李賽娟，蘇 娟，靳 燦，丁 侃 *

中藥抗冠狀病毒的作用機制及臨床應用研究進展

李賽娟1, 2，蘇 娟1，靳 燦1，丁 侃1, 2 *

1. 中國科學院上海藥物研究所，上海 201203 2. 南京中醫(yī)藥大學新中藥學院，江蘇 南京 211112

冠狀病毒（coronaviruses，CoVs）是迄今發(fā)現(xiàn)的最大的正鏈RNA病毒，具有高變異性和高傳染性。現(xiàn)已有7種可感染人類的冠狀病毒，其中2003年嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）、2012年中東呼吸綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）和2019年新型冠狀病毒（SARS冠狀病毒2，severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）均導致全球疫情，對全球公共衛(wèi)生安全構成嚴重威脅。針對CoVs的感染研究從未間斷，目前的治療手段主要以改善癥狀為主。中藥在預防和治療各種疾病方面具有悠久的歷史與豐富的經(jīng)驗。在抗CoVs方面，中藥因其多組分、多靶點的特點，抗病毒作用顯著且不良反應少而備受關注。中藥提取物或其化合物可通過直接或間接抑制CoVs的侵入、復制、裝配或調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥等途徑發(fā)揮抗CoVs作用。系統(tǒng)地對中藥在抗CoVs及緩解病毒引發(fā)的相關癥狀方面的機制及臨床應用進行綜述，以期為抗CoVs藥物的研發(fā)提供理論參考。

中藥；抗冠狀病毒；嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒；中東呼吸綜合征冠狀病毒；新型冠狀病毒

冠狀病毒自1937年從雞身上分離出來已有85年，因在包膜上存在棘突，電子顯微鏡下整個病毒貌似“皇冠”而得名[1]。冠狀病毒屬于冠狀病毒屬，進一步細分為4種，即α、β、γ和δ冠狀病毒[2]。α冠狀病毒主要包括人冠狀病毒229E（human coronavirus 229E，HCoV-229E）、人冠狀病毒NL63（human coronavirus NL63，HCoV-NL63）和豬流行性腹瀉病毒（porcine epidemic diarrhea virus，PEDV）等。β冠狀病毒包括人冠狀病毒OC43（human coronavirus OC43，HCoV-OC43）、鼠冠狀病毒、家蝠冠狀病毒HKU5、果蝠冠狀病毒HKU9、嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）和新型冠狀病毒（SARS冠狀病毒2，severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。γ冠狀病毒最主要包括禽冠狀病毒如雞傳染性支氣管炎病毒（infectious bronchitis virus，IBV）。δ冠狀病毒主要代表有夜鶯冠狀病毒、鵝口瘡冠狀病毒及野鴨冠狀病毒[3-5]。

目前發(fā)現(xiàn)可感染人的冠狀病毒共有7種，除HCoV-229E和NL63屬于α冠狀病毒外，其他5種均屬于β冠狀病毒（OC43、HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2）[2,6]。HCoV-229E、OC43、NL63、和HKU1這4種冠狀病毒的毒性較弱，通常僅引起急性上呼吸道感染，而很少影響下呼吸道感染，感染者一般也僅出現(xiàn)輕微的感冒癥狀[7-8]。但另外3種冠狀病毒毒性較強，可導致急性的呼吸道感染，在重癥患者人群中的致死率較高，2003年SARS疫情中，患者死亡率為10%，65歲以上老年人的致死率高達50%[7]。2013年MERS疫情的患者病死率為30%[7]。SARS-CoV-2作為目前發(fā)現(xiàn)的第7種人冠狀病毒，因其具有強大的傳染力和破壞力，已導致全球超過5.90億確診病例和超過644萬的死亡病例[9]，嚴重影響了人類的健康與經(jīng)濟的發(fā)展[5,10]。目前SARS-CoV-2的變異毒株已超千種，且不斷有新的變異毒株出現(xiàn)，這給現(xiàn)有的疫苗、中和性抗體等預防和治療手段帶來持續(xù)挑戰(zhàn)[11-13]。因此，SARS-CoV-2的突變對未來的潛在威脅仍不可小覷，人類依然迫切需要能特異性拮抗新型冠狀病毒的藥物。

中醫(yī)藥在歷代數(shù)百次傳染病防治過程中積累了豐富的理論和經(jīng)驗。早在先秦時期，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關于傳染病“五疫之至，皆相染易，無問大小，癥狀相似”的記載，六經(jīng)辨證體系、衛(wèi)氣營血辨證、三焦辨證等為防治外感傷寒、溫熱疾病奠定了理論基礎[14]?；跉v代經(jīng)典方劑和本草藥物，許多有效的抗病毒中藥制劑被研發(fā)并應用于臨床，在對SARS、甲型H1N1、呼吸道合胞病毒等病毒傳染病的防治中發(fā)揮了重要作用[15]。研究表明清熱解毒類中藥，如板藍根、金銀花、魚腥草、地榆、穿心蓮、綠豆、胖大海、連翹等具有抗冠狀病毒的作用[16-17]；此外，補益類中藥黃芪、人參、刺五加、甘草，以及半夏、遠志、黃芩、黃連、肉桂等其他類型的中藥也具有抗冠狀病毒作用[18]。中藥復方常以辨證論治、整體治療來調(diào)節(jié)機體的免疫功能狀態(tài)、改善預后，達到祛邪不傷正的目的。以連花清瘟膠囊、血必凈注射液、清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方為代表的中藥制劑在應對新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情中取得了良好的療效[19-20]。既往研究表明，中藥多組分、多靶點、多途徑的作用特點使其在抗冠狀病毒新藥研發(fā)方面具有極大的優(yōu)勢和潛力。因此，本文根據(jù)以往研究報道，對中藥在抗冠狀病毒及緩解病毒引發(fā)的相關癥狀方面的機制及其臨床應用進行綜述，以期為抗冠狀病毒藥物的研發(fā)提供理論基礎。

1 中藥抗冠狀病毒的作用機制

冠狀病毒的結構中有即包膜糖蛋白（envelope protein，E）、膜糖蛋白（membrane protein，M）、核衣殼糖蛋白（nucleocapsid protein，N）和刺突糖蛋白（spike protein，S），它們主要介導病毒與細胞的融合和裝配等[5]。冠狀病毒通過劫持宿主細胞進行復制，感染周期始于病毒受體與宿主細胞結合并與細胞膜融合。冠狀病毒的生命周期分為病毒進入、病毒復制和蛋白合成、組裝和出胞釋放等過程。當病毒接觸細胞時，其通過黏附和侵襲進入宿主細胞，并利用宿主細胞內(nèi)的物質(zhì)完成自身的繁殖。中藥的抗冠狀病毒作用在病毒的整個生命周期中均可以發(fā)揮相應作用[21]。在病毒的進入過程中，可直接或間接與病毒相互作用，抑制其對宿主細胞的吸附，阻礙病毒與細胞受體結合從而進入宿主細胞；在病毒復制過程中，其可以通過抑制病毒的核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）及蛋白質(zhì)合成從而阻止病毒大量繁殖；抑或通過抑制病毒蛋白酶、抑制其釋放等過程達到抗病毒的效果[22]。此外，部分中藥還具有“扶正固本”的功效，可調(diào)節(jié)機體免疫間接發(fā)揮抗病毒作用[23]。根據(jù)中藥在冠狀病毒的各生命周期發(fā)揮的抗病毒作用，將其作用機制分為6個方面（圖1），并分別進行闡述。

圖1 中藥抗冠狀病毒的作用機制

1.1 抑制病毒附著和滲透

抑制病毒的滲透和附著是抑制冠狀病毒感染的有效途徑。感染性病毒粒子與細胞膜受體結合，進入細胞質(zhì)后滲透細胞膜，并去除病毒粒子的蛋白外殼，釋放病毒核酸。

冠狀病毒S蛋白在病毒附著、融合和進入過程中起著關鍵作用，使其成為疫苗、抗體和抑制劑開發(fā)的潛在靶點[24-26]。病毒的S蛋白可以通過S1亞基上的受體結合結構域與宿主細胞先結合，再使宿主血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體通過S2亞基與宿主細胞融合，從而調(diào)節(jié)病毒的穿透[24]。不同亞型的冠狀病毒識別不同的受體。例如，SARS-CoV與SARS-CoV-2特異性識別ACE2受體，而MERS-CoV識別重組人二肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4）受體[27-28]。通過抑制S蛋白或ACE2可能會抑制病毒附著進入宿主細胞。Wu等[29]對121個植物成分進行活性篩選，發(fā)現(xiàn)來自五倍子和水蔓菁的4--沒食子酰-β--葡萄糖（1,2,3,6-tetragalloylglucose，TGG）和木犀草素與病毒S2亞基的親和性最高，因此推測這些化合物可能會干擾病毒細胞融合過程。TGG和木犀草素抑制SARS-CoV的半數(shù)抑制濃度（median inhibitory concentration，IC50）分別為4.5和10.6 μmol/L，選擇性指數(shù)（selectivity index，SI）分別為240.0和14.62。SI是根據(jù)提取物或化合物的細胞毒性濃度的比例確定，SI值越高，其對宿主細胞毒性越小[29]。因此，認為以上這2種化合物不僅具有很好的抗病毒作用，而且對人類來說是安全的。

甘草根在古代就被認為是一種抗病毒草藥，作為傳統(tǒng)藥物主要用于治療咽喉感染、哮喘、支氣管炎、消化性潰瘍、炎癥和過敏等[30]。從甘草中分離出的甘草酸也被證實可以抑制病毒的附著和滲透[31-32]。甘草酸是甘草中主要的生物活性成分，其抑制SARS-CoV臨床分離株的復制作用（其SI超過67），比幾種合成的抗病毒藥物（如利巴韋林、吡唑氟尿嘧啶、6-氮雜吡啶和霉酚酸）要更強，安全性也很高。同時，甘草酸還能通過下調(diào)促炎介質(zhì)抑制炎癥反應，但其在抗擊細胞因子風暴在內(nèi)的COVID-19嚴重炎癥方面的有效性需要進一步研究[32-33]。大黃塊根的水提取物以及何首烏的藤蔓和塊根水提物都具有抗病毒作用，其IC50為1～10 μg/mL[34]。大黃素是從大黃中發(fā)現(xiàn)的蒽醌苷類活性化合物，其能顯著抑制S蛋白且劑量相關性地與ACE2相互作用[34]。該化合物還能抑制S蛋白假逆轉(zhuǎn)錄病毒對非洲綠猴腎細胞Vero E6的感染，表現(xiàn)出阻斷病毒進入的潛力[34]。此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)來自海藻類中藥的硫酸巖藻多糖、海參硫酸化多糖、硫酸乙酰肝素及其類衍生物具有體外抗SARS-CoV-2作用，其機制是通過靶向S蛋白發(fā)揮作用[35-37]。因此，認為S蛋白是硫酸乙酰肝素型多糖最可能的抗病毒靶點[35-37]。

骨木科的丸仔草（又名冇骨消）的乙醇提取物抑制冠狀病毒的IC50達1.17 μg/mL，SI為154.37，表現(xiàn)出很強的抗病毒作用[38]。從其中分離出的咖啡酸可以通過抑制病毒進入，削弱HCoV-NL63與ACE2受體和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖共受體在宿主細胞表面的結合作用，顯示出潛在的抗冠狀病毒活性[38-39]。

SARS-CoV也可以通過網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用侵入宿主細胞[40]。以網(wǎng)格蛋白為基礎的內(nèi)吞作用可以很好地利用生長因子受體，如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TfR）、表皮生長因子受體和角質(zhì)形成細胞生長因子受體[41-43]。氯丙嗪作為一種網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞作用的抑制劑，具有明顯抑制SARS-CoV復制的作用。此外，肉桂的丁醇提取物也可通過TfR受體抑制網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用，抑制野生型SARS-CoV感染、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）及SARS-CoV假病毒感染[44]。從肉桂中成功分離得到的原花青素A2、原花青素B1和肉桂酸B1顯示出一定的抗野生型SARS-CoV活性（IC50分別為29.9、41.3、32.9 μmol/L），但原花青素無明顯的抑制病毒內(nèi)吞作用，其抑制病毒的機制有待進一步研究[44]。

1.2 抑制病毒RNA和蛋白質(zhì)的合成

RNA作為冠狀病毒的遺傳物質(zhì)，參與其轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成。當病毒進入宿主細胞后，以RNA為翻譯模板，表達RNA聚合酶，繼而完成負鏈亞基因組RNA的轉(zhuǎn)錄合成及和基因組RNA的復制，新的冠狀病毒顆粒在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中裝配后，通過高爾基體分泌至細胞外，形成完整的生命周期。中藥石蒜、地榆、粉防己和板藍根等可以抑制冠狀病毒的RNA和蛋白質(zhì)合成，從而發(fā)揮抗病毒活性。其中，從石蒜中分離得到的石蒜堿，通過抑制核糖核蛋白從核到胞質(zhì)的遷移及延伸，而抑制病毒RNA的復制，其半數(shù)效應濃度（median effective concentration，EC50）為（15.7±1.2）nmol/L，SI大于900[45]。地榆提取物可以降低小鼠肝炎病毒（mouse hepatitis virus，MHV）-A59的N蛋白[46]。此外，從粉防己中分離得到的雙芐基異喹啉生物堿，如粉防己堿、防己啉和千金藤素（千金藤堿）能夠抑制冠狀病毒S和N蛋白的表達，從而抑制HCoV-OC43在人成纖維細胞MRC-5的復制，表現(xiàn)出顯著的抗冠狀病毒活性[47]。從板藍根葉子中提取得到的色氨酮及靛苷B具有顯著的抗病毒活性，能最大限度地減少細胞病變和病毒子代的發(fā)育，IC50值分別為1.52和2.60 μmol/L[48]。作用機制研究表明色氨酮可以通過阻斷病毒RNA的基因組合成，從而阻止HCoV-NL63在早期和晚期的復制[48]。Kim等[46]發(fā)現(xiàn)苦參、五加皮提取物可以降低細胞內(nèi)病毒RNA濃度，破子草提取物也可以相應地削弱病毒蛋白和MHV-A59的產(chǎn)生。從連翹果實中分離得到連翹苷A可降低病毒復制，與未處理的IBV感染細胞相比，發(fā)現(xiàn)連翹苷A降低IBV復制與降低病毒N基因的表達有關[49]。

RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）是一種復制酶，參與病毒基因組和亞基因組RNA的合成，對冠狀病毒的轉(zhuǎn)錄和復制至關重要[50]。由于RdRp在病毒生命周期中發(fā)揮至關重要的作用，RdRp聚合酶抑制劑瑞德西韋已被用于治療各種病毒感染，如HIV-1、人類乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、寨卡病毒和皰疹病毒[51-53]。探究中藥對RdRp的抑制作用，可能會發(fā)性具有潛在抗SARS-CoV作用的藥物。Lau等[54]發(fā)現(xiàn)不同質(zhì)量濃度（50、100、200、400和800 μg/mL）的魚腥草水提取物均可表現(xiàn)出顯著的抑制RdRp酶活性。急性毒性試驗發(fā)現(xiàn)，給予小鼠ig魚腥草提取物16 g/kg[54]或2 g/kg[55]后未產(chǎn)生危害，表明魚腥草提取物對人類可能是安全的。川黃檗和廣豆根（山豆根）以及黃連的提取物也可抑制RdRp活性[56]。這些中藥的甲醇提取物不僅可以降低冠狀病毒細胞內(nèi)病毒RNA的生成和蛋白的表達，IC50值在2.0～27.5 μg/mL，還能體外顯著降低PEDV的數(shù)量[56]。

1.3 抑制病毒蛋白酶——3C樣蛋白酶（3C-like protease，3CLpro）和木瓜樣蛋白酶（papain-like protease，PLpro）

冠狀病毒復制過程中涉及的主要酶和蛋白質(zhì)都是潛在的作用靶標。其中，3CLpro是一種半胱氨酸水解酶，可在病毒復制過程中裂解較大的聚蛋白復制酶，因其基因具有高度的保守性，可作為藥物設計的關鍵靶標[57]。PLpro因其具有蛋白水解、去泛素化和去糖基化的功能，在病毒的復制中發(fā)揮著突出作用。因此，SARS-CoV PLpro也被認為是抗冠狀病毒的藥物靶點[57-59]。但對3CLpro的研究要比PLpro多，可能是因為3CLpro能夠產(chǎn)生12種重要的非結構蛋白（nsp4～nsp16），以及病毒的RdRp（nsp12）和解旋酶（nsp13）等[60]。

中醫(yī)認為金銀花、黃芩、連翹這3味中藥具有良好的清熱解毒、表里雙清的作用[61]。由此3味中藥組成的雙黃連口服液常用于外感風熱所致的感冒、發(fā)熱、咳嗽、咽痛等。現(xiàn)代藥理學研究表明雙黃連制劑具有廣譜抗病毒及抑菌作用，其機制與提高機體免疫功能相關[62]。現(xiàn)代藥理學研究表明，雙黃連口服液能顯著抑制細胞中SARS-CoV-2的復制，EC50達1.20 μL/mL，且能濃度相關性地抑制RNA合成關鍵水解酶3CLpro的活性（IC50為0.09 μL/mL）。其中的指標性成分黃芩苷、黃芩素可以有效抑制3CLpro的活性，黃芩苷的IC50達6.41 μmol/L，黃芩素的IC50達0.94 μmol/L[63]。板藍根提取物對SARS-CoV 3CLpro的順式切割活性有明顯的抑制作用，其IC50為（191.6±8.2）μg/mL[64]。從板藍根中提取得到的化合物如黑芥子苷、β-谷甾醇和靛藍等對3CLpro均表現(xiàn)出顯著的抑制活性，在細胞實驗中，黑芥子苷的IC50為217 μmol/L，比靛藍（IC50為752 μmol/L）或β-谷甾醇（IC50為1210 μmol/L）更能抑制3CLpro的裂解過程[64]。除此之外，來源于中藥昆布的粗多糖375體外可以靶向SARS-CoV-2的3CLpro，其親和力（D）值為4.23×10?6mol/L，該多糖通過抑制3CLpro的活性（IC50為0.48±0.10 μmol/L），進而抑制新冠病毒對Vero E6細胞的感染，抑制率高達99.9%[65]。從375粗多糖純化得到的海藻酸鹽均一多糖37502（相對分子質(zhì)量為2.79×104），可在體外直接靶向3CLpro而影響病毒的復制[65]。在體外實驗中，魚腥草水提物表現(xiàn)出對SARS-CoV-2的3CLpro明顯的抑制作用，在質(zhì)量濃度為1000 μg/mL時，能使3CLpro的活性降至50%，表明極性分子對3CLpro有抑制作用[54]。大黃的醋酸乙酯提取物也具有抗SARS-3CLpro的活性，其IC50為13.76 μg/mL，抑制率高達96%[66]。來源于中藥黃芪的3種天然黃酮類化合物（黃芩苷、槲皮素和二氫楊梅素）在體外也能有效抑制SARS-CoV-2 3CLpro活性，并能強烈抑制Vero細胞中SARS-CoV-2的復制，IC50分別為5.80、1.27、1.20 μmol/L。不同中藥提取物對3CLpro的高抑制率，表明這些中藥提取物或分離得到的化合物可能是潛在的抗冠狀病毒藥物[67]。

另外，通過基于生化水平的酶抑制劑篩選，發(fā)現(xiàn)多個來自中藥的活性成分，如多酚類[68]、丹參酮[69]、天竺葵酯[70]、肉桂酰胺[71]和姜黃素[72]等具有PLpro抑制活性，但缺少其對細胞水平病毒復制的影響數(shù)據(jù)。Tsai等[73]從板藍根葉的甲醇提取物中分離得到色胺菊酯（色胺酮），不僅能夠阻止HCoV-NL63早期和晚期復制，還能阻斷病毒RNA基因組合成和HCoV-NL63的PLpro活性，該研究表明色胺菊酯（色胺酮）具有潛在的抗病毒HCoV-NL63感染作用。但對于尋找以PLpro為靶點的抗病毒藥物還需更多的研究。

1.4 抑制病毒釋放

SARS-CoV的基因編碼蛋白是其最大的附屬蛋白，其參與了3a陽離子通道的形成，裝配成熟的病毒顆粒借助該通道完成從宿主細胞的跨膜釋放[74]?；畈《镜娜笔а芯勘砻?，對SARS-CoV感染的細胞死亡至關重要[74]。來源于中藥的活性化合物可以特異性靶向參與病毒釋放機制的3a離子通道蛋白，抑制該離子通道蛋白的中藥可能具有防止病毒向其他細胞擴散的作用。例如，被用作SARS替代療法的大黃素，在濃度為20 μmol/L時，就可以阻斷SARS冠狀病毒3a蛋白形成的離子通道，抑制病毒的釋放[75]。除此之外，還有黃酮醇、山柰酚和山柰苷也顯示出對3a離子通道的抑制作用，表明它們在抑制冠狀病毒釋放方面的潛在價值[75]。

1.5 增強宿主免疫力

對于抗病毒感染的治療不僅要注重直接作用于病毒，影響細胞的吸附和滲透的過程，還要考慮通過激活先天免疫功能，加強抗氧化防御系統(tǒng)，誘導免疫細胞因子的生產(chǎn)，間接發(fā)揮抗病毒作用。作為宿主細胞的入侵者，病毒必須逃脫免疫反應才能生存。宿主針對病毒感染和復制的先天性和適應性反應與其自身針對病毒免疫反應的病毒策略（逃逸和阻斷）相反。宿主免疫反應的過度反應也可能導致組織損傷和多器官損傷，進而可能導致相關疾病[76]。因此，中藥及其活性成分可通過增強宿主抗病毒免疫應答或阻斷病毒免疫逃逸，影響免疫調(diào)節(jié)機制表現(xiàn)出抗病毒活性。Cho等[77]研究表明淫羊藿可治療和預防豬感染PEDV的癥狀，如治療腹瀉和清潔豬的腸道功能。研究還發(fā)現(xiàn)淫羊藿的抗病毒作用主要是通過調(diào)節(jié)免疫反應實現(xiàn)的，包括巨噬細胞和淋巴細胞刺激。槲皮素和淫羊藿苷是淫羊藿中的主要活性成分，此前的1項研究發(fā)現(xiàn)槲皮素也可通過特定的病毒誘導活性氧途徑抑制PEDV的復制。該化合物對其他冠狀病毒亞型如SM98和傳染性胃腸炎冠狀病毒也有抑制作用，且對宿主細胞無毒，結果表明其可安全地用于病毒感染治療[77]。Lau等[54]發(fā)現(xiàn)魚腥草水提物能顯著刺激小鼠脾淋巴細胞的增殖，從而提高小鼠的免疫系統(tǒng)；可增加CD4+和CD8+T細胞的占比，并誘導小鼠脾淋巴細胞分泌白細胞介素-2和白細胞介素-10，產(chǎn)生免疫刺激作用，可能有助于抑制冠狀病毒感染。此外，具有免疫激活作用的中藥多糖可以通過作用于免疫細胞，激活并調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)，發(fā)揮潛在的抗冠狀病毒作用，如香菇β-葡聚糖和黃芪多糖等[78-79]。其他多項研究也表明，包括維生素C和D等微量元素有可能通過增強免疫系統(tǒng)來預防或治療COVID-19，其中一些已進入臨床試驗階段[80]。

1.6 其他未明機制

一些中藥或傳統(tǒng)藥物也具有抗冠狀病毒的潛力，但目前其確切的機制仍然未知。例如，研究者從大戟科藥用植物玉麒麟葉子的乙醇提取物中成功分離出的化合物3β-木栓醇、3β-乙酰氧基木栓烷、木栓酮和異蒲公英賽醇，發(fā)現(xiàn)它們對HCoV感染的MRC-5細胞都表現(xiàn)出較強的抑制活性。構效關系研究表明3β-木栓醇表現(xiàn)出比陽性對照放線菌素D更強的抗病毒活性，進一步證明了芳香烷骨架作為開發(fā)新型抗HCoV-229E藥物的重要性[81]。香椿作為藥食同源的中藥，常作為菜肴出現(xiàn)在餐桌上。然而，研究表明其對冠狀病毒也具有抑制活性。體外實驗發(fā)現(xiàn)香椿的水提取物可抑制SARS-CoV復制，其SI為17。雖然從香椿葉子中分離出許多生物活性化合物，包括β-谷甾醇、β-谷甾醇-葡萄糖苷、(+)-兒茶素、(?)-表兒茶素、沒食子酸、山柰酚、沒食子酸甲酯、葉綠醇、槲皮素、槲皮苷、蘆丁、豆甾醇和太仙丹素等，但其抑制SARS-CoV的主要化合物及其相關機制仍然未知[82]。此外，研究者發(fā)現(xiàn)魚腥草的醋酸乙酯提取物抗MHV效果較好，其IC50為0.98 μg/mL，且對正常小鼠肝細胞CCL9.1沒有明顯的細胞毒性[55]。對活性化合物分析發(fā)現(xiàn)，主要是黃酮類化合物槲皮素表現(xiàn)出顯著的抗MHV活性，IC50為125 μg/mL[55]。研究還發(fā)現(xiàn)槲皮素對SARS-CoV-2具有很強的抗氧化和預防作用，但其具體機制還待研究[80]。以上研究表明這些中藥提取物可用于冠狀病毒感染的治療，但需進一步研究來闡明其抗病毒作用的確切機制。

2 中藥抗冠狀病毒的臨床應用

2.1 中藥抗SARS及MERS的臨床應用

不管是針對2003年的SARS，還是2013年的MERS，中醫(yī)藥在其防治上都發(fā)揮了獨特的治療優(yōu)勢。根據(jù)中醫(yī)藥“辨證論治”和“對癥下藥”的治療方針，國家中醫(yī)藥管理局公布了銀翹散合麻杏石甘湯、達原飲、參附湯、生脈散、獨參湯、宣白承氣湯、安宮牛黃丸、紫雪丹等方劑的加減方用于SARS患者的治療[83]。這些方劑可減少患者從輕度到中度或重度的發(fā)展，改善治愈率，降低死亡率。同時，8種中成藥對于SARS的不同病理環(huán)節(jié)也有明顯改善作用[84]。其中，清開靈注射液、魚腥草注射液及板藍根沖劑可以較好地改善SARS患者的肺部急性炎癥；新雪顆粒和金連清熱顆粒對高熱癥狀患者具有快速退熱的效果；燈盞細辛注射液和清開靈注射液具有緩解急呼吸窘迫綜合征的作用；清開靈注射液、復方苦參注射液及香丹注射液在保護臟器損傷上具有明顯效果[85-86]。此外，復方鱉甲軟肝片作為我國最先用于治療SARS肺纖維化的中藥，可以降低SARS的病死率、提高治愈率、縮短病程，對恢復期患者肺功能的徹底恢復、防止后遺癥的發(fā)生具有重要作用[84]。

清熱解毒類中成藥連花清瘟顆粒對SARS和MERS病毒都具有明顯的抑制和殺傷作用。連花清瘟顆粒主要由連翹、金銀花、麻黃（炙）等13味中藥組成，能有效緩解病毒性呼吸系統(tǒng)疾病[87]。此外，中成藥感冒清熱顆粒、感冒靈顆粒、血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射等在MERS的防治中也發(fā)揮了很好的作用[87]。在MERS患者的恢復期，還可運用四君子湯、人參五味子湯及沙參麥冬湯等加減進行調(diào)理，提高機體免疫功能[88]。

除了臨床治療方面，中醫(yī)藥界專家還根據(jù)“不治已病治未病”及冠狀病毒傳播的途徑和特點，提出了SARS預防藥方。如主藥包括蒼術、藿香、銀花、貫眾、黃芪、防風、沙參、白術等的藥方，將其適當方煎后代茶飲。該方具有清熱解毒、芳香化濕避穢、補氣生津養(yǎng)陰，提高免疫力的作用[85]。在收治SARS患者醫(yī)院的醫(yī)務人員中得到廣泛使用，使病區(qū)的醫(yī)務人員感染率為零，該藥方證明了中藥預防冠狀病毒是有一定成效和作用的[85]。對于MERS的預防藥方，中醫(yī)認為其為感受異氣而發(fā)病，所以推薦使用提高機體免疫力的玉屏風散及通治表里、三焦、氣血的防風通圣丸等用于MERS的預防，達到預防為主，防重于治的效果[88]。

2.2 中藥抗COVID-19中的臨床應用

2019年COVID-19爆發(fā)伊始，由于對感染源病毒的結構特性認識不全面、不系統(tǒng)，該疾病曾被稱為“不明原因肺炎”。這種情況下，西醫(yī)的多款抗病毒藥均未達到理想的臨床療效。而在中醫(yī)角度，新冠肺炎屬于“疫病”范疇，中醫(yī)在歷代防治瘟疫的不斷發(fā)展與實踐中積累了豐富的經(jīng)驗，形成了一部具有中國特色的“戰(zhàn)疫史”。因此，疫情爆發(fā)初期，提出以中醫(yī)為主的中西醫(yī)結合救治方法，推動中醫(yī)藥早期參加、全程介入COVID-19的救治工作。在臨床診察和研究中，張伯禮院士發(fā)現(xiàn)中藥在減輕患者的發(fā)熱癥狀、控制病情進展、減少激素用量、減輕并發(fā)癥等方面均有療效。以患者痊愈時間和輕癥轉(zhuǎn)重癥比例為核心指標，中醫(yī)藥治療顯示出了確切的療效。

“化濕敗毒方”是我國首個具有完全知識產(chǎn)權的治療COVID-19的中藥創(chuàng)新藥物，作為中國第1個獲批臨床試驗的中藥，其可通過直接殺滅病毒，或增強機體的自身免疫力達到治療COVID-19的目的[89]。該藥由麻杏石甘湯、葶藶大棗瀉肺湯、宣白承氣湯、藿樸夏苓湯化裁而成。臨床數(shù)據(jù)表明，僅使用化學藥對重癥患者進行抗感染及抗病毒治療，患者的癥狀并無明顯改善，加以化濕敗毒方聯(lián)合治療后重型患者的反復發(fā)熱、乏力咳嗽、呼吸困難、頭昏胸悶等癥狀得到明顯好轉(zhuǎn)，有效降低了重型患者向危重型的轉(zhuǎn)化，促進了重型患者的治療和康復[90]。化濕敗毒方的作用機制可能與阻斷機體炎癥因子風暴，調(diào)節(jié)機體免疫反應及改善血流動力學有關[91]。

“清肺排毒湯”在COVID-19治療中也得以廣泛應用，其由出自《傷寒雜病論》的麻黃杏仁甘草石膏湯、射干麻黃湯、小柴胡湯、五苓散等多種方劑化裁而成[92-93]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第九版）》中推薦清肺排毒湯、清肺排毒顆粒用于輕型、普通型、重型患者[94]。臨床數(shù)據(jù)表明，采用清肺排毒湯治療9 d后，納入治療的98例患者的總有效率達到92.09%，在98例患者中，54例輕型及33例普通型患者均未轉(zhuǎn)為重型或者危重型病例，可以顯著改善患者的臨床癥狀，與常規(guī)治療相比，可顯著改善患者的肺部炎癥吸收、縮短住院時間，具有良好的臨床療效[95]。其作用機制與抑制患者體內(nèi)內(nèi)毒素的含量從而避免或延緩細胞因子炎癥風暴的發(fā)生有關[96]。

“宣肺敗毒方”是COVID-19一線治療中被廣泛使用的另一個方劑，由《傷寒論》中的4張經(jīng)典處方：麻杏石甘湯、麻杏薏甘湯、千金葦莖湯和葶藶大棗瀉肺湯化裁而成。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》中，其被推薦用于濕毒郁肺證普通型患者。臨床數(shù)據(jù)表明，宣肺敗毒顆粒對于感染新冠病毒變異毒株（奧密克戎）的患者具有顯著的臨床療效，可以改善其胸悶、咳嗽、呼吸不暢等臨床癥狀，縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間，其作用機制與提高患者體內(nèi)的的淋巴細胞水平、降低降鈣素原有關[97]。同時，金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）、疏風解毒膠囊（顆粒）、藿香正氣膠囊（丸、水、口服液）等中成藥也在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》中被推薦用于醫(yī)學觀察期的服用，符合疫情開始時期定制的中醫(yī)藥“早介入，全程參與”方針[94]。對于恢復期的SARS-CoV-2感染者可以應用藿香、砂仁、黨參、炙黃芪、茯苓、陳皮等藥物進行治療[94]。

此外，中醫(yī)藥還根據(jù)不同體質(zhì)、不同年齡及不同地域的差異性，進行“辨證論治”，提出相應的抗SARS-CoV-2預防藥方。例如，北方地區(qū)的預防用藥多為滋陰潤燥藥（有玄參、麥冬、玉竹、沙參以及蘆根等）；而南方地區(qū)例如湖北、江西、湖南、廣西、四川以及云南等地多采用芳香化濕藥（藿香、蒼術、陳皮以及佩蘭）等進行預防用藥[98]。

2022年3月，來自世界衛(wèi)生組織6個區(qū)域的21名國際專家參加了“世界衛(wèi)生組織關于中醫(yī)藥治療新冠肺炎專家評估會”，通過對中國國家專家組提供的臨床應用、研究和循證評價報告的評估，世界衛(wèi)生組織專家組得出結論：中藥能有效防治COVID-19，減少輕型、普通型病例轉(zhuǎn)為重癥，縮短病毒清除時間，改善輕型和普通型患者的臨床預后[99]，并鼓勵各成員國將中醫(yī)藥等傳統(tǒng)醫(yī)學治療方法投入到新冠臨床治療中。這一來自世界衛(wèi)生組織專家會議的認可，使得中醫(yī)藥治療新冠肺炎的應用更受鼓舞。

中藥在SARS、MERS和COVID-19中的臨床應用比較見表1。

3 結語和展望

冠狀病毒易感染、易變異、易流行和跨物種傳播的特點為世界公共衛(wèi)生帶來嚴重威脅，也為傳統(tǒng)抗病毒藥物的研發(fā)帶來巨大挑戰(zhàn)。大量研究表明，來源于中藥的粗提取物或生物活性化合物，都具有抗冠狀病毒作用。TGG、大黃素、甘草酸、乙酸橙酰胺和咖啡酸、硫酸乙酰肝素類化合物等已被鑒定具有抑制病毒附著和滲透的作用。此外，還發(fā)現(xiàn)了中藥地榆、粉防己、石竹等可以抑制冠狀病毒的RNA和蛋白質(zhì)合成。從連翹從得到的連翹苷A也能抑制病毒RNA和蛋白質(zhì)合成。其他中藥來源的化合物如多糖（375）、山柰酚及槲皮素等可以靶向抑制病毒蛋白酶如3CLpro和PLpro。還有大黃素和山柰酚可能作用于3a離子通道蛋白，進而抑制病毒釋放，以及淫羊藿提取物和魚腥草提取物等可以增強宿主免疫系統(tǒng)功能。同時，一些中藥的相關制劑或復方（連花清瘟、血必凈注射液、化濕敗毒方、清肺排毒湯和宣肺敗毒方等）已在臨床上作為輔助治療冠狀病毒，并展現(xiàn)較好的療效。值得注意的是，中藥及其提取物在抗冠狀病毒的臨床應用中依然面臨很多難題。中藥中的成分相對復雜，其發(fā)揮作用的活性化合物結構及其作用機制和靶標分子仍然不是十分明確，需進一步研究。此外，從中藥中分離得到的大分子化合物如多糖，已報道具有良好的抗冠狀病毒潛力，但仍需深入系統(tǒng)探究多糖發(fā)揮抗病毒作用的靶分子及其吸收機制，而且大分子的藥動學和質(zhì)量控制的研究也面臨諸多挑戰(zhàn)。綜上，中藥因其多組分、發(fā)揮藥效的多靶點以及系統(tǒng)調(diào)節(jié)的特點，在治療臨床常見的多重病毒感染和應對病毒變異和耐藥性，以及免疫調(diào)節(jié)和整體治療上具有獨特的應用價值，也使其在廣譜抗冠狀病毒新藥研發(fā)上具有較大的優(yōu)勢和潛力。因此，需要充分利用多學科方法探索新的廣譜抗病毒中藥的研發(fā)策略和途徑，突破現(xiàn)階段的技術問題瓶頸，尋找安全有效的廣譜抗冠狀病毒藥物，為有效應對突發(fā)的病毒感染對人類健康帶來的嚴重威脅做出應有的中醫(yī)藥貢獻。

表1 中藥在SARS、MERS和COVID-19中的臨床應用比較

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism and clinic application of traditional Chinese medicine against coronavirus

LI Sai-juan1, 2, SU Juan1, JIN Can1, DING Kan1, 2

1. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China 2. School of New Chinese Materia Medica, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 21112, China

Coronaviruses (CoVs) are the largest positive-strand RNA viruses discovered, with high variability and high infectivity. There are seven kinds of CoVs that can infect humans so far. Among them, severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) in 2003, middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) in 2012 and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in 2019 have caused global outbreaks, posing a serious threat to global public health security. Research on CoVs infection has never stopped, and the current treatment methods mainly focus on improving symptoms. Traditional Chinese medicine (TCM) has a long history and rich experience in preventing and treating various diseases. In terms of anti-CoVs, TCM has attracted much attention because of its multi-CoVs and multi-targets, significant antiviral effect and few side effect. TCM extracts or their compounds can exert anti-CoVs effects by directly or indirectly inhibiting the invasion, replication, assembly of CoVs, regulating immunity and inhibiting inflammation. This article systematically reviews the mechanism and clinical application of TCM in anti-CoVs and alleviating virus-induced symptoms, in order to provide theoretical reference for the research and development of anti-coronavirus drugs.

traditional Chinese medicine; anti-coronavirus; severe acute respiratory syndrome coronavirus; middle east respiratory syndrome coronavirus; severe acute respiratory syndrome coronavirus 2

R285

A

0253 - 2670(2023)01 - 0334 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.034

2022-09-13

國家自然科學基金項目（31870801）

李賽娟（1992—），女，博士研究生，研究方向為中藥多糖的結構鑒定及其靶向性研究。Tel: 15685346690 E-mail: 1449253507@qq.com

通信作者 丁 侃，男，研究員，博士生導師，課題組長，中科中山藥物創(chuàng)新研究院常務副院長；2011年獲得國家杰出青年基金；主要從事中藥中多糖的結構與功能，構效關系，多糖的靶向性及其作用機理，細胞膜蛋白聚糖及其相關酶的功能機制以及糖類創(chuàng)新藥物研究。E-mail: dingkan@simm.ac.cn

[責任編輯 潘明佳]