孫凌云，劉昱東

作者單位：100730 北京，北京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多器官受累、臨床異質(zhì)性強(qiáng)、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的自身免疫病。遺傳易感和環(huán)境因素與SLE發(fā)病密切相關(guān)[1]。狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是一種腎小球腎炎，也被認(rèn)為是SLE中最嚴(yán)重的器官表現(xiàn)之一。大多數(shù)SLE患者在確診5年內(nèi)發(fā)生LN，約10% 的 LN 患者會(huì)發(fā)展為終末期腎病(end-stage kidney disease，ESKD)[2]。腎活檢是目前LN診斷最有效、可靠的臨床手段，然而缺乏可靠的非侵入性的LN生物標(biāo)志物使得LN的診斷和治療具有很大的挑戰(zhàn)性。

作為SLE 患者發(fā)病和死亡的重要原因，LN 的早期準(zhǔn)確診斷和及時(shí)開(kāi)始治療對(duì)于改善 SLE 患者的預(yù)后至關(guān)重要。陳香美院士團(tuán)隊(duì)最新綜述了LN的發(fā)病機(jī)制、診斷、病理分類(lèi)及治療方法等相關(guān)進(jìn)展，并對(duì)LN診治的潛在靶標(biāo)進(jìn)行了展望(圖1)[3]。

圖1 狼瘡性腎炎的發(fā)病機(jī)制[3]

1 LN的發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳與環(huán)境因素

一項(xiàng)針對(duì)東亞人群的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association studies，GWAS)已經(jīng)確定了100多個(gè)與SLE相關(guān)的基因易感位點(diǎn)。紫外線輻射、吸煙和藥物是公認(rèn)的SLE環(huán)境誘因，至少有118種藥物與誘發(fā)狼瘡相關(guān)[4]。

1.2 內(nèi)在發(fā)病機(jī)制

機(jī)體對(duì)內(nèi)源性核酸物質(zhì)的免疫耐受性喪失是SLE的核心發(fā)病機(jī)制之一。LN的病因包括針對(duì)內(nèi)源性核酸的自身抗體、免疫復(fù)合物沉積(ICs)、中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)以及先天性和適應(yīng)性免疫激活[3，5]。未能被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除的細(xì)胞碎片會(huì)導(dǎo)致針對(duì)核酸片段的自身抗體的產(chǎn)生，這類(lèi)免疫復(fù)合物在腎臟中的沉積會(huì)激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑，從而導(dǎo)致級(jí)聯(lián)反應(yīng)的局部激活[3]。IC誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化通過(guò)一種稱(chēng)為“NETosis”的獨(dú)特細(xì)胞死亡形式參與LN的發(fā)病[6]。另外，ICs的核酸成分通過(guò)TLR 7/9觸發(fā)pDCs和B細(xì)胞，導(dǎo)致NF-κB通路激活，釋放各種促炎細(xì)胞因子(如IFN-α)，持續(xù)激活pDCs和B細(xì)胞。而DCs和其他骨髓細(xì)胞激活T細(xì)胞后，在特定細(xì)胞因子刺激下分化成的Th17細(xì)胞和濾泡輔助性T細(xì)胞對(duì)LN中建立慢性炎癥狀態(tài)發(fā)揮著重要的作用[5]。

2 LN的臨床診斷

2.1 LN腎活檢與組織學(xué)分類(lèi)

2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)狼瘡性腎炎篩查、治療和管理指南中規(guī)定，腎活檢顯示與LN病理學(xué)一致的免疫復(fù)合物腎小球腎炎是診斷LN最可靠的標(biāo)準(zhǔn)[7]。2019年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)(EULAR)指南和2021年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了腎活檢的重要性，其診斷和預(yù)后功效不能被其他臨床或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)所取代。另外，2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)分類(lèi)系統(tǒng)將LN分為6種病理類(lèi)型，此后該分類(lèi)一直作為L(zhǎng)N診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。針對(duì)2003年ISN/RPS-LN分類(lèi)未考慮腎小管間質(zhì)病變、腎小管損傷和血管病變等問(wèn)題，2019年召開(kāi)的國(guó)際腎單位病理學(xué)工作組會(huì)議提出了進(jìn)一步的修訂[9]。

2.2 LN診斷中無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物

盡管腎活檢是診斷LN最可靠的標(biāo)準(zhǔn)之一，但是侵入性檢測(cè)伴隨的出血風(fēng)險(xiǎn)也是不可忽略的問(wèn)題。尋找能夠識(shí)別LN活性、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的新型無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物對(duì)于LN的診斷和治療至關(guān)重要。以可溶性炎癥介質(zhì)和尿液生物標(biāo)志物為代表的非侵入性標(biāo)志物診斷為L(zhǎng)N精準(zhǔn)診斷打開(kāi)了新的思路，例如血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)、活化的白細(xì)胞粘附分子(ALCAM)、血漿IL-17和IL- 23、血小板因子4(PF- 4)等尿蛋白標(biāo)志物等[10]。

3 LN的治療

3.1 LN激素療法和免疫抑制劑療法

LN的治療基于腎臟組織學(xué)分類(lèi)，目的是減少患者蛋白尿，預(yù)防或延緩腎功能惡化，以降低發(fā)病率和死亡率。糖皮質(zhì)激素(GC)作為L(zhǎng)N的基礎(chǔ)性治療，主要通過(guò)基因組和非基因組機(jī)制發(fā)揮作用?；蚪M效應(yīng)主要通過(guò)細(xì)胞質(zhì)GC受體(cGRs)介導(dǎo)，導(dǎo)致基因反式激活和反式抑制；非基因組途徑效應(yīng)由膜GC受體(mGR)介導(dǎo)或與細(xì)胞膜相互作用以產(chǎn)生快速有效的抗炎作用[11]。目前的LN診治指南建議所有LN患者都應(yīng)使用無(wú)禁忌癥的抗瘧藥物(如羥氯喹)進(jìn)行治療。另外，不同組織學(xué)分類(lèi)的LN患者適用于不同的免疫抑制劑療法：Ⅰ類(lèi)或Ⅱ類(lèi)LN通常不需要特定的免疫抑制治療；而指南建議對(duì)所有Ⅲ/Ⅳ±Ⅴ級(jí)LN患者進(jìn)行GC治療和免疫抑制治療；對(duì)于純Ⅴ類(lèi)LN，ACR和EULAR/ERA-EDTA推薦嗎替麥考酚酯(MMF)聯(lián)合GC作為初始治療[12]。

3.2 LN創(chuàng)新治療策略

近年來(lái)出現(xiàn)了一批針對(duì)LN的創(chuàng)新治療策略，如B淋巴細(xì)胞耗竭療法(以Rituximab/Obinutuzumab/Belimumab為代表)[13-14]、靶向T淋巴細(xì)胞的療法(Voclosporin)、靶向共刺激通路的療法(Abatacept)、針對(duì)促炎細(xì)胞因子的療法(Anifrolumab/Secukinumab)、針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的療法(Eculizumab)等[3]。

盡管LN的診斷治療仍然存在諸多限制，對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入研究、新型生物制劑和創(chuàng)新療法的出現(xiàn)改善了LN患者的治療和預(yù)后，新靶點(diǎn)的篩選和新療法的應(yīng)用為針對(duì)LN患者的個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療帶來(lái)了新的希望。