畢玉潔，張麗娜

(新鄭市公立人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 鄭州 451100)

臨床將子宮內(nèi)膜中間質(zhì)組織以及腺體組織出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜外部定性為子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)，隨著病情發(fā)展，異位組織可實現(xiàn)全身侵犯，如腎、肺、膀胱、乳腺、輸尿管等部位，雖發(fā)病后病理結(jié)果為良性形態(tài)學表現(xiàn)，但其侵犯與遠處轉(zhuǎn)移能力與腫瘤類似，入侵其他組織與部位后，將進一步加重盆腔粘連、疼痛，增加患者不孕概率[1]。因而，對于EMT的積極治療仍具有重大現(xiàn)實意義。醋酸曲普瑞林是常用的促性腺激素釋放激素激活劑(gonadotropin releasing hormone agonists，Gn RH-a)，可通過垂體調(diào)節(jié)形成暫時性閉經(jīng)，閉經(jīng)期間可實現(xiàn)EMT病灶萎縮，停藥后則可在短時間內(nèi)恢復卵巢正常排卵，改善病情，具有顯著效果[2]。但近年來，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)單純使用Gn RH-a后不良反應發(fā)生率較高，如乳房縮小、性欲下降、陰道干燥、骨質(zhì)疏松等，使女性有類似更年期癥狀出現(xiàn)。故臨床提出“反向添加”理念，通過聯(lián)合其他藥物治療以改善醋酸曲普瑞林用藥期間帶來的不良狀況。坤泰膠囊是婦科常用的中成藥，已被證實其可作為Gn RH-a的反向添加藥物，但并未見系統(tǒng)研究[3]。本研究擬觀察醋酸曲普瑞林聯(lián)合坤泰膠囊治療EMT的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年8月至2020年6月新鄭市公立人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的74例EMT患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各37例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。所有患者簽署知情同意書，且本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。納入標準：(1)符合EMT診斷標準[4]；(2)符合美國生育協(xié)會修訂的腹腔鏡診斷EMT分期標準[5]中的Ⅲ～Ⅳ期；(3)年齡>18歲；(4)無子宮惡性病變；(5)月經(jīng)規(guī)律。排除標準：(1)心、肝、腎等器質(zhì)性病變；(2)激素依賴性腫瘤；(3)入組前3個月內(nèi)接受激素治療；(4)有血栓史；(5)其他婦科疾病、婦科腫瘤或影響經(jīng)期疾??；(6)近6個月有生育要求。

表1 兩組一般資料比較

1.2 干預方法

1.2.1手術(shù)方法 兩組患者均接受腹腔鏡手術(shù)治療，月經(jīng)結(jié)束后1周左右接受手術(shù)治療，術(shù)前進行全面檢查，經(jīng)氣管插管全麻后，腹腔鏡下進行囊腫剝除術(shù)；采用雙電極直接灼傷法對子宮表面、腹膜、卵巢內(nèi)等部位中面積較小病灶進行處理；若盆腔有粘連情況，需采用松解術(shù)進行處理，術(shù)后采用生理鹽水反復沖洗腹腔，為避免感染可給予抗生素治療[6]。

1.2.2用藥方法 對照組患者術(shù)后2 d內(nèi)接受醋酸曲普瑞林(成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20058648)治療，腹部皮下注射，單次劑量3.6 mg，每4周1次，即為1個療程；觀察組在對照組治療基礎上接受坤泰膠囊(貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20000083)口服治療，每次4粒，每日3次。兩組患者均治療3個療程。

1.3 觀察指標(1)性激素水平。采用全自動免疫分析儀(西門子，ADVIA Centaur CP型)以放射免疫法檢測兩組患者手術(shù)前及治療3個療程后月經(jīng)結(jié)束1周時的性激素水平，主要包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(Estradiol 2，E2)，所用試劑盒為儀器配套，貨號分別為SI04932、SI04862、SI03226。(2)兩組患者手術(shù)前及治療3個療程后的干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)及糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)表達水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，實驗流程嚴格按照說明書操作，試劑盒均購自武漢博士德生物有限公司，貨號分別為EK3655、EK0404、EK1471。(3)子宮大小、子宮內(nèi)膜厚度。應用GE Vivid E9多普勒超聲儀(美國GE公司)檢查兩組患者手術(shù)前及治療3個療程后子宮大小、子宮內(nèi)膜厚度。(4)臨床療效。(5)不良反應發(fā)生情況。觀察兩組患者治療后陰道干澀、潮熱出汗、盆腔疼痛、煩躁失眠等不良反應的發(fā)生情況。

1.4 臨床療效評價顯效，疾病相關臨床癥狀與不良反應消失，盆腔內(nèi)無腫塊；有效，臨床相關癥狀好轉(zhuǎn)，僅有輕微不良反應，盆腔內(nèi)無腫塊；無效，臨床癥狀未改善，且有加重趨勢[7]?？傆行蕿轱@效、有效例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比。

2 結(jié)果

2.1 性激素水平與手術(shù)前比較，兩組治療后血清中FSH、LH及E2水平降低(P<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組上述指標水平較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組手術(shù)前及治療后性激素水平變化

2.2 子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度及CA125水平與同組手術(shù)前比較，兩組CA125水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度及CA125水平與手術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后與兩組上述指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組手術(shù)前及治療后子宮體積、CA125、子宮內(nèi)膜厚度對比

2.3 Th1/Th2漂移情況與手術(shù)前比較，兩組患者治療后血清IFN-γ水平升高，IL-4水平降低，IFN-γ/IL-4水平升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組IFN-γ水平升高，IL-4水平降低，IFN-γ/IL-4水平升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組手術(shù)前及治療后Th1/Th2漂移情況比較

2.4 臨床總有效率兩組臨床療效及總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組臨床總有效率比較[n(%)]

2.5 不良反應發(fā)生率觀察組共4例患者出現(xiàn)不良反應(陰道干澀、潮熱出汗各1例，盆腔疼痛2例)，總發(fā)生率為10.81%；對照組共16例患者出現(xiàn)不良反應(陰道干澀、盆腔疼痛各3例，煩躁失眠、潮熱出汗各4例，子宮出血2例)，不良反應總發(fā)生率為43.24%。觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.867，P=0.002)。

3 討論

EMT多發(fā)于生育期適齡女性，發(fā)病率高達15%左右，近年來，發(fā)病率呈升高趨勢，其中在發(fā)病女性中有20%為重癥患者或多次復發(fā)患者[8]。而EMT受人工流產(chǎn)頻繁、遺傳、長期盆腔炎癥等因素影響，發(fā)病后嚴重損傷女性卵巢以及輸卵管，易造成生育器官功能性障礙，導致女性不孕或其他不良結(jié)局[9-10]。臨床EMT治療主要以縮小病灶、消除病灶、減輕影響為主，故而治療方法的選擇要根據(jù)疾病位置、患者癥狀、生育訴求等多因素確定。但手術(shù)治療對女性生育器官、子宮組織存在威脅，無法滿足諸多女性生育訴求，又無法實現(xiàn)病灶的徹底消除，處理微小病灶時極易對正常組織造成影響，難以達到預期治療效果。在臨床逐步摸索中，證實通過手術(shù)治療縮小EMT病灶范圍，再配合藥物治療，逐步調(diào)節(jié)患者機體情況，可實現(xiàn)病灶的徹底消除，患者更易接受此治療方法，且治療效果確切[11]。

Gn RH-a治療易致患者出現(xiàn)如圍絕經(jīng)期綜合征類似癥狀[12]。為減少不良反應，Gn RH-a治療EMT需進行激素反添加療法，以使女性體內(nèi)雌激素維持在既不刺激子宮內(nèi)膜生長，又不導致圍絕經(jīng)期癥狀及骨丟失的范圍[13]。已有研究證實，坤泰膠囊治療EMT的臨床效果顯著，可有效降低患者體內(nèi)炎癥因子的表達，并改善雌激素水平[14]。本研究采用醋酸曲普瑞林聯(lián)合坤泰膠囊治療EMT，結(jié)果證實經(jīng)坤泰膠囊反向添加治療后，EMT患者體內(nèi)雌激素FSH、LH及E2水平高于單純應用醋酸曲普瑞林治療患者，從臨床有效率角度分析，兩種治療方案的臨床總有效率無明顯差異。說明FSH、LH及E2水平升高后，并未對治療EMT產(chǎn)生明顯影響。

為了系統(tǒng)研究醋酸曲普瑞林聯(lián)合坤泰膠囊治療EMT的效果，本研究從子宮內(nèi)膜厚度與子宮大小角度輔證療效，證實聯(lián)合坤泰膠囊治療時并未引起子宮內(nèi)膜增生及子宮大小異常的癥狀。CA125雖然是婦科常用的腫瘤標志物，但近年研究證實，EMT腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移后刺激腹膜，可引起血清CA125水平升高，并且在一定程度上可反映EMT的嚴重程度[15-16]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清CA125水平均降低，但治療3個療程后，兩組患者CA125水平無明顯差異。其原因可能為手術(shù)切除病灶可減少對腹膜組織刺激，故而兩組患者術(shù)后CA125水平均降低，而術(shù)后3個療程后由于兩組患者均進行醋酸曲普瑞林治療，雌激素水平降低，子宮內(nèi)膜移行細胞并未增殖或增殖不佳，未對腹腔內(nèi)器官黏膜產(chǎn)生刺激，故而兩組患者經(jīng)治療后CA125水平無明顯差異。Th1/Th2漂移可能在EMT發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，在病理狀態(tài)下，Th1向Th2漂移，抑制免疫系統(tǒng)對逃逸子宮內(nèi)膜細胞的監(jiān)控，引發(fā)內(nèi)膜組織在腹腔中種植和增生[17]。IFN-γ是Th1型亞群主要分泌因子，IL-4是Th2型亞群主要分泌的細胞炎癥因子，IFN-γ/IL-4可反映Th1/Th2漂移狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，與手術(shù)前比較，兩組患者血清IFN-γ水平升高，IL-4水平降低，說明病灶的切除可能延緩了Th1向Th2的偏移，而觀察組經(jīng)治療后IFN-γ及IL-4水平改善更明顯，且IFN-γ/IL-4小于0，說明坤泰膠囊可能具備糾正Th1/Th2漂移、限制EMT疾病進展的作用。從不良反應角度分析，觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，說明醋酸曲普瑞林治療EMT時反向添加坤泰膠囊，可在一定程度上提升女性體內(nèi)性激素水平，有助于減少Gn RH-a類藥物造成的女性圍絕經(jīng)期癥狀，提升患者術(shù)后生活質(zhì)量。

綜上所述，醋酸曲普瑞林聯(lián)合坤泰膠囊治療EMT可糾正Th1/Th2漂移，減少不良反應的發(fā)生，值得臨床推廣。