張越

中江縣人民醫(yī)院 臨床藥學科，四川 中江 618100

0 引言

放化療口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）為腫瘤治療中的常見并發(fā)癥，甚至限制某些腫瘤治療手段的使用劑量，直接影響腫瘤的治療。其直接效應引發(fā)疼痛，影響患者的生存質量；可導致進食障礙，影響患者的營養(yǎng)狀況改變PS評分，影響化療方案的選擇；還可能導致黏膜屏障的破壞，導致口咽部豐富的定植菌群入血而誘發(fā)感染，不僅影響患者的生活質量，也導致護理難度加大，醫(yī)療成本增加，而目前尚缺乏行之有效的治療手段?；诖耍疚木湍壳癘M的主要治療藥物綜述如下。

1 OM的發(fā)生機制

口腔黏膜為上皮細胞，抗腫瘤過程中的治療藥物和放射線能抑制上皮細胞的更新，破壞口腔正常生理功能，微生物生態(tài)環(huán)境，進而引起口腔黏膜炎的產生。常于化療開始后4～7d內發(fā)生，10～14d達到高峰?，F(xiàn)有的研究一般將OM的發(fā)生發(fā)展描述為以下幾個階段。起始：化學療法和放療法會直接或通過活性氧介導破壞DNA和非DNA靶標，生成并上調信使信號——初始損傷激活了NF-κB，產生多種生物活性蛋白，包括促炎細胞因子。信號傳導和放大：促炎細胞因子積累時，它們直接損害周圍組織，并通過反饋回路放大其作用。該階段先于明顯的臨床黏膜炎的進展。潰瘍和炎癥形成：口腔黏膜完整性喪失，最終導致臨床上可見的病損，病損可繼發(fā)細菌定植感染。愈合：黏膜炎通常是自限性的，一旦組織損傷消失，就開始愈合。

2 引起OM的全身性腫瘤治療手段

較多的腫瘤治療手段可引起OM，其中以造血干細胞移植大劑量化療引發(fā)OM最多，其發(fā)生率可達70%～100%，其中3級OM的發(fā)生率達67.4%；其次為頭頸部放化療，其發(fā)生率約為50%～97%，其中3級OM的發(fā)生率達16.2%～60.9%；乳腺癌化療OM發(fā)生率20%～70%，其中3級OM的發(fā)生率達4.08%。部分靶向藥物也能引發(fā)OM，如mTOR抑制劑依維莫司致OM的發(fā)生率約為24%～64%，其中3級OM的發(fā)生率達1%～13%；EGFR抑制劑阿法替尼的發(fā)生率約為25%～72.1%，其中3級OM的發(fā)生率達3%～8.7%；西妥昔單抗致OM的發(fā)生率為7%～37%，其中3級OM的發(fā)生率達0%～62%；聯(lián)合治療時，順鉑或多西他賽+西妥昔單抗3級OM的發(fā)生率達45%[1-2]。

3 OM分級

世界衛(wèi)生組織（WHO）將OM分為以下級別：無任何臨床癥狀為0級；出現(xiàn)口腔疼痛和/或紅斑為1級；口腔紅斑、潰瘍，尚可耐受固體食物為2級；口腔潰瘍，只能耐受流質飲食為3級；無法經口腔進食為4級[3]。

4 OM治療

目前提出用于治療OM的手段除規(guī)范口腔護理、營養(yǎng)評定與支持補充B族維生素外，仍是以殺菌藥物（氯己定）、芐達明漱口液等為主，通過多篇醫(yī)學文獻檢索和分析，發(fā)現(xiàn)細胞生長因子、蜂蜜、天然藥物等值得借鑒。

4.1 細胞生長因子

4.1.1 重組人表皮生長因子（Rh-EGF）

Rh-EGF可促進動物皮膚創(chuàng)面組織修復過程中的DNA、RNA和羥脯氨酸的合成，加速創(chuàng)面肉芽組織的生成和上皮細胞的增殖，從而縮短創(chuàng)面的愈合時間。Wu HG等[4]就Rh-EGF對OM程度的抑制作用進行的隨機雙盲前瞻性2期多機構臨床試驗，該研究共納入113名受試者，患者被分配到安慰劑組（n=28）或3個Rh-EGF治療組中10μg/mL（n=29），50μg/mL（n=29）或100μg/mL（n=27），使用噴霧劑，每日兩次。如果OM程度為≤2級，則認為Rh-EGF對預防和治療有效。Rh-EGF顯著降低了主要終點嚴重OM的發(fā)生率(50μg/mLRh-EGF的反應為64%，而對照組為37%；P=0.0246)。提示50μg/mL噴劑，每日兩次的用法可嘗試用于OM的治療。

4.1.2 角質形成細胞生長因子（KGF）

KGF是人體皮下的組織細胞分泌的一種堿性蛋白生長因子，能特異刺激上皮細胞的新陳代謝等生理過程，包括細胞的再生、分化和遷移等。Bradstock KF等[5]進行了急性髓系白血病強化誘導治療后預防性靜脈注射應用KGF對胃腸道毒性的隨機試驗，化療前后連續(xù)3d，每日靜脈注射60μg/kg，以保護黏膜。155名接受聯(lián)合化療的受試者被納入研究（KGF組n=76，安慰劑組n=79）。結果顯示，KGF組降低的OM嚴重程度明顯大于安慰劑組(P=0.007)。

4.1.3 重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）

GM-CSF作用于造血祖細胞,促進其增殖和分化，其重要作用是刺激粒、單核巨噬細胞成熟，促進成熟細胞向外周血釋放,并能促進巨噬細胞及嗜酸性細胞的多種功能。雖抗腫瘤治療引起急性口腔黏膜炎的診斷和防治專家共識暫未將GM-CSF（皮下注射，2μg/kg，qd）納入專家推薦意見，但Saarilahti K等[6]進行了GM-CSF（漱口）與硫糖鋁漱口水預防放射性黏膜炎的雙盲前瞻性隨機3期研究，將40個患者分別納入GM-CSF組（n=21）和硫糖鋁組（n=19），結果顯示，不管是發(fā)生OM的級別，或是疼痛VAS評分，GM-CSF組均較硫糖鋁組顯示更佳的療效，并有顯著性差異，提示GMCSF漱口或可成為可探索的途徑之一。

4.2 蜂蜜、蜂王漿等制品

蜂蜜具有抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛和抗氧化的特性，可增強免疫力，刺激傷口再生和修復。周琳琳等[7]進行了蜂蜜預防放化療導致的口腔黏膜炎及相關疼痛的系統(tǒng)評價，該研究最終納入15篇文獻，總體質量較好，2篇為A級，13篇為B級，結論提示蜂蜜可降低放化療后重度口腔黏膜炎及口腔真菌定植的發(fā)生率，并延緩重度口腔黏膜炎的發(fā)生，蜂蜜可降低患者黏膜炎相關疼痛和因口腔黏膜炎導致的治療中斷的發(fā)生率?！吨袊┌Y癥狀管理實踐指南—口腔黏膜炎》也推薦患者在每次放療開始前、結束后15min及放療結束后6h，含服蜂蜜15～20mL/次，5min后緩慢吞咽，可降低OM和重度OM的發(fā)生[8]。與其他藥物相比，蜂蜜可及性高，經濟性佳，或有一定優(yōu)勢。

4.3 口腔護理液

芐達明是一種非甾體抗炎藥，是局部作用的非甾體抗炎藥，具有局部麻醉和止痛性質。Kazemian A等[9]進行芐達明用于預防頭頸癌中輻射誘導的口腔黏膜炎的雙盲安慰劑對照隨機臨床試驗，該研究納入81名患者，分為芐達明組（n=39）和安慰劑組（n=42）。結果顯示，芐達明組≥3級黏膜炎的發(fā)生率為43.6%，而安慰劑組的發(fā)生率為78.6%(P=0.001)，3級黏膜炎的發(fā)生率是安慰劑組的2.6倍(P=0.049)。《EGFR-TKI不良反應管理專家共識》亦指出餐后可使用芐達明含漱液防治EGFR導致的OM[10]。

4.4 鎮(zhèn)痛劑

利多卡因凝膠具有鹽酸利多卡因的局部麻醉作用，其賦形劑能均勻附著于黏膜，并能延緩藥物釋放，減慢黏膜對藥物的吸收，使藥物作用時間延長?？稍谶M食前使用2%的利多卡因、普魯卡因溶液、利多卡因凝膠或苯佐卡因糊劑，噴涂于潰瘍處[1]。

4.5 殺菌藥物

復方氯己定含漱液中含有的氯己定為廣譜殺菌藥物，Sorensen JB等[11]進行了氯己定與冷凍療法預防5-氟尿嘧啶化療引起的口腔黏膜炎的隨機雙盲對照研究，研究納入206名受試者，他們分別為氯己定含漱液組（n=73）、安慰劑組（用生理鹽水治療，n=66）和冷凍治療組（n=67）。結果顯示，氯己定含漱液組OM 3或4級的發(fā)生率明顯低于生理鹽水組（P＜0.01），可嘗試用于OM的治療。

4.6 黏膜保護劑

益普舒口腔凝膠及利膜平等黏膜保護劑，是一種基于脂質類的不含防腐劑的液體，噴涂接觸到口腔黏膜時能夠自動聚集排列，5min內迅速形成一層保護膜，覆蓋口腔潰瘍面，起到明顯的止痛作用，且可通過減少潰瘍面的刺激，改善進食，促進創(chuàng)面愈合，《抗腫瘤治療引起急性口腔黏膜炎的診斷和防治專家共識》中已有多項研究證實此類藥物對OM的治療作用，且其為即用劑型，使用方便。

4.7 糖皮質激素

局部使用糖皮質激素類藥物，可以減輕黏膜水腫，抑制炎癥反應，緩解患者的癥狀。但增加口腔真菌感染的風險，不宜長期使用。含有地塞米松的凝膠可用于口瘡病變，使用曲安奈德口內膏涂布于潰瘍處，3次/d，可促進創(chuàng)面愈合[1]。

4.8 咀嚼口香糖

咀嚼口香糖可以促進唾液分泌，防止口腔干燥，經濟、方便、可及性高，易于接受[8]。

4.9 小蘇打聯(lián)合食鹽

碳酸氫鈉是一種弱堿化合物，也稱小蘇打，推薦用于預防和治療癌癥患者的黏膜炎[7]，蘆肖璠等[12]進行了小蘇打聯(lián)合食用鹽預防放射性口腔炎的效果觀察，該實驗共納入鼻咽癌放療病人120例，隨機分為對照組（n=60，復方氯己定含漱液）和觀察組（n=60，小蘇打聯(lián)合食鹽煮沸放涼后含漱），觀察組的口腔黏膜炎的發(fā)生時間晚于對照組(P＜0.05)，損傷程度低于對照組(P＜0.05)。提示小蘇打聯(lián)合食鹽也能延緩放療病人口腔黏膜炎的發(fā)生時間和損傷程度。

4.10 天然藥物

康復新液為我國傳統(tǒng)藥物，白洪芳等[13]進行了康復新液預防與治療鼻咽癌放療所致口腔黏膜炎的效果觀察，康復新液組在口腔黏膜炎的發(fā)生率、減輕口腔黏膜炎的嚴重程度、降低黏膜炎等級、延遲口腔黏膜炎的發(fā)生時間、降低口腔疼痛的等級等方面均與對照組有顯著性差異。康復新液也是目前較常用治療OM的藥物之一。

5 小結

腫瘤性疾病目前雖取得了很多進展，放療、化療、靶向、免疫等治療手段雖多，但總體來說，治療的成果差強人意，其中阻礙抗腫瘤治療的一個重要因素，就是不良事件的發(fā)生，OM就是一常見的抗腫瘤治療的不良事件，其發(fā)生后，疼痛不僅影響患者的直觀感受，其帶來的營養(yǎng)、感染風險等，更是成為影響抗腫瘤治療的難點。本文對目前OM的藥物治療進行了一定梳理，此外尚有一些非藥物治療手段，如冷凍治療、激光療法等，希望通過本文的梳理，對OM的治療提供更為豐富、可探索的策略。