宋汪澤，姜文鳳

大連理工大學化工學院，遼寧 大連 116024

Achmatowicz重排反應是重要的有機人名反應之一，在有機合成及藥物化學等領域有著廣泛的應用。Achmatowicz重排反應能夠將糠醇等生物質資源直接轉化為二氫吡喃酮、二氫吡啶酮等重要的化工中間體，為后續(xù)的衍生化反應如糖基化、環(huán)加成、Michael加成等奠定合成基礎，也被廣泛用于復雜天然產(chǎn)物的全合成中。Achmatowicz重排反應最早由Cavill等在1969年報道，他們以甲醇為溶劑，液溴為氧化劑，經(jīng)由稀鹽酸處理后得到二氫-β-吡喃酮，產(chǎn)率僅為26%[1]。1971年，波蘭化學家Osman Achmatowicz Jr.對該反應進行了改良，在?35 °C下將糠醇轉變?yōu)槎溥拎?，產(chǎn)率提高到90%，同時也擴大了該反應的底物范圍，從而使得該反應為世人所知，因此該反應被稱為Achmatowicz重排反應[2]。該反應的機理如圖1所示：溴正離子對糠醇1的雙鍵進行親電加成，形成溴鎓離子中間體A；中間體A通過異構化形成氧鎓離子中間體B；甲醇進攻中間體B形成中間體C；中間體C經(jīng)過消除反應得到新的氧鎓離子中間體D；甲醇進攻中間體D形成縮酮中間體E；中間體E在酸性條件下水解得到二羰基中間體F；中間體F經(jīng)過環(huán)化過程得到最終產(chǎn)物二氫吡喃酮2。

圖1 Achmatowicz重排反應的機理

然而，傳統(tǒng)的Achmatowicz重排反應使用液溴作為氧化劑，液溴的強毒性和腐蝕性使得該反應的應用受到限制。1986年，Gerogiadis報道了以N-溴代丁二酰亞胺(NBS)為安全的氧化劑及溴源代替液溴進行Achmatowicz重排反應，同時將反應溫度從?35 °C提升到0 °C。這樣使反應條件更為溫和，能夠容忍一些氧化性敏感的基團，例如硫醇或硫酚等[3]。目前，使用NBS作為氧化劑是實現(xiàn)Achmatowicz重排反應的一種常用方法。在有機化學的教學過程中介紹Achmatowicz重排反應，有利于學生深入理解雜芳環(huán)的去芳構化過程、雜環(huán)化合物的制備與性質等內容；討論該反應的發(fā)展過程，有利于培養(yǎng)學生創(chuàng)新思維及有機合成的綠色發(fā)展理念。隨著人們對Achmatowicz重排反應的研究與探索，后續(xù)還發(fā)展出過氧化物氧化、高價金屬氧化劑參與、光促進和酶催化的Achmatowicz重排反應等，本文將介紹近年來Achmatowicz重排反應的研究進展。

1 以過氧化物為氧化劑的Achmatowicz重排反應

1972年Lefebvre等人使用間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)實現(xiàn)了Achmatowicz重排反應[4]。該方法具有底物范圍廣、官能團耐受性好、反應條件溫和等優(yōu)點。該方法的反應機理與傳統(tǒng)的Achmatowicz重排反應略有不同，如圖2所示，m-CPBA氧化糠醇1的雙鍵形成環(huán)氧中間體G。中間體G經(jīng)過開環(huán)重排得到二羰基中間體F。中間體F經(jīng)過環(huán)化過程得到最終產(chǎn)物二氫吡喃酮2。該方法也是目前實現(xiàn)Achmatowicz重排反應的常用方法之一。

圖2 過氧化物促進的Achmatowicz重排反應的機理

1991年McKervey課題組報道使用二甲基過氧化酮(DMDO)作為氧化劑實現(xiàn)呋喃甲醇3的Achmatowicz重排反應[5,6]。該方法以丙酮為溶劑，在室溫條件下進行反應。反應的轉化率高，副產(chǎn)物僅為丙酮。2002年Scettri課題組報道了一種室溫下以雙氧水為氧化劑，在對甲苯磺酸(PTSA)催化下實現(xiàn)呋喃醇5的Achmatowicz重排反應[7]。當加入2 equiv的雙氧水時，反應停留在呋喃過氧化物6的階段。當加入5 equiv的雙氧水時，發(fā)生Achmatowicz重排反應生成二氫吡喃酮7，7被過量的雙氧水進一步氧化得到二氫吡喃酮過氧化物8。2015年K?nig課題組使用機械化學的方法實現(xiàn)Achmatowicz重排反應[8]。機械化學是一種將機械加工和化學反應相結合的新興合成方法，往往采用無溶劑的方式將反應物進行粉碎或者施加壓力使其反應。研究者將糠醇1、氧化劑(m-CPBA)和石英砂加入球磨機中，研磨30 min后以95%的收率得到二氫吡喃酮產(chǎn)物2 (圖3)。

圖3 過氧化物促進的Achmatowicz重排反應

2016年香港科技大學童榮標課題組報道了一種以單過硫酸氫鉀復合鹽(Oxone)為氧化劑的Achmatowicz重排反應[9]。該方法以溴化鉀作為催化劑，以碳酸氫鈉作堿，0 °C下在四氫呋喃和水4 : 1的混合溶劑中進行反應。該方法具有底物范圍廣、產(chǎn)率高、副產(chǎn)物僅為水溶性的硫酸鉀，相較于傳統(tǒng)的m-CPBA或NBS氧化法更容易后處理等優(yōu)勢。2019年他們又開發(fā)出一種無溶劑的Achmatowicz重排反應[10]。該方法以色譜純的氧化鋁代替溶劑，首先將呋喃醇底物9與氧化鋁混合均勻，然后依次加入水、溴化鉀、Oxone和碳酸氫鈉，室溫下攪拌5 min即可完成反應，產(chǎn)率高達99%。后處理時可以直接使用有機溶劑將產(chǎn)物10萃取出來。該方法能夠實現(xiàn)克級規(guī)模制備產(chǎn)物10，具有工業(yè)應用前景(圖4)。

圖4 Oxone促進的Achmatowicz重排反應

2 高價金屬氧化劑參與的Achmatowicz重排反應

1977年Piancatelli課題組發(fā)展了一種以氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)為氧化劑的Achmatowicz重排反應[11,12]。該方法通過在室溫下將呋喃醇11滴加到PCC的二氯甲烷懸濁液中實現(xiàn)重排過程。呋喃的5位取代基的電子效應對該反應有顯著影響：當5位為甲基取代時發(fā)生Achmatowicz重排反應得到二氫吡喃酮12；而當5位為溴等吸電子取代基時則生成產(chǎn)物14 (圖5)。

圖5 PCC促進的Achmatowicz重排反應

1988年Sato課題組報道了首例具有立體選擇性的Achmatowicz重排反應[13,14]。他們使用鈦催化劑和(+)-酒石酸二異丙酯((+)-DIPT)實現(xiàn)了外消旋呋喃醇15的動力學拆分。一種構型的呋喃醇15在過氧化叔丁醇(TBHP)的氧化下通過Achmatowicz重排反應得到手性二氫吡喃酮產(chǎn)物16。1995年中國科學院上海有機化學研究所的周維善院士課題組在上述條件基礎上將(+)-DIPT替換為(?)-DIPT并加入氫化鈣和硅膠等添加劑[15]。在該條件下可以同時實現(xiàn)動力學拆分并將呋喃醇15取代基上的雙鍵氧化為環(huán)氧化合物17。17通過乙酰丙酮氧釩參與的Achmatowicz重排反應得到環(huán)氧取代的二氫吡喃酮18。18經(jīng)過簡單后修飾可以得到曲林霉素19 (圖6)。

圖6 鈦促進的Achmatowicz重排反應

1983年Ho課題組最早開發(fā)出乙酰丙酮氧釩作為催化劑的Achmatowicz重排反應[16]。乙酰丙酮氧釩能夠高效催化Achmatowicz重排反應，僅需0.3%當量就可以將化合物20以70%以上產(chǎn)率轉化為二氫吡喃酮21。Ho認為在反應過程中存在一種環(huán)狀烷氧釩中間體H，這種中間體使Achmatowicz重排反應具有優(yōu)異的化學選擇性，能夠容忍各類官能團。2015年Benkovics課題組以三叔丁基氧釩為催化劑，利用51V核磁共振實驗證實了釩催化的Achmatowicz重排反應中存在烷氧釩中間體。但是Benkovics觀察到的中間體I并非環(huán)狀[17](圖7)。2018年大連理工大學宋汪澤課題組進一步拓展了釩催化Achmatowicz重排反應的體系，使用三叔丁基氧釩與過氧化氫異丙苯(CHP)的組合能夠進一步提高Achmatowicz重排反應的產(chǎn)率[18]。

圖7 釩促進的Achmatowicz重排反應

3 光促進的Achmatowicz重排反應

1983年Sammes課題組發(fā)展了一種以可見光為光源，以氧氣為氧化劑的光催化Achmatowicz重排反應[19,20]。該方法以孟加拉玫瑰紅和亞甲藍的混合物為光敏劑，在?60 °C下向溶解有呋喃醇22的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中通入氧氣，隨后使用三苯基膦或者二甲硫醚淬滅反應，能夠以83%的產(chǎn)率得到二氫吡喃酮產(chǎn)物23。2011年Vassilikogiannakis課題組試圖提高該反應的溫度[21]。他們發(fā)現(xiàn)當反應溫度提升至5 °C時，雖然可以進行反應，但是同時生成大量的副產(chǎn)物。隨后在該研究基礎上，Vassilikogiannakis課題組發(fā)展出以螺旋藻為光敏劑的光催化Achmatowicz重排反應[22]。該反應能夠在可見光照射下，5 °C下在水相中發(fā)生，反應所需的氧化劑為空氣中的氧氣，并具有良好的收率。以螺旋藻為生物光敏劑與傳統(tǒng)使用的化學光敏劑相比具有自身可降解、污染小等優(yōu)勢(圖8)。

圖8 可見光-氧氣促進的Achmatowicz重排反應

2018年哈爾濱工業(yè)大學史磊課題組報道以鄰苯二甲酰過氧化物(PPO)作為氧化劑的Achmatowicz重排反應[23]。該方法以四丁基溴化銨(TBAB)作為催化劑，在室溫下四氫呋喃和水4 : 1的混合溶劑中反應制備二氫吡喃酮27。隨后在該研究基礎上，史磊課題組發(fā)展出一種以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6為光敏劑，4,5-二氯鄰苯二甲酰過氧化物(Cl-PPO)為氧化劑，乙腈與水3 : 1的混合溶劑為反應介質的可見光促進的Achmatowicz重排反應[23]。該反應底物范圍廣泛，產(chǎn)率較高(20個案例，70%–93%的收率) (圖9)。

圖9 可見光-過氧化物促進的Achmatowicz重排反應

4 酶催化的Achmatowicz重排反應

2013年Beifuss課題組報道了首例酶催化的Achmatowicz重排反應[24]。Laccase(漆酶)/中介體催化體系具有很高的氧化電位，可以用于大多數(shù)氧化反應。該方法以TEMPO衍生物(4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)作為中介體，以空氣中的氧氣作為氧化劑實現(xiàn)了呋喃醇28的Achmatowicz重排反應。雖然該反應的產(chǎn)率較高，但是底物局限性較大，它要求呋喃醇類底物28的5位上必須存在取代基。如果使用5位上沒有取代基的底物30，重排后的產(chǎn)物將被進一步氧化得到內酯31 (圖10)。

圖10 漆酶催化的Achmatowicz重排反應

2014年Deska課題組報道了一種以商業(yè)化的葡萄糖氧化酶(GOx)作為催化劑，以從煙曲霉中提取的氯過氧化物酶(CPO)為中介體，建立了氧化酶-過氧化物酶催化體系下的Achmatowicz重排反應[25]。葡萄糖氧化酶可以在溶解氧氣的水中將葡萄糖轉化為葡萄糖酸，同時生成過氧化氫。氯過氧化物酶可以將過氧化氫還原為水同時將呋喃醇32氧化為二氫吡喃酮33，該方法能夠完全保留底物的立體構型。如將外消旋的呋喃二級醇32經(jīng)過醇脫氫酶(ADHs)催化得到手性呋喃二級醇R-32 (99% ee)，接著使用GOx-CPO法進行氧化重排得到手性二氫吡喃酮產(chǎn)物R-33 (99% ee)。但是該方法的底物適用范圍較窄，因此在應用上有一定的局限(圖11)。

圖11 葡萄糖氧化酶催化的Achmatowicz重排反應

5 結語

Achmatowicz重排反應是一類重要的有機重排反應，在有機合成及藥物化學等領域有著廣泛的應用。本文介紹了含溴氧化劑氧化、過氧化物氧化、高價金屬氧化劑參與、光促進和酶催化的Achmatowicz重排反應的研究進展。Achmatowicz重排反應的產(chǎn)物如二氫吡喃酮、二氫吡啶酮等是重要的化工中間體，也被用于復雜天然產(chǎn)物的全合成。未來該領域可能圍繞以下方向發(fā)展：發(fā)展出更多不對稱Achmatowicz重排反應的新策略；將Achmatowicz重排反應用于構建復雜天然產(chǎn)物的母核結構；實現(xiàn)Achmatowicz重排反應的規(guī)模化應用等。隨著有機合成方法的不斷進步，Achmatowicz重排反應將會繼續(xù)發(fā)展更新，希望本文能夠為相關科研教學工作者提供一定的參考依據(jù)。