陽長(zhǎng)明，陳 霞，馬秀璟，曲建博，劉思燚，陳 浩，李 燦

·專 論·

從國(guó)家藥品抽檢探索性研究談中藥制劑質(zhì)量控制

陽長(zhǎng)明，陳 霞#，馬秀璟，曲建博，劉思燚，陳 浩，李 燦

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100022

中藥制劑成分復(fù)雜，其質(zhì)量控制一直是中藥制劑研究、生產(chǎn)、監(jiān)管關(guān)注的重點(diǎn)和難點(diǎn)。通過分析、總結(jié)中藥制劑質(zhì)量控制的特點(diǎn)，梳理近年來國(guó)家藥品抽檢對(duì)中藥材及飲片、中成藥所開展的探索性研究取得的工作成果，探討探索性研究對(duì)中藥制劑質(zhì)量控制研究的意義以及中藥制劑質(zhì)量控制研究思路，認(rèn)為目前中藥制劑質(zhì)量控制研究應(yīng)是一個(gè)隨著技術(shù)水平的發(fā)展、研究的不斷深入而不斷進(jìn)行質(zhì)量設(shè)計(jì)、質(zhì)量完善的過程；探索性研究為中藥制劑質(zhì)量控制提供了有效的技術(shù)支撐，對(duì)探索性研究成果的利用有助于提高中藥制劑質(zhì)量控制水平；藥品上市許可持有人應(yīng)利用國(guó)家藥品探索性研究成果，研究建立全過程質(zhì)量控制體系，重視對(duì)藥材源頭的質(zhì)量控制，重視全過程質(zhì)量控制及相關(guān)研究，加強(qiáng)中藥制劑整體質(zhì)量表征和多途徑控制研究，以提高中藥制劑質(zhì)量控制水平，提升中藥制劑質(zhì)量。

探索性研究；中藥制劑；質(zhì)量控制；上市許可持有人；源頭控制；全過程控制；整體質(zhì)量控制

中藥制劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以來源于植物、動(dòng)物、礦物的中藥材或飲片作為原料制成的藥物。由于中藥的復(fù)雜性以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相對(duì)局限性，單憑中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)難以全面反映產(chǎn)品質(zhì)量狀況，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目以外的影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素或問題容易被忽視。國(guó)家藥品抽檢作為我國(guó)藥品上市后重要的技術(shù)監(jiān)督措施，自2008年起，其工作模式由單純的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)向評(píng)價(jià)抽驗(yàn)轉(zhuǎn)變，在按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的同時(shí)開展探索性研究，圍繞藥品潛在質(zhì)量問題，對(duì)品種的安全性、有效性、真實(shí)性和質(zhì)量一致性進(jìn)行研究[1-2]。針對(duì)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性、有無摻雜、摻假及非法添加的現(xiàn)象、原輔料及包裝材料的影響以及生產(chǎn)工藝等可能致使藥品質(zhì)量出現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)等方面進(jìn)行了大量細(xì)致的探索性研究工作，揭示中藥真實(shí)質(zhì)量狀況與水平，為藥品監(jiān)管和質(zhì)量控制提供可靠有效的技術(shù)支撐，對(duì)這些探索性研究成果的積極利用有助于加強(qiáng)中藥質(zhì)量控制水平，保障公眾的用藥安全。本文通過分析、總結(jié)中藥制劑質(zhì)量控制的特點(diǎn)，梳理2017—2021年國(guó)家藥品抽檢對(duì)中藥材及飲片、中成藥所開展的探索性研究情況及成果，探討其對(duì)中藥制劑質(zhì)量控制研究的意義以及如何有效利用探索性研究成果。

1 中藥制劑質(zhì)量控制的特點(diǎn)

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫(kù)（數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)間截至2021年12月31日）顯示，在56 132個(gè)“國(guó)藥準(zhǔn)字Z”批準(zhǔn)文號(hào)中，復(fù)方制劑為54 617個(gè)，占總數(shù)的97%以上。中藥復(fù)方制劑是中醫(yī)藥文化的精髓，是中醫(yī)臨床用藥的主要形式和手段，是中藥新藥研究和申報(bào)的主要類別和方向，是中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新的重要領(lǐng)域，具有鮮明的特色特點(diǎn)[3]。中藥制劑不同于單一化學(xué)成分的化學(xué)藥物，作為藥品原料的中藥材及飲片來源于自然界的植物、動(dòng)物、礦物，生產(chǎn)環(huán)節(jié)鏈條長(zhǎng)，質(zhì)量波動(dòng)大，質(zhì)控難度較大。特別是中藥復(fù)方制劑，因其所含成分復(fù)雜，基礎(chǔ)研究薄弱，活性成分不清楚，作用機(jī)制不清楚，影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素繁多，使其質(zhì)量控制研究難度加大，更是成為中藥研究的重點(diǎn)、難點(diǎn)和痛點(diǎn)所在。

回顧中藥質(zhì)量控制的發(fā)展歷程，傳統(tǒng)中藥制劑的質(zhì)量控制主要依靠藥材的道地性、制劑工藝的經(jīng)驗(yàn)性以及傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)的道德規(guī)范約束來保證，未建立有效、客觀量化的檢驗(yàn)方法。隨著中藥制劑從傳統(tǒng)的“前店后廠”式生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)到現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的發(fā)展轉(zhuǎn)變，中藥制劑生產(chǎn)的專業(yè)化和規(guī)?；卣髦饾u顯現(xiàn)，同時(shí)隨著醫(yī)藥行政管理監(jiān)督體系和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的建立，特別是由于加強(qiáng)了質(zhì)量檢驗(yàn)、管理機(jī)構(gòu)的建設(shè)，以及對(duì)于中藥制劑藥品屬性的要求，其質(zhì)量控制方法也從傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)鑒別和職業(yè)道德層面的控制發(fā)展到建立相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來控制中藥制劑質(zhì)量。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本上是沿著化學(xué)藥物、天然藥物的方向發(fā)展，以中藥某一有效成分、活性成分或指標(biāo)成分為指標(biāo)，建立定性和定量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模式[4]，從建立針對(duì)特定組織結(jié)構(gòu)的顯微鑒別以及借助于文獻(xiàn)報(bào)道的指標(biāo)成分建立相應(yīng)的理化鑒別，發(fā)展到以顯微鑒別、色譜鑒別和含量測(cè)定為主的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其中，特別是波譜、色譜技術(shù)的應(yīng)用及檢測(cè)儀器設(shè)備的普及，推動(dòng)了中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展，逐步形成了以處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測(cè)定等為主要內(nèi)容的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基本框架。

基于單一或幾個(gè)指標(biāo)性成分的質(zhì)量研究和質(zhì)量控制模式，雖然對(duì)中藥有一定的質(zhì)量控制意義，但這種終端檢驗(yàn)控制模式忽視了對(duì)質(zhì)量起決定性作用的藥材及飲片質(zhì)量和產(chǎn)品設(shè)計(jì)及生產(chǎn)過程控制等方面的影響，在控制中藥質(zhì)量方面存在較大的局限性[5]。特別是隨著現(xiàn)代商品經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，中藥質(zhì)量與監(jiān)管面臨很大的挑戰(zhàn)。

基于中藥特點(diǎn)和囿于目前研究和認(rèn)識(shí)，中藥制劑質(zhì)量控制研究應(yīng)是一個(gè)隨著技術(shù)水平的發(fā)展、研究的不斷深入，以制劑安全有效為目的，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念，體現(xiàn)整體質(zhì)量評(píng)價(jià)要求，保證制劑質(zhì)量均一穩(wěn)定而不斷進(jìn)行質(zhì)量設(shè)計(jì)、質(zhì)量完善的過程[3,6]。

2 國(guó)家藥品抽檢探索性研究及其成果

探索性研究是指在國(guó)家藥品抽檢過程中，除按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)并判定藥品是否合格之外，針對(duì)可能存在的質(zhì)量問題，應(yīng)用該品種國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)以外的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢測(cè)方法對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行進(jìn)一步分析研究的過程。標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)為依據(jù)品種現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的各項(xiàng)內(nèi)容開展全面檢驗(yàn)，探索性研究則依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《國(guó)家藥品計(jì)劃抽檢質(zhì)量分析指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)[2014]93號(hào)）開展[7]，主要針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)未涉及的內(nèi)容，從處方、原輔料、生產(chǎn)工藝、包裝材料等方面對(duì)可能影響藥品內(nèi)在質(zhì)量的相關(guān)因素進(jìn)行研究。探索性研究結(jié)果不作為判定藥品合格與否的依據(jù)，可為進(jìn)一步提升藥品質(zhì)量水平、加強(qiáng)藥品監(jiān)管提供技術(shù)支持，條件成熟時(shí)可建立補(bǔ)充檢驗(yàn)項(xiàng)目或檢驗(yàn)方法甚至提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2017年以來中國(guó)食品藥品檢定研究院官網(wǎng)發(fā)布了9期探索性研究情況[8-16]，包括22個(gè)中藥材及飲片、254個(gè)中成藥品種的551個(gè)新建檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)項(xiàng)目涵蓋檢查、鑒別、多指標(biāo)成分的含量測(cè)定及指紋圖譜或特征圖譜等，用以提示生產(chǎn)企業(yè)對(duì)相關(guān)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)問題采取控制措施，主動(dòng)落實(shí)藥品生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任，同時(shí)進(jìn)一步提高檢驗(yàn)檢測(cè)水平，增強(qiáng)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制能力。探索性研究取得了許多科研成果，且得到轉(zhuǎn)化應(yīng)用，如有的被《中國(guó)藥典》收載，有的在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作中予以采納使用，有的建立了中藥補(bǔ)充檢驗(yàn)方法或在今后的標(biāo)準(zhǔn)修訂工作中予以采納使用[17-18]。

近年來，國(guó)家藥品抽檢工作在以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)檢驗(yàn)的同時(shí)針對(duì)中藥特點(diǎn)開展了探索性研究，取得了很多成果，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高、藥品監(jiān)管提供了技術(shù)支撐、關(guān)鍵線索和切入點(diǎn)，對(duì)中藥質(zhì)量研究和控制有很大的借鑒和參考意義。如何利用探索性研究方式和取得的成果更好地加強(qiáng)中藥質(zhì)量的研究和控制是需要研究的課題。

2.1 針對(duì)中藥材及飲片的探索性研究

中藥材/飲片是中成藥生產(chǎn)的原料和源頭，其質(zhì)量是影響中藥安全、有效和質(zhì)量可控的關(guān)鍵因素。隨著2018年《中藥飲片質(zhì)量集中整治工作方案》的發(fā)布以及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和各省藥品監(jiān)督管理部門組織的國(guó)家藥品抽檢、監(jiān)督抽檢、委托抽檢、專項(xiàng)抽檢等工作的開展[19-22]，2017—2021年我國(guó)中藥材及飲片總體合格率達(dá)到80%以上，分別為84%、88%、91%、96%、97%[23]，中藥材及飲片的質(zhì)量呈現(xiàn)逐年提升、穩(wěn)步向好的發(fā)展態(tài)勢(shì)。通過查閱2017—2021年國(guó)家藥品抽檢年報(bào)[24-28]以及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，中藥材及飲片探索性研究揭示了中藥材及飲片的一些質(zhì)量問題，并研究建立了相關(guān)檢驗(yàn)方法。

2.1.1 摻偽摻雜 綜合近幾年中藥材及飲片評(píng)價(jià)性抽檢結(jié)果，中藥材及飲片摻偽主要集中在正品來源較少、資源稀少的品種，如貴細(xì)類中藥人參、阿膠、羚羊角等，還有正品的同屬近緣種或名稱和性狀相似的品種混用現(xiàn)象也比較常見，如貝母類藥材的鑒別、麥冬與山麥冬、柴胡與藏柴胡、金銀花與山銀花、薄荷與留蘭香、半夏與虎掌南星等。在探索性研究中注重鑒別的專屬性，常通過建立正偽品特征性成分的鑒別方法進(jìn)行真?zhèn)舞b別，方法涉及顯微、薄層色譜、氣相色譜、液相色譜以及各種聯(lián)用技術(shù)。如針對(duì)市場(chǎng)上柴胡摻偽藏柴胡，通過建立藏柴胡特征成分柴胡皂苷K的液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)方法揭示柴胡質(zhì)量[29]；如針對(duì)膠類藥材在國(guó)家藥品抽檢中通過探索性研究建立專屬性的特征肽類的定性定量方法[30]，替代原來采用氨基酸指標(biāo)的檢查項(xiàng)，更具專屬性，這一成果也被《中國(guó)藥典》2020年版收載。摻雜問題主要涉及混入非藥用部位等情況。如涉及貴細(xì)藥三七，藥用部位為根，存在以資源豐富的莖葉代替根投料的現(xiàn)象，通過建立三七莖葉特有成分人參皂苷Rb3來進(jìn)行鑒別。

2.1.2 染色、外源性污染物問題 中成藥的染色問題一直備受關(guān)注，由于染色成分多為有害化工染料，不僅影響產(chǎn)品質(zhì)量還存在安全隱患。為嚴(yán)厲打擊染色問題，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)了一系列中藥補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，主要針對(duì)市場(chǎng)上存在的中藥材及飲片非法染色行為以及由原料藥材飲片帶入中成藥的情況，涉及17種中藥材飲片、29種中成藥中的16種色素[31]。經(jīng)過幾年的嚴(yán)格監(jiān)管，中藥染色情況已大為好轉(zhuǎn)，但某些有色澤的中藥材及飲片仍存在染色情況，如2019年抽檢品種血竭部分批次檢出人工色素[26]。中藥外源性有害污染物通常涉及重金屬及有害元素、真菌毒素、農(nóng)藥殘留、二氧化硫殘留問題，這些外源性有害殘留會(huì)遷移至制劑，將直接增加中成藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)。隨著安全性控制水平與要求的提高，如《中國(guó)藥典》2020年版完善了《中藥有害殘留物限量制定指導(dǎo)原則》，藥材與飲片檢定通則規(guī)定植物類藥材及飲片中33種禁用農(nóng)藥不得檢出，對(duì)易發(fā)霉變質(zhì)的蜂房、土鱉蟲等增加黃曲霉毒素限量要求，薏苡仁在原有黃曲霉毒素限度基礎(chǔ)上新增玉米赤霉烯酮限度等[32]，近年來外源性污染物問題改善較為顯著。

2.1.3 采收與加工炮制不規(guī)范問題 在歷年的中藥材及飲片評(píng)價(jià)性抽檢中均能發(fā)現(xiàn)飲片炮制不規(guī)范、加工不到位的現(xiàn)象。如有些飲片未炮制直接以生品使用，有些未按照《中國(guó)藥典》收載的炮制通則炮制，所加輔料或炮制工藝不符合要求，有些炮制程度不夠等。探索性研究中通過建立飲片炮制前后特征性指標(biāo)成分的鑒別或含量測(cè)定方法，以體現(xiàn)飲片的生熟異治。如中藥淡豆豉存在以黑蕓豆冒充淡豆豉、發(fā)酵不全的質(zhì)量問題，通過對(duì)淡豆豉開展探索性研究[33]，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵含量測(cè)定指標(biāo)大豆苷元、染料木素可以有效鑒別偽品，此成果也被收載入《中國(guó)藥典》2020年版。

2.1.4 栽培不規(guī)范導(dǎo)致的飲片質(zhì)量下降問題 在中藥材由野生變?cè)耘嗟倪^程中，因種植產(chǎn)地選擇不適宜、種植技術(shù)方法不當(dāng)、生長(zhǎng)年限不夠等原因，導(dǎo)致中藥材性狀和內(nèi)在化學(xué)成分與野生品差異較大，難以達(dá)到檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。如防風(fēng)栽培藥材出現(xiàn)蚯蚓頭消失，質(zhì)地柔韌，斷面鳳眼圈不明顯，裂隙少或無，指標(biāo)成分含量低，經(jīng)過探索性研究建議藥典標(biāo)準(zhǔn)在性狀方面增加多年生的栽培防風(fēng)飲片性狀，并適度提高升麻苷、5--甲基維斯阿米醇苷含量之和的限度要求[34]。類似還有何首烏、麥冬、黨參、苦參、當(dāng)歸等通過使用促生長(zhǎng)劑，使藥材在較短的時(shí)間內(nèi)長(zhǎng)大，導(dǎo)致形態(tài)發(fā)生了變化，指標(biāo)成分含量明顯下降，可通過適度提高指標(biāo)成分含量來控制栽培藥材的質(zhì)量[35]。

2.2 針對(duì)中成藥的探索性研究

已上市中成藥產(chǎn)品中多是20世紀(jì)70年代至21世紀(jì)初批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，受當(dāng)時(shí)研發(fā)條件和水平的限制，多數(shù)品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項(xiàng)目較少，這就會(huì)使一些生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)上偷工減料，如不按處方投料（如貴細(xì)藥）或減量投料、以次充好或以偽品代替、以藥材原粉代替提取物投料、非法添加化學(xué)藥物等，其他還包括不按照生產(chǎn)工藝生產(chǎn)、防腐劑超量問題等，為準(zhǔn)確判定摻偽混用問題，探索性研究通常采用正偽品特征性指標(biāo)成分鑒別、檢查或多指標(biāo)多成分含量測(cè)定項(xiàng)目，采用準(zhǔn)確而靈敏的液相、液質(zhì)聯(lián)用等現(xiàn)代分析技術(shù)來甄別[36-39]。

2.2.1 未按處方投料問題 涉及少投料、不投料、摻偽投料等問題，探索性研究通過建立專屬性的鑒別、檢查或含量測(cè)定方法來考察，普遍采用指紋圖譜結(jié)合多成分含量測(cè)定的手段，以高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）指紋圖譜、HPLC多成分含測(cè)、氣相色譜（gas chromatography，GC）指紋圖譜、GC多成分含量測(cè)定為主，通過測(cè)定結(jié)果來判定原料投料情況。如2020年國(guó)家藥品抽檢中個(gè)別中成藥涉及人參摻偽劣質(zhì)西洋參問題，通過建立制劑中擬人參皂苷F11的HPLC-蒸發(fā)光散射檢測(cè)器（evaporative light scattering detector，ELSD）和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry，LC-MS/MS）來進(jìn)行判定[38]；如2021年開展的探索性研究，通過建立導(dǎo)赤丸中黃芩、黃連、木通和玄參等8味藥26個(gè)代表性成分的超高效液相色譜（ultra performance liquid chromatography，UPLC）-MS/MS，腦安制劑中人參及紅花的含量測(cè)定，以及小兒清熱寧顆粒中羚羊角及水牛角特征肽段的UPLC-MS/MS，心腦靜片中綠原酸、龍膽苦苷、鉤藤堿等15個(gè)成分的HPLC-MS/MS，通過測(cè)定結(jié)果可以判斷生產(chǎn)企業(yè)投料所用原料質(zhì)量或投料是否足量及可能存在的生產(chǎn)工藝問題[39]。

2.2.2 生產(chǎn)工藝問題 包括不按照生產(chǎn)工藝生產(chǎn)以及生產(chǎn)工藝不合理等問題，如制備工藝應(yīng)為提取濃縮工藝而實(shí)際生產(chǎn)中直接采用原粉投料，使用黃芩提取物代替黃芩投料等問題。還有不按生產(chǎn)工藝違規(guī)添加化學(xué)藥品等。

2.2.3 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題 通過探索性研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題有主要質(zhì)控指標(biāo)缺失、檢驗(yàn)項(xiàng)目專屬性不強(qiáng)、不能體現(xiàn)處方中所有藥味的質(zhì)控情況和安全性質(zhì)控指標(biāo)缺失等問題。

2.3 針對(duì)輔料及包裝材料的探索性研究

近幾年藥品抽檢結(jié)果顯示輔料方面的問題主要涉及蜂蜜和防腐劑[38-39]。蜂蜜是大蜜丸的重要輔料。目前市場(chǎng)上蜂蜜存在蔗糖、白砂糖摻偽現(xiàn)象，通過建立果糖、葡萄糖、蔗糖和麥芽糖的含量測(cè)定方法考察丸劑中煉蜜的質(zhì)量狀況；對(duì)以淀粉糖漿替代煉蜜投料，通過建立麥芽六糖的檢查方法鑒別是否有淀粉糖漿替代煉蜜的情況；對(duì)丸劑中使用米粉代替蜂蜜或處方中原粉入藥以達(dá)到規(guī)定丸劑質(zhì)量，通過建立水稻源成分的檢查來進(jìn)行鑒別；還有在某些合劑中檢出防腐劑超量使用或非法添加防腐劑等情況。

包裝材料問題集中在一些揮發(fā)性成分含量高、易潮解或?qū)λ?、光等不穩(wěn)定的品種，如2020年探索性研究發(fā)現(xiàn)枇杷止咳顆粒不同企業(yè)采用不同包裝材料會(huì)導(dǎo)致不同程度吸附有薄荷腦[38]，2021年探索性研究發(fā)現(xiàn)止咳桃花散中所用鋁塑包裝對(duì)人工麝香中麝香酮吸附性強(qiáng)[39]，這些研究結(jié)果揭示藥品包裝材料相容性研究不夠或穩(wěn)定性考察不夠，所選包裝材料不適用于產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)包裝材料與藥品相容性的研究，針對(duì)產(chǎn)品的特殊性選擇合適的包裝材料。

3 思考與建議

中藥是一個(gè)復(fù)雜體系，研究認(rèn)為藥效發(fā)揮是整體協(xié)同作用的結(jié)果。中藥具有成分復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確、作用機(jī)制不清楚等特點(diǎn)，以及中藥生產(chǎn)過程的復(fù)雜性、檢測(cè)技術(shù)和條件的限制，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究難以從全成分檢測(cè)和控制上研究設(shè)置相應(yīng)檢測(cè)項(xiàng)目，目前中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是對(duì)其質(zhì)量一定程度的表征。國(guó)家藥品抽檢開展的探索性研究，是針對(duì)中藥的特點(diǎn)進(jìn)行的有意義的研究，對(duì)于中藥監(jiān)管以及中藥質(zhì)量提高均具有重要意義，藥品上市許可持有人有必要充分利用探索性研究成果，開展針對(duì)性的研究，建立完善質(zhì)量控制體系，以提高中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制水平。

3.1 利用探索性研究成果，加強(qiáng)對(duì)源頭藥材的質(zhì)量控制

中藥材及飲片是中藥質(zhì)量的源頭，是生產(chǎn)中藥制劑的原材料，其質(zhì)量?jī)?yōu)劣直接影響中藥制劑的安全性和有效性，在已開展的探索性研究中發(fā)現(xiàn)中藥材及飲片存在摻偽摻雜、飲片炮制不規(guī)范、外源性有毒有害物質(zhì)殘留、栽培不規(guī)范導(dǎo)致的飲片質(zhì)量下降等質(zhì)量問題，而這些質(zhì)量問題會(huì)遷移至制劑中，影響中藥制劑的安全性和有效性。藥品評(píng)價(jià)抽驗(yàn)以及探索性研究的開展取得了很多研究成果，頒布了很多中藥補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，促進(jìn)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升工作，對(duì)中藥材及飲片質(zhì)量的提升起到了很大的促進(jìn)作用，中藥材及飲片的質(zhì)量呈現(xiàn)穩(wěn)步向好的發(fā)展態(tài)勢(shì)。中藥質(zhì)量控制研究應(yīng)充分利用探索性研究成果，從源頭保證中藥質(zhì)量，特別是對(duì)存在染色增重、摻雜使假等問題的，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理的需要，參照國(guó)家相關(guān)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法或研究增加針對(duì)性的檢測(cè)項(xiàng)目，提高鑒別的專屬性和真?zhèn)舞b別能力。藥品上市許可持有人應(yīng)強(qiáng)化主體責(zé)任意識(shí)，加強(qiáng)藥材及飲片供應(yīng)商審計(jì)，嚴(yán)把原藥材質(zhì)量關(guān)，從源頭提高產(chǎn)品投料用原料藥材的質(zhì)量，若投料用藥材及飲片為外購(gòu)，在按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)外還應(yīng)充分利用中藥補(bǔ)充檢驗(yàn)方法以及探索性研究成果，完善藥材及飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提升質(zhì)量檢驗(yàn)水平，加強(qiáng)投料用藥材及飲片的質(zhì)量控制，從源頭把好質(zhì)量關(guān)[40]。藥材及飲片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可參考已發(fā)布的《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等[41]指導(dǎo)原則，針對(duì)藥材生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵質(zhì)控點(diǎn)，如固定基原、藥用部位和產(chǎn)地等以保證藥材質(zhì)量基本穩(wěn)定，加強(qiáng)外源性污染物的檢查控制安全風(fēng)險(xiǎn)，通過建立大類成分含量測(cè)定、指紋圖譜等整體質(zhì)量控制項(xiàng)目等以利于保證藥材質(zhì)量的穩(wěn)定可控。中藥材經(jīng)炮制加工后得到飲片，可以起到減毒、增效、改變藥性、利于成分溶出等作用。飲片質(zhì)量好壞直接關(guān)系到中藥制劑的安全性和有效性，應(yīng)根據(jù)研究設(shè)計(jì)的需要，藥材、飲片及中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果，建立完善相應(yīng)的飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 吸收探索性研究成果，重視全過程質(zhì)量控制

中藥制劑質(zhì)量控制研究需要建立從藥材、飲片、中間體到制劑的全過程質(zhì)量控制體系，包括質(zhì)量研究與設(shè)計(jì)、設(shè)備選擇與工業(yè)化生產(chǎn)等各方面。在近幾年全國(guó)藥品抽檢中開展的探索性研究通過建立關(guān)鍵指標(biāo)成分指紋圖譜以及含量測(cè)定等方法發(fā)現(xiàn)中成藥生產(chǎn)工藝問題，如不按處方量投料（投料不足或不投）、不按核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)等問題，反映出生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)中只關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定指標(biāo)而不重視產(chǎn)品的全過程控制。如2021年國(guó)家藥品抽檢檢查中通過探索性研究發(fā)現(xiàn)心腦靜片制劑中冰片成分龍腦和異龍腦以及薄荷腦含量低于限度的問題[39]，提示當(dāng)前生產(chǎn)工藝可能不利于揮發(fā)性成分或熱穩(wěn)定性差成分的保留，在生產(chǎn)過程易造成這些成分的損失。藥品上市許可持有人有必要開展優(yōu)化含揮發(fā)性成分的制劑工藝研究。又如前所述的探索性研究中的包裝材料問題，也是需要加以借鑒或關(guān)注的。

3.3 借鑒探索性研究成果，不斷完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制體系

如前所述，目前中藥制劑質(zhì)量控制研究應(yīng)是一個(gè)隨著技術(shù)水平的發(fā)展、研究的不斷深入而不斷進(jìn)行質(zhì)量設(shè)計(jì)、質(zhì)量完善的過程[3,6]。由于受歷史因素等限制，某些中藥制劑品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目設(shè)置簡(jiǎn)單，有些甚至無鑒別和含量測(cè)定項(xiàng)目，通過國(guó)家藥品評(píng)價(jià)抽驗(yàn)工作，大大推動(dòng)了相關(guān)品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升，如2020年抽檢的五加參蛤蚧精口服液，執(zhí)行衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅有性狀、pH值、微生物限度等質(zhì)控項(xiàng)目，缺少針對(duì)性、專屬性檢測(cè)項(xiàng)目，無法反映品種真實(shí)的質(zhì)量狀況，探索性研究對(duì)其進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)提高工作，新增刺五加、人參、肉蓯蓉的薄層鑒別，刺五加和肉蓯蓉的含量測(cè)定方法，提高后的標(biāo)準(zhǔn)更能反映產(chǎn)品質(zhì)量。針對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)限于歷史條件可能存在的問題開展探索性研究，并提出標(biāo)準(zhǔn)提高建議，是國(guó)家藥品抽檢充分利用自身優(yōu)勢(shì)開展探索性研究的重點(diǎn)內(nèi)容。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究貫穿于藥品的全生命周期，包括臨床試驗(yàn)前、臨床試驗(yàn)期間、上市申請(qǐng)和上市后研究階段，是一個(gè)不斷推進(jìn)和完善的過程，而并非藥品批準(zhǔn)上市后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就一成不變。藥品上市后，隨著研究和認(rèn)知的不斷深入，進(jìn)一步完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和全過程質(zhì)量控制體系尤其重要[3]。

近日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于鼓勵(lì)企業(yè)和社會(huì)第三方參與中藥標(biāo)準(zhǔn)制定修訂工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2022年第70號(hào)），制定相應(yīng)的措施進(jìn)一步鼓勵(lì)企業(yè)積極主動(dòng)自主研究并提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[42]。探索性研究是對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行過程中存在的問題進(jìn)行優(yōu)化、改進(jìn)的研究過程，能夠?yàn)橘|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步提高與完善奠定基礎(chǔ)。應(yīng)充分借鑒、轉(zhuǎn)化探索性研究方法和成果，及時(shí)更新和提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提升其專屬性和整體可控性?！吨兴幮滤庂|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[41]提出根據(jù)藥品的特點(diǎn)建立專屬性、針對(duì)性的檢查方法建立反映制劑特點(diǎn)的檢查項(xiàng)目，鼓勵(lì)指紋圖譜或特征圖譜應(yīng)用于中藥這種復(fù)雜體系的含量測(cè)定，從而提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體可控性，鼓勵(lì)開展多成分含量測(cè)定如一測(cè)多評(píng)法的應(yīng)用，探索生物效應(yīng)檢測(cè)方法，以彌補(bǔ)現(xiàn)行質(zhì)量控制方法的不足。此外鑒于現(xiàn)有分析手段和安全性、有效性評(píng)價(jià)研究的局限，還應(yīng)加強(qiáng)整體性質(zhì)量表征研究，多途徑、多方法控制中藥制劑質(zhì)量，如結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)的“辨狀論質(zhì)”[43]、定性定量相結(jié)合的質(zhì)-量雙標(biāo)法、譜效關(guān)系法、基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及代謝組學(xué)的質(zhì)量標(biāo)志物法、指紋圖譜、多指標(biāo)成分定量分析與生物效價(jià)相結(jié)合等多種模式和手段，多角度多維度控制中藥的質(zhì)量[44-45]。

4 結(jié)語

中藥制劑成分復(fù)雜，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，影響其質(zhì)量的因素很多，藥品上市許可持有人應(yīng)強(qiáng)化主體責(zé)任意識(shí)，研究建立全過程質(zhì)量控制體系，重視對(duì)藥材源頭的質(zhì)量控制，重視全過程質(zhì)量控制及相關(guān)研究，加強(qiáng)中藥制劑整體質(zhì)量表征和多途徑控制研究，以提高中藥制劑質(zhì)量控制水平?；谥兴幪攸c(diǎn)和囿于目前研究和認(rèn)識(shí)，中藥制劑質(zhì)量控制研究是一個(gè)隨著技術(shù)水平的發(fā)展、研究的不斷深入而不斷進(jìn)行質(zhì)量設(shè)計(jì)、質(zhì)量完善的過程。國(guó)家藥品抽檢工作在針對(duì)中藥特點(diǎn)開展的探索性研究中取得了很多成果，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高、藥品監(jiān)管提供了技術(shù)支撐、關(guān)鍵線索和切入點(diǎn)，對(duì)中藥質(zhì)量研究和控制有很大的借鑒和參考意義。藥品上市許可持有人應(yīng)重視對(duì)探索性研究成果的借鑒利用，持續(xù)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平，提高中藥制劑質(zhì)量。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Discussion on quality control of traditional Chinese medicine preparations from exploratory research of national drug sampling and inspection

YANG Chang-ming, CHEN Xia, MA Xiu-jing,QU Jian-bo, LIU Si-yi, CHEN Hao, LI Can

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

The quality control of traditional Chinese medicine (TCM) preparations has always been the focus and difficulty of research, production and supervision of TCM preparations due to its complex composition. In this paper, through analyzing and summarizing the characteristics of quality control of TCM preparations, sorting out the results obtained from exploratory research conducted by national drug sampling on TCM materials, decoction pieces and Chinese patent medicines in recent years, the significance of exploratory research on TCM preparations quality control research and research ideas of TCM preparations quality control were discussed. It is believed that the current quality control research of TCM preparations should be a process of continuous quality design and quality improvement with the development of the technology level and the continuous depth of research. The exploratory research provides effective technical support for TCM preparations quality control, and the utilization of exploratory research results helps to improve the quality control level of TCM preparations. Marketing authorization holder should make use of the national drug exploratory research results to study and establish the whole process quality control system, pay attention to the quality control of the source of herbs, pay attention to the whole process quality control and related research, and strengthen the overall quality characterization and multi-path control research of TCM preparations in order to improve the quality control level of TCM preparations and promote the quality of TCM preparations.

exploratory study; traditional Chinese medicine preparations; quality control; marketing authorization holder; quality control of source; whole process quality control; overall quality control

R288

A

0253 - 2670(2023)01 - 0001 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.001

2022-12-07

中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)研究行動(dòng)計(jì)劃第二批重點(diǎn)項(xiàng)目

陽長(zhǎng)明（1966—），男，博士，主任藥師，高級(jí)審評(píng)員，主要從事藥品技術(shù)審評(píng)工作。E-mail: yangchm@cde.org.cn

共同第一作者：陳 霞（1985—），女，助理研究員，主要從事藥品技術(shù)審評(píng)工作。Tel: (010)85242898 E-mail: chenx@cde.org.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]