化系統(tǒng)相關(guān)癥狀有大便不成形、口苦、噯氣、反酸、胃脘脹滿、燒心，全身癥狀有眠差、口干、乏力、頭暈；對照組與消化系統(tǒng)相關(guān)癥狀有噯氣、腹脹、胃脹、便干，全身癥狀有乏力、口干、眠差、視物模糊、胸悶、頭暈?？梢?，癥狀并不典型。2組主要臨床表現(xiàn)見表4。

表4 2組患者主要臨床表現(xiàn)（前10位）

3.2.5 用藥特點

3.2.5.1 中藥總體使用情況

膽囊息肉組涉及中藥365味，劑量0.125～120 g；對照組涉及中藥404味，劑量0.1～300 g。頻次前20位見表5。膽囊息肉組主要類別為補虛藥80味、活血藥50味、理氣藥50味、清熱藥48味、利水滲濕藥32味、安神藥32味、化痰藥16味，對照組主要類別為補虛藥77味、清熱藥50味、利水滲濕藥44味、化痰藥39味、活血藥 37味、理氣藥33味、安神藥11味。膽囊息肉組主要歸肝經(jīng)185味、脾經(jīng)164味、胃經(jīng)127味、膽經(jīng)58味，對照組主要歸脾經(jīng)199味、肝經(jīng)183味、胃經(jīng)178味、膽經(jīng)59味。中藥平均劑量大部分在安全劑量內(nèi)，但也有部分藥物大劑量使用，說明醫(yī)者用藥思路各有不同。不同之處在于膽囊息肉患者氣滯血瘀更重，活血理氣力量較強，膽囊結(jié)石及膽囊炎患者氣虛濕熱更重，因此加大補氣藥、利濕藥的使用，與2組常見證型相符。

表5 2組主要用藥分布（前20位）

3.2.5.2 中藥配伍情況

MISCR越大，提示其相關(guān)性越強，二藥相關(guān)性較大。藥物配伍情況見表6，主要配伍為疏肝健脾、活血化瘀，膽囊息肉組活血化瘀較多，對照組涉及清熱利濕。

表6 2組主要藥物配伍（前10位）

3.2.5.3 核心處方分析

膽囊息肉組的核心處方見圖1，為逍遙散和當(dāng)歸芍藥散，加用活血化瘀、理氣化痰、清熱之品。對照組核心處方見圖2，為逍遙散和當(dāng)歸芍藥散，加用理氣活血、利濕化痰、補氣、清熱之品。節(jié)點度值表示該藥在處方網(wǎng)絡(luò)中的重要性，核心處方中的藥物節(jié)點度及權(quán)重頻次前15位見表7。

表7 2組核心處方中藥物節(jié)點度及權(quán)重（前15位）

圖1 膽囊息肉組核心處方

圖2 對照組核心處方

3.2.5.4 有效病例核心處方分析

篩選有效病例分析核心處方，見圖3、圖4。膽囊息肉組有效病例核心處方為黃芪、麩炒白術(shù)、當(dāng)歸、北柴胡、炙甘草、紅花、太子參、茯苓、川芎、桃仁、麩炒枳殼、陳皮、黨參。對照組有效病例核心處方為麩炒白術(shù)、黃連、茯苓、白芍、浙貝母、當(dāng)歸、北柴胡、丹參、麩炒枳殼、甘草、太子參、黃芩、川芎。有效病例核心處方中藥物的節(jié)點度及權(quán)重前13位見表8。

圖3 膽囊息肉組有效病例核心處方

圖4 對照組有效病例核心處方

表8 2組有效病例核心處方中藥物節(jié)點度及權(quán)重（前13位）

3.2.5.5 加減用藥分析

根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析藥-證及藥-癥關(guān)系，見表9、表10。

表9 2組針對不同證候常用加減藥物

表10 2組針對不同癥狀常用加減藥物

除核心處方外，名中醫(yī)還根據(jù)癥狀和證候加減藥物。膽囊息肉組肝郁脾虛證加合歡皮解郁，炒麥芽、麩炒神曲健脾；脈絡(luò)瘀滯證加地龍、天麻、牛膝通絡(luò)活血；濕熱內(nèi)蘊證加豆蔻、薏苡仁、麩炒蒼術(shù)、廣藿香利濕化濕。對照組脾腎兩虛證加山藥、鹽益智仁、麩炒神曲健脾益腎；痰熱互結(jié)證加白茅根、蒲公英、夏枯草清熱；濕熱互結(jié)證加麩炒薏苡仁、土茯苓清熱除濕。膽囊息肉組胃脘脹滿加白術(shù)、姜厚樸下氣除滿、健脾，右脅不適加醋三棱、木香行氣活血，舌體有齒痕加苦參、人參、白英健脾清熱燥濕；對照組大便干燥加枳殼、牡蠣、竹茹行氣清熱，入睡困難加遠(yuǎn)志、炒棗仁安神，脈緩加麩炒薏苡仁、酒女貞子、鹽益智仁利濕健脾益腎。

3.2.6 療效情況

膽囊息肉組71例有復(fù)診記錄，其中42例復(fù)診時癥狀好轉(zhuǎn)，有效率為59%。15例患者有膽囊息肉大小記錄，其中8例有復(fù)診，3例復(fù)診時復(fù)查膽囊息肉大小未進一步增長，其余患者雖未進行復(fù)查，但癥狀均較前有所緩解。對照組85例患者有復(fù)診記錄，其中45例患者癥狀有改善，有效率為53%。

4 討論

根據(jù)臨床表現(xiàn)，可將膽囊息肉歸為中醫(yī)學(xué)“脅痛”“膽脹”等范疇?！鹅`樞·脹論》有“膽脹者，脅下痛脹，口中苦，善太息”，本病可因飲食所傷、起居失宜、情志失調(diào)、痰濕瘀結(jié)等導(dǎo)致[29]。黨中勤認(rèn)為，本病的發(fā)病機制為肝膽失疏，氣機郁滯，日久血瘀，發(fā)為有形之物[30]。足厥陰肝經(jīng)與足少陽膽經(jīng)相表里，因此肝與膽生理功能互相影響，病理相互聯(lián)系?！端貑枴れ`蘭秘典論篇》曰：“肝者，將軍之官，謀慮出焉。膽者，中正之官，決斷出焉。”肝主升、主疏泄、調(diào)氣機、喜條達(dá)，膽主降、主排泄膽汁。故本病病位在肝膽，與脾胃相關(guān)，治宜疏肝、利膽、調(diào)理脾胃、化痰祛瘀、清熱祛濕。

證候特征分析結(jié)果顯示，膽囊息肉組頻次最高的證候為肝脾不調(diào)證，對照組頻次最高的證候為氣陰兩虛證和痰瘀互結(jié)證。肝木亢盛，橫逆犯脾，脾胃虛弱，失于健運，氣血不能生化，肝膽失于濡養(yǎng)，加之水濕不化，蘊結(jié)肝膽，影響疏泄功能，日久發(fā)為膽囊息肉。氣陰不足，膽囊失于濡養(yǎng)，同時，陰虛則熱，煎熬膽汁，日久化石；痰瘀互結(jié)于膽腑，加速膽石的形成。

膽囊息肉組用藥特點分析結(jié)果提示，首先從虛論治。因脾虛而津液輸布不利，生成痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物，發(fā)為有形之物。白術(shù)與甘草健脾益氣，當(dāng)歸補血活血，白芍養(yǎng)血柔肝，炙甘草滋陰養(yǎng)血、益氣通陽，與治則相符。其次從瘀論治。肝郁氣滯，疏泄失常，氣血運行不暢，久而化瘀。丹參、莪術(shù)、郁金、川芎均有活血化瘀之功效，當(dāng)歸、赤芍也可活血散瘀。另外，肝氣不舒為本病關(guān)鍵病機，柴胡、香附可疏肝解郁，香附及陳皮、枳殼均可理氣。

對照組用藥特點分析結(jié)果提示，膽病與肝、脾、胃相關(guān)。與膽囊息肉組相比，利濕藥與補氣藥增加，說明膽囊結(jié)石與膽囊炎的治療除疏肝健脾、化痰祛瘀、清熱利濕外，還需增加利濕補氣的力量。

2組用藥茯苓、當(dāng)歸、麩炒白術(shù)、北柴胡頻次較高。茯苓歸脾、腎經(jīng)，有緩慢而持久的利尿作用，可利水健脾，使中精之腑清而不濁，瘀去濁化，毒無所依，息肉無生成之源[31]。當(dāng)歸歸肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)，善補血活血，補血以養(yǎng)肝血，肝血充盈則肝氣舒暢，膽腑排泄膽汁如常，則息肉不生。白術(shù)具有保肝、利膽之功效。北柴胡通過抑制促炎因子的產(chǎn)生、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)發(fā)揮保護肝臟的作用[32]。膽囊息肉組丹參頻次也較高，其歸心經(jīng)、肝經(jīng)，善活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心涼血?！侗静菥V目》記載丹參“能破宿血，補新血”?！侗静荼阕x》有“丹參，功同四物，能祛瘀以生新”，提示其具有與四物湯相似的補血活血之效，主治各種瘀血證。對照組赤芍頻次較高，赤芍中的芍藥苷、棕櫚酸乙酯和亞油酸乙酯具有明顯保肝作用[33]。

膽囊息肉組藥物配伍關(guān)聯(lián)強度分析結(jié)果提示，麩炒白術(shù)-茯苓為關(guān)聯(lián)強度最高的藥對。一有健脾功效，如四君子湯、參苓白術(shù)散中主治脾胃虛弱；又如歸脾湯、逍遙散等方中健脾而化生氣血，主治心脾氣血兩虛證或肝郁血虛脾弱證。二有利水祛濕之功，如五苓散、真武湯、苓桂術(shù)甘湯等方中主治水腫、痰飲等病[34]。當(dāng)歸-茯苓發(fā)揮活血、健脾之效，可見于歸脾湯中主治心脾兩虛證。當(dāng)歸-麩炒白術(shù)、赤芍-麩炒白術(shù)均可健脾益氣活血，當(dāng)歸-赤芍、丹參-醋莪術(shù)、當(dāng)歸-丹參、當(dāng)歸-白芍、白芍-赤芍等藥對均有活血化瘀之效。法半夏-北柴胡疏肝解郁、消痰降氣，可見于柴胡半夏湯中治療氣郁痰阻證[35-36]。從藥物配伍規(guī)律來看，當(dāng)歸與麩炒白術(shù)出現(xiàn)頻次較高，這與瘀血阻絡(luò)和脾胃虛弱是膽囊息肉重要病機，當(dāng)歸活血、麩炒白術(shù)健脾益氣的功效相關(guān)[37]。

對照組藥物配伍關(guān)聯(lián)強度提示，關(guān)聯(lián)強度最高的為麩炒白術(shù)-茯苓，發(fā)揮健脾祛濕之功。麩炒白術(shù)-陳皮、茯苓-陳皮均為健脾益氣的藥對。當(dāng)歸-赤芍、麩炒白術(shù)-茯苓、當(dāng)歸-麩炒白術(shù)有調(diào)肝健脾、活血利濕的作用。此外，還有海金沙-金錢草、黃芩-黃連、郁金-醋雞內(nèi)金、北柴胡-黃芩、海金沙-郁金，說明膽囊結(jié)石、膽囊炎治法主要在于疏肝健脾、清熱利濕、活血化瘀。

根據(jù)有效病例分析核心處方，治療膽囊息肉的核心處方為柴胡疏肝散、逍遙散、四君子湯加益氣活血藥。治療膽結(jié)石、膽囊炎的核心處方為柴胡疏肝散、逍遙散加清熱活血化痰藥。兩者不同之處在于膽囊息肉偏于益氣，膽結(jié)石、膽囊炎偏于清熱化痰，可為臨床治療提供思路[38]。

療效分析提示，膽囊息肉組有效率為59%，對照組有效率為53%。有膽囊息肉大小記錄的8例患者中，3例復(fù)查膽囊息肉大小未進一步增長，說明中藥治療可抑制息肉生長，緩解癥狀。

5 結(jié)語

綜上所述，本研究基于名中醫(yī)醫(yī)案，綜合“癥-證-藥-效”，與膽囊結(jié)石及膽囊炎患者對照研究初步總結(jié)了名中醫(yī)治療膽囊息肉的證治規(guī)律。肝脾不調(diào)為本病關(guān)鍵病機，核心處方為柴胡疏肝散、逍遙散、四君子湯，加用益氣活血之品，如黃芪、太子參、紅花、桃仁，可一定程度上提高療效。本研究尚存在一定局限性：由于大多數(shù)數(shù)據(jù)為臨床真實世界數(shù)據(jù)，為回顧性研究，對癥狀、診斷、用藥記錄較為完善，但實驗室檢查數(shù)據(jù)、臨床療效評價數(shù)據(jù)等存在缺失，相當(dāng)一部分病例無法明確治療效果；其次，膽囊息肉尚未進行規(guī)范的辨證分型，用藥相對寬泛；若能基于大量有效臨床醫(yī)案，基于規(guī)范的臨床研究設(shè)計，將有利于推動本病辨證論治方案的建立。