林玉英 綜述 劉磊峰，姚俊 審校

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東 湛江 524001

喉癌發(fā)病率占全身惡性腫瘤的1%～5%，由于吸煙、環(huán)境污染等因素，其發(fā)病趨勢仍呈逐年上升趨勢。既往針對喉癌治療主要是以各種部分喉切除術、喉部近全切除術以及全喉切除術等開放性手術為主，可以做到直觀的手術視野且保證正常邊界范圍，之后可以輔以放療、化療、新輔助化療等聯合治療。而隨著精準醫(yī)療的推進，內鏡、顯微技術與微創(chuàng)技術在迅速發(fā)展，針對部分喉癌的手術治療可采用個體化微創(chuàng)治療，包括CO2激光手術、低溫等離子射頻消融、經口機器人手術等。與開放性手術相比，微創(chuàng)治療能夠根據病變范圍大小進行個體化精細操作，在頸部不殘留瘢痕的同時，減少術中出血量、手術時間、平均住院時間，術中無需氣管切開，術后無需胃管、鼻飼飲食，對患者嗓音治療方面有良好的保留效果，但對于腫瘤范圍有較高的選擇性。放療以及化療在早期聲門上型喉癌的微創(chuàng)治療中可以降低特定疾病的死亡率以及總死亡率。因此評估不同微創(chuàng)手術的優(yōu)缺點，為喉癌患者提供更全面更合理的治療方案至關重要。

1 喉癌微創(chuàng)治療術式種類

1.1 經口CO2激光切除術(trasoral laser CO2microsurgery，TLM) 1961年，紅寶石激光首次用于眼科學，被用來治療視網膜脫落[1]。1965 年，POLANYI 和KAPLAN 將CO2激光首次作為光學手術刀。此后，CO2激光逐漸在醫(yī)學各個領域確立了自己的地位。20世紀 70 年代，STRONG 等[2]首次將 CO2激光用于早期聲門癌的治療。CO2激光具有單色性高、亮度高、相干性好、能量轉換率高等優(yōu)點，并且對病變組織周圍損傷較小，能達到精準切割的效果。利用高溫對病變組織進行切割，其汽化作用可使靶組織體積膨脹，繼而靶組織沸騰發(fā)生固相變化產生蒸汽，對周圍組織血管起到一個凝固止血的作用[3-4]。

1.2 低溫等離子射頻消融術(low temperature plasma radiofrequency ablation，TLP-RFA) 低溫等離子射頻消融術為一項重要的新興專利技術，自2000年美國國家食品與藥品監(jiān)督管理局正式批準等離子射頻消融術應用于臨床研究以來，該術式被陸續(xù)用于耳鼻咽喉頭頸外科手術中，且近幾年國內頭頸外科也逐步發(fā)展這一潛力技術[5-6]。低溫等離子射頻消融術的原理是利用雙極射頻產生的能量將切割器和組織之間的電解液轉換成薄薄的等離子層，等離子體中的帶電粒子被電場加速，能量被轉移到組織中，從而分離目標組織中細胞的分子鍵，使目標組織中的細胞分解成分子，轉化成碳水化合物和氧化物，引起組織凝固壞死；壞死組織再脫落或產生瘢痕收縮，實現體積縮小或切割的效果。由于電壓調制射頻控制器在工作過程中保持較低的能量輸出，并且僅限于組織表層，因此可以在相對較低的溫度下(40℃～70℃)將周邊組織的熱損傷降至最低。等離子射頻消融術在低溫下操作，切除病變的同時可消融、止血和吸引，其近年來在耳鼻咽喉頭頸外科領域得到廣泛應用。

1.3 經口機器人手術(transoral robotic surgery，TORS) 經口機器人手術的使用始于1985年，當時被應用于神經外科手術中[7-8]。隨著時間的推移，機器人手術已廣泛應用于泌尿外科、婦科、骨科、胸外科、普外科頭頸外科等多個?？祁I域。TORS于2005年首次被WEINSTEIN 等[9]引入頭頸外科領域，并且2007 年首次報道經口機器人扁桃體切除術[10]。隨后這一新技術被用于各種手術中，尤其在喉咽部腫瘤中得到廣泛運用，目前已成為治療口咽、鼻咽、喉、頜下腺、甲狀腺等部位腫瘤的一種有效手段。TORS 有著可放大的三維視圖、能夠模仿手部的自然運動以及在深層結構中縫合[10]。進行TORS 手術時，術者使用開口器暴露口咽部，置入內鏡臂及器械臂，助手在床旁輔助，主刀醫(yī)生坐在控制臺前進行手術，借助機器人外科醫(yī)生能夠對病變區(qū)域可視化并且以微創(chuàng)方式成功置入游離皮瓣[11]。

2 微創(chuàng)適應證選擇

2.1 經口CO2激光手術 CANIS等[12]通過對404例T1a 聲門型喉癌患者進行激光治療，回顧性分析相關資料，結果顯示5 年局部控制率為86.8%，疾病特異性生存率為98.0%，無復發(fā)生存率為76.1%，保喉率為97.3%，得出CO2激光治療早期聲門型喉癌有著低的并發(fā)癥發(fā)生率、良好的功能結果以及極高的保喉率等結論，表明經口激光手術是T1a 聲門型喉癌的推薦之選。BREDA等[13]、PERETTI等[14]對經口激光手術的喉癌患者回顧性分析，其中還包含部分晚期喉癌病例(40例)，得出5 年疾病特異性生存率(disease-specific survival rate，DSS)可達90%以上，喉部保存率為88.3%～97%，5年總生存率(overall survive，OS)可達85%以上，無病生存率達80%，局部控制率達90%。有文獻通過對早期聲門型喉癌患者行前期以及挽救性TLM發(fā)現，在首次TLM 術后復發(fā)的情況下，二次激光手術是首選。較低的無病生存率(disease free survival，DFS)和非常高的喉部保留率很好地說明在局部復發(fā)情況下二次激光手術在挽救喉部方面的有效性[15]。但是早期聲門型喉癌累及前聯合者更容易復發(fā)。R?DEL 等[16]對444 例早期聲門型喉癌回顧性分析，其中有153 例前聯合受累病例，有與沒有前聯合受累的5 年局部控制率在T1a 中分別為73%和89%，在T1b 中分別為68%和86%；而在T2a 中，無論前聯合是否受累，局部控制率均為76%。結果表明在早期聲門型喉癌中，前聯合受累可能與較高的復發(fā)率有關。有研究指出對于所有T2 聲門癌，無論腫瘤大小，無論有無涉及前聯合浸潤，都主張首次激光手術[17]。對于中晚期聲門型喉癌，激光手術的作用還有待最終評估。AMBROSCH 等[18]報道 167 例接受 TLM 治療的中晚期聲門癌患者，發(fā)現首次激光手術能夠讓大約70%的患者實現器官保留，并且有著較低的復發(fā)率。對于T3型聲門型喉癌，手術醫(yī)生經驗不足時，首選開放手術，以免對患者造成不可逆的損害。經口激光顯微手術對于早期聲門上型喉癌的療效是非常有效的。2016 年英國國家多學科指南也指出TLM 是T1a～T2a 聲門癌以及T1～T2 聲門上癌的公認首選[19]。一項含有43 例(Ⅰ～Ⅱ期23 例，Ⅲ～Ⅳ期20 例)經口行激光切除的聲門上喉癌的相關研究，其5 年DSS 分別為88.4%和72.7%，總喉部保留率為 90.7%[12]。AMBROSCH 等[20]對 48 例行TLM 的早期聲門上型喉癌患者研究發(fā)現，T1 與T2腫瘤的術后5 年局部控制率分別為100%與89%，5 年DSS 為83%，5 年總OS 為76%，沒有患者因腫瘤復發(fā)或功能原因行喉部切除術。隨著微創(chuàng)技術的發(fā)展創(chuàng)新，TLM 逐漸被引入中晚期喉癌的治療。VILASECA等[21]、DAVIS 等[22]對中晚期聲門上型喉癌研究發(fā)現，TLM作為器官保存的替代方案，具有良好的腫瘤和功能預后。大多數患者能夠避免氣管切開以及胃造瘺術，從而恢復吞咽和發(fā)音功能。已發(fā)表的T3聲門上喉癌數據表明，TLM治療聲門上T1～T3腫瘤的功能結果是非常有利的[18]。當出現深部結構侵犯或喉外擴散時，激光手術也可選，但僅限于經驗豐富的外科醫(yī)生。如果腫瘤太難暴露或外科醫(yī)生對晚期喉癌的激光手術經驗有限，則應選擇常規(guī)手術方法[17]。

2.2 低溫等離子射頻消融術 一項隨機對照研究對比分析TLM 與TLP-RFA 兩種術式的療效，該研究將所有符合納入標準的131例T1a 聲門型喉癌患者隨機分為激光組(65例)與等離子組(66 例)。與激光組(12.49±1.40) min 相比，等離子組手術時間顯著減少(8.83±1.59)min(P＜0.01)；與激光組相比，等離子組患者聲帶結構和振動恢復更快，且發(fā)聲功能明顯更好，這些結果表明與激光相比，低溫等離子在治療T1a聲門癌方面有著更好的功能和嗓音結果[23]。趙斐斐等[24]、譚鳳武等[25]研究發(fā)現低溫等離子組手術時間短于激光組，術后生活質量各維度均優(yōu)于激光組；兩組治療后各聲學指標、聲帶形態(tài)學評分均較治療前顯著下降，說明CO2激光切除與低溫等離子消融治療早期聲門癌均安全，且等離子組患者術后黏膜恢復情況優(yōu)于激光組。但當病變累及前聯合時，低溫等離子的療效存在一定爭議。由于前聯合與甲狀軟骨板之間僅有前聯合腱，較其他部位更加接近甲狀軟骨板，同時缺乏軟骨膜對腫瘤的局限作用，腫瘤更易侵犯甲狀軟骨板發(fā)展成T3甚至T4。其次，喉癌早期黏膜下侵犯時，依靠CT難以準確診斷，同時在前聯合部位向聲門下侵犯時不會對聲帶活動造成影響，因此容易導致腫瘤分期不足和早期淋巴結轉移的可能。另一方面，支撐喉鏡下部分患者前聯合暴露不充分，難以獲得干凈切緣，導致復發(fā)率的提高[26]。上述不利因素導致腫瘤控制效果欠佳。楊淑芝等[27]認為等離子應用于前聯合受累(11例)與未受累(20 例)兩組之間局部復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。盡管有研究表明等離子治療前聯合受累病例時腫瘤控制效果欠佳，但是隨著廣角內鏡的應用以及支撐喉鏡的改良，前聯合的暴露得到顯著改善。對于低溫等離子消融術是否適用于中晚期聲門型喉癌，各大研究對此也是各執(zhí)己見。張偉[28]回顧性分析51 例喉癌患者，包括聲門型43例(T2、T3 各3例)，所有患者均無淋巴結轉移，均實施低溫等離子射頻消融術，術后局部復發(fā)僅 3 例(2 例 T1、1 例 T3)，表明低溫等離子消融是治療T1、T2及T3期聲門型喉癌的有效方法，無需術后放療。但是T3型病例數較少，將等離子術用于中晚期的療效仍需進一步研究。近十余年來，隨著內鏡手術設備和技術的不斷進步，臨床實踐證明，對于較局限的早期聲門上型喉癌，在內鏡下完整切除是完全可行的。李慧軍等[29]報道了6例經RFA治療T1聲門上喉癌的病例，所有患者均未行氣管切開，術后無明顯呼吸困難，隨訪期間未發(fā)現復發(fā)或轉移。李慧軍等[29]認為早期聲門上喉癌，尤其是原發(fā)于會厭的T1期及部分較局限的T2期，在無全身遠處轉移以及其他禁忌證的情況下，內鏡手術可以考慮。但是該研究病例數不多，且隨訪時間不長，長期并發(fā)癥需要進一步觀察和隨訪。

2.3 經口機器人手術 目前所報道的文獻中，TORS 主要適用于聲門上癌。一項回顧性研究分析了來自國家癌癥數據庫的早期(T1～T2)喉癌患者，共計1 780 例患者，其中186例行TORS，523例行開放手術，1 071 例行TLM，TORS有更多的T2期患者和淋巴結陽性率，并且TORS5 年OS 與TLM 接近，均高于開放手術。由此得出，與TLM 和開放手術相比，TORS患者的切緣狀態(tài)以及輔助放療方面無差異。在COX回歸中，TORS 和開放手術對聲門上患者的總生存率也無差異。研究表明，TORS 可能是早期喉癌可行的治療選擇[30]。TORS 與TLM 相比，治療聲門上癌一樣安全有效。與內窺鏡技術相比，機器人操作更為舒適，而且不易疲勞，而在喉部暴露、胃管放置時間、術后疼痛程度和切緣可評估性方面，內窺鏡方法更勝一籌[31]。一篇關于TORS 與TLM 治療聲門上癌的薈萃分析共納入24 項研究，其中19 項與TLM有關，5 項與TORS 有關，TLM 組與TORS 組的疾病特異性生存率無統(tǒng)計學差異，TLM 組復發(fā)人數 152 例(18.2%)，而TORS組復發(fā)人數9例(9%)，盡管TORS在復發(fā)率方面優(yōu)于TLM，但是這可能與該組患者隨訪時間短、樣本量更小有關。由此得出，兩種手術方式在總生存率和疾病特異性生存率方面均具有良好療效[32]。當然也有將TORS 治療聲門病變的報道。有研究表明在復發(fā)率、喉部保留率和存活率方面，TORS 與TLM 和放療相比具有相似結果[33]。另亦有研究表明，術野的暴露是TORS 聲帶切除術的主要限制，TORS 可能不會比TLM 有更好的腫瘤學和功能結果[34]。對于涉及前聯合的聲門癌，TORS 同樣適用。BEKENY 等[35]報道一篇將TORS用于治療早期涉及前聯合的聲門型喉癌文獻，8 例前聯合受累的T1 和T2 患者，回顧性分析輔助放療率、存活率以及器官功能保留率。隨訪40 個月，所有患者無嚴重并發(fā)癥，未行輔助放療，所有患者均存活，術后無復發(fā)，喉功能均保留。但是該研究納入病例數相對較少，還不足以說明TORS 在前聯合受累病例中的效果。TORS 的另一個問題是高昂的設備、產品成本和維護管理費用高，使其未得到一個普遍使用。然而在評估成本效益時，必須考慮到外科醫(yī)生操作的舒適度、并發(fā)癥發(fā)生率以及TORS 的未來發(fā)展?jié)摿Φ?。因TORS具有術后并發(fā)癥少、準確性高、安全性好等優(yōu)點，必將有廣闊的發(fā)展前景[36]。

2.4 低溫等離子射頻消融聯合CO2激光 劉海鷹等[37]對10 例暴露困難的早期前聯合受累患者行RFA聯合TLM，術后隨訪3～48 個月，均未發(fā)現腫瘤復發(fā)或轉移。戴俊等[38]將70 例累及前聯合早期聲門型喉癌患者分為觀察組(30 例行RFA 聯合TLM)與對照組(40 例行TLM)，觀察組與對照組復發(fā)率分別為6.7%、25%(P＜0.05)。李玉杰等[39]對28 例累及前聯合喉癌患者行RFA 聯合TLM，所有患者均未行氣管切開，手術時間短，術中出血少，術后隨訪9～36 個月，均無復發(fā)。上述研究表明RFA 聯合TLM 療效確切，對暴露困難者更具優(yōu)勢，能有效降低復發(fā)率。

3 微創(chuàng)手術與開放手術效果比較

微創(chuàng)手術與開放手術相比具有損傷小[40]、療效確切、重復性好、安全性高、住院時間短[41-42]、出血量小[43]、視野清晰等優(yōu)勢，無需行氣管切開，術后無需通過鼻飼飲食[44-45]，它可以保留整個喉部功能，提高患者的生活質量。頸部不會殘留瘢痕，能被大多數患者接受。在治療早期和中期聲門上癌，微創(chuàng)手術比傳統(tǒng)開放術式更快[46-47]。

RUDERT 等[48]對 34 例接受 TLM 的聲門上喉癌患者分析得出，3 年 OS 為 62%，T1、T2 的總生存率為72%，T3、T4總生存率為47%，Ⅰ、Ⅱ期3年OS為88%，晚期OS 為50%。這些數據與傳統(tǒng)開放手術結果相當。已發(fā)表的T3聲門上喉癌數據表明，盡管激光顯微手術局部復發(fā)率較高，然而在開放性聲門上喉切除術后，因頑固性誤吸需要進行二次喉切除術時，TLM 與開放手術的存活率和器官保存率相當[18]。但是所有通過激光切除術的聲門上喉癌患者吞咽康復速度快，比開放喉切除術有更好的結果。激光顯微手術的另一個重要優(yōu)勢是，它為喉癌局部復發(fā)或頭頸部第二原發(fā)腫瘤的患者提供了所有治療選擇，包括激光二次切除、開放性喉部分切除術和放療以及低溫等離子射頻消融術[18，49]。但是它也有一定的局限性和缺點，比如激光高溫可能導致對周圍正常組織產生損傷以及引燃氣管套管金屬絲，由于激光只能直線切割，可調整角度較小，并且存在一定的視野盲區(qū)，當術中出現動脈大出血時，止血效果欠佳等。

林哲[50]將2017—2018 年收治的60 例早期聲門型喉癌患者隨機分為射頻組(低溫等離子消融術)與對照組(常規(guī)手術)，比較兩組術后疾病控制情況與副反應，結果顯示射頻組術后疾病控制率(100%)明顯優(yōu)于對照組(86.7%)，副反應發(fā)生率(6.7%)低于對照組(26.7%)。表明RFA 在控制病情以及副反應發(fā)生率方面優(yōu)于常規(guī)開放手術。DAI等[41]對比分析治療組(50例低溫等離子消融術)與對照組(50 例常規(guī)開放手術)之間的療效差異，得出治療組療效明顯高于對照組的結論(P＜0.05)，術后并發(fā)癥發(fā)生率也明顯下降(P＜0.05)。此外，與對照組相比，治療組的手術時間明顯縮短，VAS 疼痛(視覺模擬量表)和黏膜恢復評分明顯降低。以上研究表明低溫等離子療效優(yōu)于傳統(tǒng)開放手術。周恩等[26]認為內鏡下手術無需開發(fā)頸部加上等離子低溫消融功能，使得早期喉癌等離子手術能夠達到與喉裂開相當的腫瘤控制效果，而在術后康復及嗓音功能保護方面優(yōu)于喉裂開術。

研究發(fā)現經口機器人聲門上喉切除術與開放性喉切除術相比，失血量少，可接受的機器人設置和相對較短的手術時間(平均25.3 min)[51]。與此同時，避免了咽瘺的發(fā)生，但是基于目前薈萃分析表明，TORS聲門上喉切除術的腫瘤預后與開放聲門上喉切除術非常相似[42]。

當然微創(chuàng)手術也有其不足之處，相對于開放手術，對腫瘤范圍有更高的選擇性。若術野暴露不充分，有導致腫物殘留復發(fā)的風險。低溫等離子刀頭直徑相對較粗，沒法對病變組織進行精準切割，而激光切割呈直線性，對于某些暴露不佳的病例則容易增加腫物殘留的風險[52]。經口機器人手術需要高昂的設備、產品成本和維護管理費用高，使其未得到一個普遍應用。

4 展望

早期喉癌由于其位置相對表淺，早期即出現聲嘶癥狀易被早診、早治，從而可獲得良好的腫瘤控制效果。目前，喉鱗狀細胞癌的微創(chuàng)治療隨著精準醫(yī)學的推進，以及內鏡、顯微技術與微創(chuàng)技術的發(fā)展，已經達到一個新的水平。對于不同分期分型的鱗狀細胞癌選取何種微創(chuàng)治療仍然存在爭議。TLM 主要適用于早期聲門型喉癌和聲門上喉癌，對于涉及前聯合的早期聲門型喉癌，CO2激光由于其切割的直線性以及暴露不充分，其療效一直存在爭議。對于部分經過選擇的中晚期喉癌，在外科醫(yī)生經驗豐富和術野暴露充分的情況下，TLM也是可行的。RFA同樣適用于早期聲門型喉癌以及聲門上喉癌，且等離子刀頭前端具有可彎曲、角度可調整的功能，在廣角內鏡和角度內鏡的應用以及支撐喉鏡的改良下，使其能對聲帶前端，尤其是前聯合、喉室、聲帶上緣及下緣的視野死角的病變組織進行全方位完整切除。這一優(yōu)勢使其有望代替CO2激光在早期喉癌中的作用。對于中晚期喉癌，低溫等離子射頻消融術療效是存在爭議的。盡管有等離子用于中晚期喉癌治療效果良好的相關報道，但是目前相關報道較少，病例數較少，故將其應用于中晚期喉癌的療效有待進一步研究。TORS對于早期聲門型及聲門上喉癌，部分選定的T3期腫瘤，療效十分確切。然而器械成本和維護管理費用高，使得TORS未得到一個普遍使用。RFA 聯合TLM 適用于暴露困難的早期聲門型患者，具有創(chuàng)傷小、恢復快、并發(fā)癥少等優(yōu)點?？偠灾瑢τ诜制跒門1～T2的聲門型、T1～T3聲門上型喉癌，在暴露充分的情況下是可考慮將微創(chuàng)治療作為替代治療方案的，而針對部分T3～T4N0M0聲門型喉癌患者以及部分T4N0M0患者輕度推薦應用微創(chuàng)治療作為替代治療方案，且應用前提是暴露充分以及操作者經驗豐富。不同治療各有千秋，但其根本目標都是根治性切除原發(fā)腫瘤的同時盡可能提高喉功能保存率以及患者生存率，改善喉癌患者術后生存質量。隨著精準醫(yī)療的推進，內鏡、顯微技術與微創(chuàng)技術的迅速發(fā)展，微創(chuàng)治療喉癌必將在喉顯微外科中占有一席之地。