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        Lesch-Nyhan綜合征1例的基因突變分析

        2023-02-01 12:45:34張小溪孫文君
        安徽醫(yī)藥 2023年2期
        關(guān)鍵詞:鳥嘌呤次黃嘌呤病兒

        張小溪,孫文君

        Lesch-Nyhan綜合征(Lesch-Nyhan syndrome,LNS)是由于次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)的突變,導(dǎo)致次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉(zhuǎn)換為次黃嘌呤核苷酸(IMP)和鳥嘌呤核苷酸(GMP),而是降解為尿酸,臨床多出現(xiàn)無法糾正的高尿酸血癥,是一種罕見的X連鎖隱性遺傳性疾病,位于Xq26染色體上。男性多發(fā)。在美國,其發(fā)生率約為 1/380 000[1],目前,該病相關(guān)的遺傳學(xué)特征及基因突變位點(diǎn)認(rèn)識(shí)仍有限,現(xiàn)回顧性分析2021年7月武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院收治的1例以尿酸異常升高為主要表現(xiàn)的LNS病兒臨床資料,通過研究該病兒臨床表型及遺傳學(xué)特點(diǎn),提高對(duì)LNS的認(rèn)識(shí)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

        1 臨床資料

        男,6月齡,因“6月豎頸不穩(wěn)”就診,病兒自3月齡起發(fā)現(xiàn)豎頸不穩(wěn),拉起時(shí)頭頸后仰,容易伸吐舌頭,情緒變化時(shí)易誘發(fā),訴無故哭吵較為頻繁,毛發(fā)生長緩慢。病兒系第3胎第3產(chǎn),足月順產(chǎn)。出生體質(zhì)量3.2 kg,第一胎和第二胎均為順產(chǎn)女嬰,病兒雙親體健,為非近親關(guān)系。否認(rèn)特殊家族遺傳病史。體格檢查:身長60 cm,體質(zhì)量6.5 kg,頭圍40 cm,神清,左側(cè)眼瞼下垂,豎頸不穩(wěn),雙手握拳,拇指內(nèi)收,四肢肌張力增高,雙側(cè)膝腱反射陽性。

        實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)、血?dú)夥治鑫匆娒黠@異常,肝功能及電解質(zhì)未見明顯異常,腎功能:尿酸620 μmol/L,雙側(cè)大腦半球體感誘發(fā)電位(SEP)異常,左耳側(cè)腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)異常,事件相關(guān)電位(ERP)異常,液相串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血氨基酸和酰基肉堿及尿有機(jī)酸均未見明顯異常。顱腦磁共振成像(MRI)提示雙側(cè)腦室稍增寬。病兒間斷在武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科行康復(fù)治療,康復(fù)治療期間多次監(jiān)測腎功能發(fā)現(xiàn)血尿酸明顯升高,予調(diào)整母親飲食,堿化尿液等治療后復(fù)查腎功能提示尿酸水平無明顯下降。

        結(jié)合病兒臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,考慮病兒存在遺傳代謝相關(guān)性疾病可能,經(jīng)病兒近親屬同意并簽署知情同意書,采集病兒及其父母外周血送基因檢測,應(yīng)用高通量測序法篩查、對(duì)目標(biāo)序列進(jìn)行PCR后,進(jìn)一步進(jìn)行Sanger測序驗(yàn)證,并經(jīng)序列分析軟件得到驗(yàn)證結(jié)果。發(fā)現(xiàn)病兒HPRT1基因的外顯子3(c.301(exon3)A>T)突變(編碼區(qū)第301位的堿基A突變?yōu)門),為新發(fā)突變位點(diǎn),氨基酸改變?yōu)镻.R101X,118(該基因編碼的蛋白的第101氨基酸位置上,氨基酸R突變?yōu)榻K止密碼子,且相對(duì)原來縮短118個(gè)氨基酸長度)。病兒為半合子,父親為野生型,母親為雜合子(表1)。

        表1 病兒HRPT1基因突變及其父母表型結(jié)果

        2 討論

        LNS的經(jīng)典表型在1964年由Michael Lesch和William Nyhan首次報(bào)道[2],表現(xiàn)為HPRT功能的完全缺失[3-4],目前已知的HPRT基因突變類型有615種,包括復(fù)制、缺失、移位、插入及錯(cuò)義突變等。單堿基置換是最常見的基因突變類型[5]。本例報(bào)道中病兒HPRT基因突變?yōu)閏.301(exon3)A>T,位于外顯子3區(qū)域,是該病的一個(gè)高發(fā)突變區(qū)域,該基因編碼的序列301位的堿基A突變?yōu)門,該基因編碼的蛋白的第101氨基酸位置上,氨基酸R突變?yōu)榻K止密碼子,且相對(duì)原來縮短118個(gè)氨基酸長度。上述變異會(huì)影響蛋白質(zhì)功能進(jìn)而致病。父母均表型正常,經(jīng)Sanger測序分析驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)病兒父親c.301(exo n3)位點(diǎn)無突變;病兒母親c.301(exon3)A>T突變,為雜合子,該家系的基因結(jié)果符合X連鎖隱性遺傳規(guī)律,且該變異目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

        嘌呤核苷酸在體內(nèi)的合成有2種途徑,包括從頭合成途徑及補(bǔ)救合成途徑。LNS即是由于補(bǔ)救途徑中次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)的缺乏,導(dǎo)致次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉(zhuǎn)換為次黃嘌呤核苷酸(IMP)和鳥嘌呤核苷酸(GMP)[6],進(jìn)而累積并轉(zhuǎn)化為尿酸,持續(xù)的高尿酸血癥會(huì)逐漸進(jìn)展為痛風(fēng)或腎結(jié)石,本例病兒除有頑固性高尿酸血癥表現(xiàn)外,同時(shí)有運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后,抬頭不穩(wěn)伴毛發(fā)生長緩慢等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育落后的癥狀,情緒變化時(shí)會(huì)誘發(fā)伸吐舌頭及異??蕹潮憩F(xiàn),與LNS的嬰兒期臨床表現(xiàn)相符。疾病的嚴(yán)重程度與突變后介導(dǎo)的殘余酶活性密切相關(guān)[7]。除此之外,HPRT分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性在某些程度上同樣也會(huì)影響其功能。

        LNS根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為3型,其中經(jīng)典型的臨床表現(xiàn)包括高尿酸血癥、智力遲鈍、嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)不足、腎功能受損、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及反復(fù)的自殘[8]。自殘行為通常在2~3歲開始。也可以在生命的第一年或更晚的童年時(shí)期發(fā)展。自我傷害性行為包括反復(fù)咬嘴唇、手指和(或)手,以及對(duì)堅(jiān)硬物體的反復(fù)撞擊。有些孩子可能會(huì)反復(fù)撓自己的臉[9]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面通常在1歲左右出現(xiàn),包括手臂和腿的張力障礙,手足舞蹈徐動(dòng)癥等,智力遲鈍也可發(fā)生,伴構(gòu)音障礙和認(rèn)知功能障礙[10]。LNS輕型僅表現(xiàn)為高尿酸血癥,中間型有神經(jīng)系統(tǒng)障礙而無自傷傾向[11]。本研究報(bào)道的這例病兒屬于中間型,表現(xiàn)為高尿酸血癥及運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩,目前的研究發(fā)現(xiàn)LNS的神經(jīng)損傷與HPRT酶缺乏所致基底節(jié)功能障礙及多巴胺途徑有關(guān)[1]。在明顯的自殘行為出現(xiàn)前該病并無明顯的特異性臨床表現(xiàn),使得該病的早期診斷存在一定的困難。

        雖然高尿酸血癥在人群中較為常見,但目前研究已發(fā)現(xiàn)嬰兒時(shí)期高尿酸血癥與遺傳代謝性疾病關(guān)系密切[12],應(yīng)引起重視。此外,有報(bào)道發(fā)現(xiàn)1例LNS病人血尿酸水平正常,但生化檢查中血尿酸與肌酐比值>2[13],告誡我們在臨床工作中不可忽視。

        目前尚未發(fā)現(xiàn)有效手段治療LNS[14]。巴洛芬或苯二氮平類藥物可用于治療痙攣等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[15-16]。LNS病人的治療旨在減少自殘行為的行為矯正技術(shù),如身體限制、口腔防護(hù)器等。隨著年齡的增長,部分人的自殘行為可能會(huì)改善或終止[17]。作為臨床醫(yī)生,需早期診斷并預(yù)防自殘行為,進(jìn)而改善病人生活質(zhì)量。隨著全國范圍內(nèi)二胎政策的開放,早期的基因檢測可提前預(yù)防此類疾病的發(fā)生[18]。本例病兒目前暫未出現(xiàn)自殘等神經(jīng)系統(tǒng)異常的癥狀,主要采取堿化尿液等對(duì)癥支持治療,病兒后期的病情發(fā)展仍需進(jìn)一步隨訪。

        本例報(bào)道以持續(xù)性高尿酸血癥為主要特點(diǎn),提醒我們在臨床診療過程中需警惕嘌呤代謝異常相關(guān)性疾病?;驒z查及酶學(xué)分析是確診LNS的關(guān)鍵[19-20]。本研究進(jìn)一步豐富了對(duì)LNS病兒表型特征的認(rèn)識(shí),對(duì)于該病的診斷具有一定的參考價(jià)值,新發(fā)的突變可為遺傳學(xué)研究提供更為完整的模型。

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