張玉培，劉超，張然，萬鼎銘，姜中興，謝新生

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

急性前體T淋巴細胞白血病(early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia，ETP-ALL)是2016年世界衛(wèi)生組織淋巴造血組織腫瘤分類提出的屬于T細胞急性淋巴母細胞白血病/淋巴瘤的一種罕見、高危的亞型，ETP細胞起源于造血干細胞，保留了一定的多向分化潛能[1-2]。其定義基于白血病細胞的免疫表型，典型特征為CD7+、CD1a-、CD8-、CD5-(dim<75%)，同時伴隨1個或多個干細胞或髓系抗原標志(CD117、CD34、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65)[3]?；颊呓邮苤委熀罄^發(fā)骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)，后進展為急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia，AML)，目前未見報道。ETP-ALL和AML腫瘤細胞系別來源不同，2種疾病出現(xiàn)于同一患者極其罕見。現(xiàn)將鄭州大學第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科收治的1例ETP-ALL緩解后繼發(fā)MDS后進展為AML患者的診斷及治療過程結(jié)合文獻復習。報告如下。

1 病例資料

患者，男，14歲，入院前10余天自行觸及頜下、左耳后及腹股溝數(shù)個腫大淋巴結(jié)，最大者約3 cm×3 cm，質(zhì)硬，邊界清楚，活動度可，無觸痛，余無不適。血常規(guī)：白細胞(white blood cell，WBC)3.4×109L-1，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)129.0 g·L-1，血小板(platelets transfusion，PLT)197×109L-1。骨髓涂片：原始粒及早幼粒0，原始及幼稚淋巴細胞占40%。骨髓流式細胞學：異常早期T淋巴細胞占有核細胞的34.46%，免疫表型見表1。淋巴結(jié)活檢病理及免疫組化、正電子發(fā)射計算機斷層顯像CT、骨髓活檢、骨髓活檢免疫組化結(jié)果均支持同一診斷，明確診斷為ETP-ALL。行“VDLP”方案[長春新堿(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H44021772)1.4 mg·m-2，第1、8、15、22天使用；柔紅霉素(瀚輝制藥有限公司，國藥準字H33020925)40 mg·m-2，第1、8、15、22天使用；培門冬酶(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20090015)2 500 IU·m-2，第9天使用；潑尼松片(天方藥業(yè)有限公司，國藥準字H41020283)1 mg·kg-1，第1～14天使用，第15天開始(第15～28天)減低1/3劑量]，1個月后給予“CAT”方案[環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，國藥準字HJ20160467)750 mg·m-2，第1、8天使用；阿糖胞苷(Actavis ltaly S.p.A，國藥準字HJ20160403)100 mg·m-2，第1～3天、第8～10天使用；巰嘌呤片(浙江浙北藥業(yè)有限公司，國藥準字H33020001)60 mg·m-2·d-1，第1～7天使用]化療后患者療效評價部分緩解，后每隔1個月行“大劑量甲氨蝶呤”[(Pafizer Pty Limited，國藥準字H20140207)3 g·m-2，第1天使用]化療4個周期后療效評價達完全緩解(complete remission，CR)；后每隔1個月給予1次鞏固強化治療，共給予4個周期“VDLP(同前)”、3個周期“CAT(同前)”、4個周期依托泊苷(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20143143，60 mg·m-2，第1～5天使用)聯(lián)合異環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，國藥準字H20140099，1.2 g·m-2，第3～5天使用)，療效評價均為CR，其間給予7次腰椎穿刺聯(lián)合三聯(lián)藥物鞘內(nèi)注射[地塞米松(天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020515)5 mg，甲氨蝶呤(同上)15 mg，阿糖胞苷(同上)50 mg]。預行第18個療程化療入院復查骨髓穿刺，骨髓細胞學結(jié)果提示原始粒細胞占7.6%。骨髓流式提示異常早期髓系細胞占5.5%。免疫表型見表1。熒光原位雜交檢測提示7q-/del(7q)；基因突變：WT1陽性，TET2突變。診斷為MDS伴原始細胞增多Ⅰ型，行“地西他濱(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20120066)20 mg·m-2·d-1，第1～5天使用”方案化療1個療程，1個月后再次行“地西他濱(用量同前)”方案化療后復查骨穿。骨髓涂片：原始粒細胞占28.8%，原始及幼稚單核細胞占56.0%。提示由MDS進展為AML(M4b)，分別給予“地西他濱、伊達比星(瀚輝制藥有限公司，國藥準字H20050144，12 mg·m-2，第1～3天使用)聯(lián)合阿糖胞苷(100 mg·m-2，第1～7天使用)”“地西他濱(用量同前)、克拉屈濱(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20052240，5 mg·m-2，第1～5天使用)、高三尖杉酯堿(杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準字H33020007，4 mg，第1～7天使用)聯(lián)合阿糖胞苷(0.03 g，第1～7天使用)”“地西他濱、高三尖杉酯堿、依托泊苷聯(lián)合阿糖胞苷(用量同上)”方案化療。復查骨髓穿刺：異常早期髓系細胞占68.8%，微小殘留病變占54.38%；提示疾病未緩解，后行支持治療，于確診AML 7個月后因疾病進展而死亡?；颊吒骷膊‰A段的臨床特征見表1。

表1 患者各疾病階段的臨床特征

2 討論及文獻復習

ALL和AML腫瘤細胞系別來源不同，臨床大多單獨起病，發(fā)生于同一患者罕見，目前認為同一患者出現(xiàn)多種系別的血液系統(tǒng)腫瘤主要有3種形式：第一，同時具有表達淋系和髓系抗原的腫瘤細胞，如雙表型急性混合白血病；第二，來源于淋系和髓系獨立的2種血液系統(tǒng)腫瘤；第三，治療后再發(fā)腫瘤。其一與治療相關(guān)，發(fā)生在烷化劑或放射治療后5～7 a(常見染色體5q和/或7q異常)，或發(fā)生在拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑治療后2～3 a[4-5]；其二是淋系和髓系系別轉(zhuǎn)換，其轉(zhuǎn)換是雙向的。目前關(guān)于淋系和髓系轉(zhuǎn)換有以下2種假說：(1)在疾病早期同時伴有其他亞克隆，但被優(yōu)勢克隆掩蓋，針對顯性克隆的化療可以使亞克隆擴大，并在去分化及轉(zhuǎn)分化作用下進展為具有不同表型的亞克隆[2,6]；(2)髓系/淋巴樣祖細胞的存在，不同譜系來源于同一克隆祖細胞[2,7]。此外，微環(huán)境可能通過調(diào)節(jié)細胞的基因組可塑性來影響所有已提出的機制，并改變白血病復發(fā)時的轉(zhuǎn)歸。

本例患者以全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，初診時血常規(guī)正常，骨穿結(jié)果原始及幼稚淋巴細胞占40%，排除T淋巴母細胞淋巴瘤，免疫組化示淋系伴髓系表達，髓過氧化物酶陰性，依據(jù)歐洲白血病免疫分類組織提出的評分系統(tǒng)和世界衛(wèi)生組織最新的診斷標準排除急性混合細胞白血病[8]。結(jié)合免疫表型明確診斷為ETP-ALL，此種疾病于2009年在兒童病例中首次報道[9]，具有分化為髓系的潛能，本病例驗證了這一點，與其他亞型相比，ETP-ALL不緩解和復發(fā)的風險較非ETP-ALL增高[3]。該患者經(jīng)化療后達到CR，提示了ETP-ALL用多藥聯(lián)合強化化療有一定的療效，為該病治療提供了一定的參考依據(jù)。異基因造血干細胞移植是治療 ETP-ALL的有效方法[10]，但本例患者達CR后因經(jīng)濟問題拒絕接受異基因造血干細胞移植。本案例為治療后繼發(fā)腫瘤，初診及再發(fā)腫瘤間隔29個月，組織化學和免疫分型均有改變，有2個獨立克隆的明確證據(jù)，不能排除長期使用化療藥物的直接基因毒性作用與免疫功能障礙致使治療相關(guān)腫瘤的發(fā)生；但初診時未行染色體及基因檢測，無法與復發(fā)時進行對比，即無明確的細胞遺傳學證據(jù)支持這2種腫瘤之間克隆的相關(guān)性，但該例患者CD7+、CD33+在初診及復發(fā)時均可檢測到，提示T細胞系和髓系前體細胞均有參與，其可能來源于同一CD7+、CD33+的髓系/淋系祖細胞，也可能是初診時的髓樣克隆在微環(huán)境的影響下逐漸擴增，最終演變?yōu)锳ML。本案例確診AML后多次化療仍未緩解，后很快因疾病進展死亡，提示淋髓系轉(zhuǎn)換患者預后極差。

急性白血病的系別轉(zhuǎn)換少見且往往發(fā)生在兒童，髓系轉(zhuǎn)換為淋系比淋系向髓系轉(zhuǎn)換更加罕見[11]。本文匯總了1997年1月至2022年2月文獻報道的淋系白血病轉(zhuǎn)為髓系白血病案例，以“acute myeloid leukemia”聯(lián)合“acute lymphoblastic leukemia”或“Lineage switch”或“acute leukemia”聯(lián)合“relapse”或“secondary acute myeloid leukemia”檢索了PubMed數(shù)據(jù)庫；以“急性髓系白血病”聯(lián)合“急性淋巴細胞白血病”檢索了中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫；排除兒童(14歲以下)急性白血病、急性早幼粒細胞白血病、急性混合表型白血病或不明確譜系的病例及同時診斷為ALL和AML者，加上本例共計23例(表2)。對以上23例患者進行統(tǒng)計分析，由于樣本量較小且呈偏態(tài)分布，本文采用中位數(shù)來描述集中趨勢。

表2 淋系治療后合并髓系腫瘤病例報道特征

病例特點如下。(1)女13例(56.5%)，男10例(43.5%)；中位發(fā)病年齡32(14～69)歲；T淋巴細胞白血病8例(34.8%)，B淋巴細胞白血病15例(65.2%)；在繼發(fā)腫瘤病例中可見，女性多于男性，B淋巴細胞白血病與T淋巴細胞白血病相比，更易發(fā)生系別轉(zhuǎn)換。(2)共14例患者髓系腫瘤具有FAB分型記錄：其中M42例，M58例，M63例，M21例。主要集中在粒-單核系統(tǒng)，同時也有其余分型的轉(zhuǎn)換趨勢，但由于病例數(shù)少，需大樣本研究來進一步揭示其規(guī)律。(3)在可查及初診時血常規(guī)資料的17例病例中，白細胞增高10例，白細胞正常4例，白細胞減少2例，血小板減少12例；在可查及再發(fā)腫瘤時血常規(guī)資料的14例病例中，白細胞增高4例，白細胞正常2例，白細胞減少8例，血小板減少13例；發(fā)現(xiàn)初診時白細胞以增高為主，繼發(fā)髓系腫瘤時白細胞以減少為主，不管是初診還是再發(fā)腫瘤中，血小板均以減少為主。(4)在可總結(jié)再發(fā)腫瘤機制的14例病例中，治療相關(guān)2例，初診與繼發(fā)腫瘤間隔時間分別為1 670、605 d，與既往報道的治療相關(guān)中位間隔時間3～4 a[5]不符；系別轉(zhuǎn)換12例，其中初診與再發(fā)腫瘤中位間隔時間為322 d(與兒童報道的中位時間為15 d不一致[2]，表明成人與兒童譜系系別機制是否相同仍需進一步探索)，通過對比初診及復發(fā)時免疫表型及細胞遺傳學，支持髓系/淋巴樣祖細胞假說6例，支持原始亞克隆假說1例；以上討論治療后再發(fā)腫瘤假說在病例中均有可能發(fā)生，通過比較兩種惡性腫瘤的免疫表型和細胞遺傳學/分子改變，可以做出正確的診斷，在白血病診治過程中也要完善隨訪及相關(guān)骨穿檢查，及早發(fā)現(xiàn)再發(fā)腫瘤。(5)其中發(fā)生t(4；11)(q21；q23)遺傳學異常3例，發(fā)生t(12；17)(p13；q11)遺傳學異常1例，在此4例患者中，同時可明確再發(fā)腫瘤機制3例，均支持髓系/淋巴樣祖細胞假說，提示此2種染色體易位可能是具有髓系/淋巴祖細胞特有的細胞遺傳學標志。(6)其中發(fā)生MLL/AF4基因重排3例，發(fā)生于Blinatumomab治療后3例；在嬰兒白血病相關(guān)報道中，在發(fā)生MLL基因重排或用CD19靶向免疫治療的白血病患者中系別轉(zhuǎn)換的發(fā)生率偏高[2,12-13]。W?lfl等[14]報道了1例B-ALL嬰兒用blinatumomab治療后轉(zhuǎn)為AML的病例，在停止使用blinatumomab后恢復為B-ALL，提示系別轉(zhuǎn)換可能自發(fā)逆轉(zhuǎn)，在成人病例中具有MLL基因重排或用CD19靶向免疫治療的白血病患者也可發(fā)生系別轉(zhuǎn)換，但其相關(guān)性需進一步探索。(7)發(fā)生于移植之后4例，說明移植之后仍可發(fā)生系別轉(zhuǎn)換。(8)在可查及再發(fā)髓系腫瘤后生存時間的14例病例中，中位生存時間為60 d，說明發(fā)生髓淋系轉(zhuǎn)換患者的生存期短，預后極差。

綜上所述，ETP-ALL屬于T細胞急性淋巴母細胞白血病/淋巴瘤的高危疾病亞型，具有一定的多向分化潛能，本報道說明其可再發(fā)MDS及AML，其轉(zhuǎn)換機制尚不明確，初診及再發(fā)腫瘤時完善的細胞遺傳學及分子生物學監(jiān)測有助于明確其發(fā)生機制。