曹金鑫 綜述 徐明國 審校

1.中國醫(yī)科大學深圳市兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518100；2.深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518100

川崎病(Kawasaki disease，KD)系一種病因不明的急性自限性發(fā)熱性疾病，主要發(fā)生于5 歲以下的兒童[1]。如果未經(jīng)治療，約有25%的川崎病患者會出現(xiàn)冠狀動脈病變(coronary artery lesions，CAL)，嚴重者可出現(xiàn)急性心肌梗死甚至猝死[2]，因此及時診治是減少CAL的關鍵。如何預測發(fā)生CAL的風險，盡早采取干預措施，使CAL 發(fā)生率最小，受到國內(nèi)外學者廣泛關注。臨床一些研究發(fā)現(xiàn)，有許多臨床特點與KD患者發(fā)生冠脈病變相關，有學者在這些臨床特點的基礎上形成了評價系統(tǒng)，用于臨床醫(yī)生對CAL的風險評估。本文將對這些臨床常用的指標和評價系統(tǒng)做一綜述。

1 實驗室指標

1.1 炎癥指標

1.1.1 中性粒細胞 中性粒細胞計數(shù)在KD 急性期升高非常明顯。研究發(fā)現(xiàn)，CAL組患兒的中性粒細胞計數(shù)明顯高于非CAL組，中性粒細胞計數(shù)對CAL的發(fā)生有預測意義[3]。另有一些研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞比例對于預測冠狀動脈并發(fā)癥亦有價值。KABOYASHI等[4]指出血中性粒細胞比例≥80%可用于預測CAL的發(fā)生。HAIYAN等[5]報道峰值中性粒細胞百分比是KD 患兒發(fā)生冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysm，CAA)的獨立危險因素。這些研究認為中性粒細胞計數(shù)及比例升高與CAL的發(fā)生有關，這提示中性粒細胞對發(fā)生CAL有預測作用。各研究得出相似結(jié)論，結(jié)論之間無明顯差異，這可能提示中性粒細胞計數(shù)及比例預測CAL發(fā)生的效能較高，可在臨床上得到廣泛應用。

1.1.2 紅細胞沉降率 紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)是指紅細胞在一定條件下沉降的速率，受紅細胞的大小、形態(tài)、數(shù)量及免疫球蛋白水平的影響。研究指出高紅細胞沉降率是KD患兒發(fā)生CAL的危險因素，具有預測意義[6]。XUE等[7]的研究也支持上述結(jié)論，并認為ESR升高的水平與CAL的程度呈正相關。在BAI等[8]的報道中，ESR水平較高的患者CAL的發(fā)生率更高，如設定ESR≥40 mm/1 h，則OR值為3.71?；谝陨涎芯?，血沉升高可能是KD 患兒發(fā)生CAL 的危險因素。另外，值得注意的是，紅細胞沉降率受血漿球蛋白水平的影響。因此，丙種球蛋白使用之前的ESR水平方可作為預測CAL發(fā)生的基礎。

1.1.3 C-反應蛋白 CRP 是一種急性時相反應蛋白，在炎癥、感染、組織損傷時可明顯升高。CHANG等[3]研究指出在CAL組中血清CRP水平明顯升高，多因素分析中設定的CRP 臨界值為103 mg/L，OR值為2.25。BAI等[8]同樣認為CRP可用于預測KD患兒CAL 的發(fā)生，如設定CRP≥30 mg/L，則OR值為2.66。所以，CRP在KD患兒中會增加，在CAL組增加更為明顯。這提示在發(fā)生CAL的KD患兒中可能存在更嚴重的炎性反應過程，對于此類患兒可能需要考慮增加有效的輔助治療。

1.2 凝血指標

1.2.1 血小板 血小板計數(shù)(platelet count，PLT)被認為是KD 患者發(fā)生冠脈異常的生物標志物，已在風險評分系統(tǒng)中用于預測冠脈病變的發(fā)生[4，9]。在KD 急性期，血小板計數(shù)在CAL 組相對更高[7]。與血小板計數(shù)正常(150～450×109/L)的患者相比，血小板計數(shù)異常高(＞450×109/L)的患者在入院時更有可能出現(xiàn)CAA[9]。ZHOU等[10]也認為PLT可以預測CAL的發(fā)生，且冠狀動脈的厚度與PLT計數(shù)呈正相關。但并非所有患兒都出現(xiàn)血小板升高，少數(shù)患兒出現(xiàn)血小板降低也提示發(fā)生CAA的風險增加，設定PLT計數(shù)臨界值為150×109/L[9]。因此在KD 急性期，無論血小板升高還是降低，我們均應提高警惕。

1.2.2 D-二聚體 D-二聚體(D-dimer)在靜脈血栓栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血、主動脈瘤、冠狀動脈疾病等臨床疾病的診斷中起作用[11]。它有可能成為冠狀動脈和主動脈疾病的重要生物標志物。近年來有研究表明，KD 患兒血漿D-dimer 也顯著升高，急性期血漿D-dimer水平不僅有助于KD的診斷，而且有助于預測CAL發(fā)生的風險[10，12-13]。KONG等[13]報道用D-dimer預測KD 患兒的CAL，以1.84 mg/L 的濃度為臨界值，特異度為78.6%、靈敏度為50%。ZHOU 等[10]還發(fā)現(xiàn)D-dimer 與KD 發(fā)生CAL 具有顯著正相關，且冠狀動脈擴張直徑越大，D-dimer含量越高。D-dimer水平升高反映了KD CAL 患者存在明顯的高凝狀態(tài)。因此，川崎病患兒入院后應積極檢測D-dimer 水平以了解他們的凝血狀態(tài)，對指導治療和預防并發(fā)癥具有重要臨床意義。

1.3 肝臟指標

1.3.1 白蛋白 KD 是一種全身炎癥性疾病，累及全身中小血管和多個臟器，除CAL 外，肝功能障礙也是KD 急性期出現(xiàn)的常見并發(fā)癥，其中又以白蛋白(albumin，ALB)降低最為常見。許多研究結(jié)果表明，低白蛋白是發(fā)生 CAL 的危險因素[14-15]。HUA 等[15]報道白蛋白＜35.9 g/L 有助于判斷≤6 個月齡的KD 患兒有無 CAL，其 OR 值為 1.53。CHANG 等[3]的一項研究發(fā)現(xiàn)，CAL患兒與無CAL患兒相比有明顯的低白蛋白血癥，均值分別為3.59 g/dL 和3.80 g/dL(P=0.005)。KD患兒白蛋白降低的原因目前尚不明確，考慮可能與血管炎導致微血管通透性增加有關。

1.3.2 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 另一個反映KD 急性期肝功能障礙的肝功能指標是谷丙轉(zhuǎn)氨酶(aminotransferase，ALT)。Egami評分中設定ALT≥80 U/L得2分，分數(shù)權重較高，可見谷丙轉(zhuǎn)氨酶在預測CAL發(fā)生中的作用[16]。在CHANG等[3]的研究中，ALT水平在兩組之間差異有統(tǒng)計學意義，CAL 組的平均值更高(P=0.049)。 XUE等[7]的研究也支持上述結(jié)論。因此有理由認為ALT可能對KD患兒發(fā)生CAL有預測作用。

1.3.3 谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶比值 近年來，有人提出谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶比值(aspartate aminotransferase to Alanine aminotransferase，AAR)可以用于預測CAL 的發(fā)生。WANG 等[17]首次發(fā)現(xiàn)低AAR 組的 CAL 發(fā)病率在發(fā)病后 2 周和 3～4 周高于高AAR組(分別P＜0.001)，如設定AAR＜1.13，則OR 值分別為 1.507 和 1.464。CAO 等[18]研究也認為 AAR 值越低，發(fā)生CAL的風險越高，低AAR是發(fā)生CAL的危險因素。需要注意的是，目前少有研究探討AAR 與KD患兒CAL 的關系，由此可見，AAR還處于早期探索階段，需要在更大的人群中進行驗證，才能運用于臨床。

1.4 心臟指標

1.4.1 氨基末端腦鈉肽前體 氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)由心肌細胞分泌對抗炎性細胞因子和心室擴張[7]。它主要用于診斷成人心臟病，其已經(jīng)被證明對KD患者的診斷和治療也是有效的[19]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 有助于預測KD 患兒CAL發(fā) 生 的 風 險[20]。 XUE 等[7]研 究 提 出 ，CAL 組 患 兒NT-proBNP 水平相對更高，并納入最終多因素回歸，得到OR值為3.004，表明NT-proBNP水平與CAL的發(fā)病率之間存在關聯(lián)。Meta分析提示，當NT-proBNP水平為900 ng/L 時，診斷KD 伴CAL 的敏感度和特異度分別為82%和72%[20]。因此，NT-proBNP 被認為是預測CAL發(fā)生的有用指標。然而，NT-proBNP 的水平受年齡影響[21]，因此用單一的界值診斷所有年齡段的兒童并不合適，應當對各年齡段KD 患兒早期的NT-proBNP水平進行研究，找到適合各年齡段對診斷KD 有幫助的界值。

1.4.2 心肌肌鈣蛋白I cTnI 是心肌細胞損傷或死亡標志物。早在1999 年有學者描述了心肌肌鈣蛋白 I (cardiac troponin I，cTnI)與 KD 的關系，表明在KD急性發(fā)熱期cTnI水平顯著升高。研究發(fā)現(xiàn)cTnI可能是KD CAL 的高危因素，可用于評估CAL 風險[7]。XUE 等[7]報道，KD-CAL患者中cTnI水平較非CAL組升高(P=0.03)。王瀟等[22]研究發(fā)現(xiàn)，當血清cTnI 水平為2.35 ng/L 時，判斷KD患兒是否存在CAL的敏感度為80.6%、特異度為82%。這些研究大多都是在單個中心完成的，因此，cTnI 是否可以應用于川崎病的CAL 的預測，仍需進一步開展多中心大樣本臨床研究，對預測的靈敏性和特異性進行全面客觀評價。

1.5 生化指標

1.5.1 血鈉 血鈉是常見的預測CAL發(fā)生的指標。Kaboyashi評分中血鈉≤133 mmo1/L可得2分[4]。在CAL 組中，血清鈉顯著降低[23]，在 MASUDA 等[24]的研究中，血清鈉水平較低的患者CAL 發(fā)生的風險更高，且推測嚴重低鈉血癥可能反映KD患者疾病的嚴重程度較高，可加速CAL 的發(fā)展。由此可見，低血鈉可能增加或加重冠狀動脈損傷，應早期進行干預。

1.5.2 血紅蛋白 貧血是KD 最常見的臨床特征之一，被認為是急性期和疾病結(jié)局的標志物[25]。CHANG等[3]發(fā)現(xiàn)，在CAL組血紅蛋白明顯降低。FABI等[23]的研究也支持這一結(jié)論。另外，值得注意的是，KD急性期血紅蛋白水平越低，冠狀動脈損傷越嚴重[5]。盡管研究表明貧血與CAL 之間存在潛在的相關性，但解釋兒童血液學參數(shù)具有挑戰(zhàn)性，并且由于伴隨生理發(fā)育的造血的廣泛變化，不同年齡組的血液學參考區(qū)間表現(xiàn)出顯著差異。在調(diào)整年齡后需要進一步研究，以更準確地闡明貧血在CAL 中的預測作用。

2 臨床指標

實驗室指標在很大程度上是非特異性的，因此對于冠脈病變的早期診斷也同時強調(diào)臨床指標的重要性。

2.1 性別 從性別上分析，男性患兒KD發(fā)病率高于女性。QIU等[26]的研究中發(fā)現(xiàn)，男性是KD患者冠脈病變持續(xù)時間較長的獨立危險因素。DUAN等[6]的研究中也提及男性有助于預測CAL 的發(fā)生。性別為男性可考慮為KD患兒并發(fā)CAL的危險因素。男性患兒更易發(fā)生CAL的原因并不清楚，可能是他們有特定的患CAL的基因[6]。

2.2 年齡 除性別外，年齡差異也見于該病。據(jù)報道嬰兒的發(fā)病率最低，但他們發(fā)生心臟并發(fā)癥的風險增加[27]。CAMERON等[28]還發(fā)現(xiàn)與年齡較大的兒童相比，嬰兒的平均最大Z值明顯升高，動脈瘤發(fā)生率也更高(中型動脈瘤為11% vs 3%，巨大動脈瘤為8%vs 1%)。隨著年齡的增長，冠狀動脈擴張的發(fā)生率和擴張的嚴重程度有所降低。分析原因可能與嬰兒表現(xiàn)不典型，部分患兒僅表現(xiàn)為發(fā)熱而無KD 的其他臨床表現(xiàn)，最終通過心臟彩超檢查發(fā)現(xiàn)CAL才最終確診KD。隨著年齡的增長，KD 的表現(xiàn)相對典型，患兒可以在相對短的時間內(nèi)得到及時的治療，CAL的發(fā)生相對減少。因此臨床醫(yī)生對于1歲以下的患兒出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱時，應當仔細考慮川崎病的診斷，及時應用IVIG 以減少CAL 的發(fā)生。

2.3 發(fā)熱持續(xù)時間 發(fā)熱持續(xù)時間越長，發(fā)生CAL的風險越高。多項研究表明，發(fā)熱時間在CAL組明顯延長[7，23]。KIM 等[29]研究亦顯示持續(xù)發(fā)熱與 CAA的發(fā)展顯著相關，多因素分析中設定的發(fā)熱天數(shù)臨界值為8 d，OR 值為4.052。發(fā)熱天數(shù)大于8 d 的患兒一部分來源于未經(jīng)及時確診治療的，另一部分來源于IVIG無反應型川崎病。如能將這兩部分分開討論，臨床意義更明確。

2.4 丙種球蛋白治療延遲和丙種球蛋白抵抗 及時應用丙種球蛋白(in-travenous immunoglobulin，IVIG)可減輕川崎病患兒臨床癥狀的嚴重程度，減少甚至避免心血管后遺癥的發(fā)生[30]。報道稱及時給予丙球治療可將這種風險降低至3%～5%[31]。有學者認為CAL發(fā)生于炎癥反應的最高點，所以在發(fā)熱10 d內(nèi)(川崎病急性期)給予丙球治療對于預防冠狀動脈損害的發(fā)生十分重要[32]。國內(nèi)有研究顯示，應用IVIG 治療開始時間過晚(使用IVIG＞10 d)是KD 患兒并發(fā)CAL的危險因素之一[33]。國外亦有研究提示發(fā)病10 d 以上開始治療是冠脈病變持續(xù)時間較長的獨立危險因素[26]。目前國內(nèi)外學者多認為應于川崎病發(fā)病10 d內(nèi)應用 IVIG 治療[34-35]，6～10 d 可能為應用 IVIG 的最佳時間[36]。相較于丙球敏感患者，丙球抵抗患者發(fā)生CAL 的風險相應提升[37]。XUE 等[7]發(fā)現(xiàn) CAL 組 IVIG耐藥比率明顯高于NCAL組(P＜0.05)。Meta分析提示IVIG耐藥組和IVIG應答組在CAL發(fā)生率方面進存在顯著差異(P＜0.001)，IVIG 耐藥組 CAL 發(fā)病率相應增加，其OR值為3.18[37]。對于丙球抵抗患者，治療上推薦第二次大劑量IVIG，用法同第一次，或加用糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗等治療[12]。

2.5 不完全KD 與完全性KD(complete Kawasaki disease，CKD)相比，不完全性KD(incomplete Kawasaki disease，IKD)的冠脈病變發(fā)生率更高[38]。不完全KD的CAL 發(fā)生概率增加，可能與診斷和治療延遲有關。有研究報道，IKD患兒CAL的發(fā)生率高于CKD患兒(33.9%vs 23.0%)，并且丙種球蛋白治療前CAL的發(fā)生率也高于CKD 患兒(27.5% vs 14.8%)[38]。而MASTRANGELO等[39]研究則發(fā)現(xiàn)年齡小于12個月的IKD 患兒更容易出現(xiàn)冠狀動脈受累。在此基礎上，IKD 預測發(fā)生CAL 細分為年齡12 個月以下及年齡12 個月以上，丙球治療前后可能預測效能更好。與實驗室指標相比，臨床指標的意義則相對較少。此外，尚缺乏預測CAL發(fā)生的特征性臨床參數(shù)。

3 聯(lián)合應用實驗室和臨床指標

前面研究指出，實驗室和臨床指標均對KD 患兒發(fā)生CAL 有預測作用，在此基礎上，有延伸探究聯(lián)合應用這些指標形成了很多經(jīng)典的預測CAL 形成的評分系統(tǒng)。早在1991年，日本學者原田提出了川崎病并發(fā)CAL的危險程度評分，納入指標如下：(1)外周血白細胞計數(shù)＞12×l09/L(1分)；(2)血小板計數(shù)＜35×l09/L(1分)；(3) CRP＞40 mg/L (1 分)；(4)紅細胞壓積＜0.35 (1 分)；(5)血漿白蛋白＜35 g/L(1 分)；(6)年齡＜12 個月(1 分)；(7)男性(1 分)?？偡譃?7 分，評分≥4 分認定為高風險。該評分最初被用于確定川崎病患兒是否需要使用免疫球蛋白治療[40]，現(xiàn)丙球使用方法已經(jīng)成熟，臨床意義不大。隨著對疾病認識的加深，2006 年KABOYAHSI等學者提出了新的評分系統(tǒng)，即小林評分(Kaboyashi score)，包括：(1)血鈉≤133 mmo1/L(2 分)；(2)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)≥100 U/L(2分)；(3)血NE≥0.8(2 分)；(4) IVIG 開始治療時間在病程 4 d 內(nèi)(2 分)；(5) CRP≥100 mg/L(1 分)；(6)血小板計數(shù)≤300×109/L(1 分)；(7)年齡≤12 個月(1 分)?？偡譃?11 分，評分≥7分認定為高風險。但研究證實其在德國、英國、波蘭及我國預測CAL 發(fā)生的靈敏度遠低于日本[41]。因此我國學者在中國不同地區(qū)建立了多個全新的評分標準。在此基礎上，有人用Meta分析進行驗證，得到新的評分指標，包括：(1)初始治療≥7 d(2 分)；(2)四肢發(fā)紅腫脹(2 分)；(3) Hct≤33% (1 分)；(4) MO%≥8.89%(1 分)；(5)PCT≥0.5 ng/mL(1 分)；總分為 7 分，評分≥5分認定為高風險。研究發(fā)現(xiàn)其在我國的預測效能較原田、小林評分有所提升[41]。考慮到不同的識別標準和分析方法，這些中國評分系統(tǒng)之間仍然存在一些異質(zhì)性。故倡導進一步的多中心合作研究，然后再在臨床實踐中廣泛應用。

4 總結(jié)

本文歸納了預測CAL發(fā)生的實驗室指標、臨床參數(shù)，得到中性粒細胞、ESR、CRP、PLT、D-Dimer、白蛋白、ALT、AAR、NT-proBNP、cTnI，血鈉、血紅蛋白、性別、年齡、發(fā)熱持續(xù)時間、IVIG 治療延遲、IVIG 抵抗、不完全KD 等指標，在此基礎上形成了評分體系，如原田評分、小林評分等評分系統(tǒng)，以供臨床參考。期待后續(xù)的研究能發(fā)現(xiàn)新的特異性危險因素，從而更好地預測CAL的發(fā)生。