李苗苗

(河南護理職業(yè)學院 河南 安陽 455001)

AS是一種以內(nèi)皮功能障礙為特征的慢性炎癥性疾病，AS的發(fā)病機制復雜，諸多環(huán)境因素、易感基因引起以纖維增殖和炎癥過程為特征的復雜的多因素疾病過程，從而激活細胞因子、生長因子和血管調(diào)節(jié)機制，造成內(nèi)膜增厚并最終導致管腔阻塞。而進行性腔內(nèi)阻塞或動脈粥樣硬化病變的急性破裂會引起破壞性并發(fā)癥，如心肌梗死、中風和死亡[1]。因此綜合分析AS發(fā)病機制，有利于臨床實施科學高效的心血管疾病防治措施。

1 內(nèi)皮功能障礙

AS是一種疾病過程，其特征在于內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮下炎癥和血管平滑肌細胞(VSMC)間的相互作用。AS斑塊的特征在于動脈內(nèi)膜內(nèi)脂質(zhì)、炎性細胞、VSMC和結(jié)締組織的積聚。AS斑塊的主要細胞成分包含VSMC、淋巴細胞、纖維帽、巨噬細胞和血小板。AS的發(fā)生應視為幾個階段的動態(tài)連續(xù)體，涉及內(nèi)皮激活，脂質(zhì)進入和修飾，VSMC遷移和持續(xù)炎癥，最終形成AS[2]。

血管內(nèi)皮細胞維持血管舒張和血管收縮間的平衡，抑制和刺激VSMC增殖與遷移，以及血栓形成和纖維蛋白溶解。內(nèi)皮功能障礙表示內(nèi)皮依賴性血管舒張和內(nèi)皮依賴性收縮間不平衡。內(nèi)皮功能障礙的標志之一是喪失正常的內(nèi)皮依賴性血管舒張。擴張主要通過一氧化氮(NO)及前列環(huán)素，緩激肽和內(nèi)皮實現(xiàn)。NO通過NO合成酶、四氫生物蝶呤、磷酸鳥苷(GMP)介導下游功能。NO除了舒張血管外，還介導白細胞與內(nèi)皮細胞粘附的抑制、VSMC在非增值狀態(tài)下的維持及血小板聚集的抑制。收縮主要由內(nèi)皮素1和血管緊張素Ⅱ介導。內(nèi)皮素1會強化其他血管收縮劑(血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素、5-羥色胺)的作用，并參與白細胞和血小板活化。增加與NO快速反應的超氧化物物質(zhì)的血管生成，導致產(chǎn)生過氧亞硝酸根陰離子并喪失NO的生物活性。這種高活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生促進四氫生物蝶呤的氧化降解，致使NO產(chǎn)生減少。NO的生物利用度降低伴隨一系列內(nèi)皮細胞表面受體的表達，其結(jié)合血小板，單核細胞和T淋巴細胞，引發(fā)炎癥過程，最終導致AS斑塊的形成。

2 炎癥

AS是慢性炎性疾病，是對損傷的過度防御。細胞衰老過程中，損傷、細胞壞死和代謝性細胞應激反應持續(xù)累積，不斷增加炎癥反應。多項研究指出[3-4]，NF-κB能促進泡沫細胞形成，擴大粥樣硬化斑塊面積。同時介導炎性反應，激活粘附分子過度表達；促進血管平滑肌細胞增殖和轉(zhuǎn)移到病灶部位。Toll樣受體4(TLR4)與AS發(fā)生發(fā)展密切相關，TLR4激活NF-κB產(chǎn)生大量促炎細胞因子(IL - 1 α 、IL - 6等)，增加泡沫細胞量，形成AS的脂質(zhì)條紋，因脂質(zhì)和炎性細胞累積，脂肪條紋發(fā)生晚期病變，產(chǎn)生AS斑塊[5]。同時干擾血管功能重構(gòu)及AS斑塊的穩(wěn)定性，進而影響AS疾病的發(fā)生發(fā)展[6]。

3 免疫反應

AS是一種自身免疫過程，主要由先天性和獲得性免疫應答進行調(diào)控。AS中59%細胞是巨噬細胞，38%的細胞為CD3+T細胞，天然殺傷細胞(NK細胞)約為1%，B細胞約為2%[7]。

3.1巨噬細胞

AS斑塊局部存在3種(M1、M2、M4)巨噬細胞亞型，M1主要分泌大量促炎因子，破壞內(nèi)皮及斑塊的穩(wěn)定。M2型巨噬細胞起到抗炎作用，可抑制AS進行性發(fā)展。AS不同階段存在不同的巨噬細胞表型，AS早期主要含有M2型巨噬細胞，AS進展期含M1型巨噬細胞，AS晚期階段M1型巨噬細胞促進壞死核心和不穩(wěn)定斑塊形成，進而形成血栓。晚期AS斑塊中巨噬細胞會經(jīng)歷細胞凋亡、細胞焦亡、鐵死亡等不同死亡類型，影響著AS的發(fā)生發(fā)展。(1)巨噬細胞凋亡。AS中多數(shù)細胞會出現(xiàn)細胞凋亡，細胞凋亡在AS發(fā)展中具有雙重性。有學者指出[8]，在LDLR-/-小鼠造血細胞中抑制凋亡效應器Jnk1可降低巨噬細胞凋亡，加速AS進展，增加血管病變。另有學者認為[9]，ApoE-/-小鼠中過表達miR-10b減少斑塊巨噬細胞凋亡，減少晚期AS斑塊，增加穩(wěn)定性，但對早期AS斑塊無影響。巨噬細胞凋亡對AS發(fā)展具有雙重性與AS的發(fā)展階段有關。可能因早期巨噬細胞凋亡抑制M1巨噬細胞，阻礙AS進展；晚期時巨噬細胞大量凋亡導致脂質(zhì)壞死核心擴大，發(fā)生斑塊破裂，加速AS進展。(2)巨噬細胞焦亡。AS中ox-LDL、膽固醇晶體等引起的無菌性炎癥不斷刺激，過度激活NLRP3，加重AS[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11]，在體外ox-LDL誘導的巨噬細胞發(fā)生NLRP3和caspase-1依賴的焦亡，并釋放大量IL-1β和IL-18等炎性因子，增加巨噬細胞的聚集，并強化炎癥環(huán)境，加速AS進展。(3)鐵死亡。鐵死亡是由鐵介導的程序性死亡，是因鐵依賴的細胞膜脂質(zhì)活性氧(ROS)累積造成的細胞氧化性死亡。過量鐵致使巨噬細胞產(chǎn)生大量ROS，增加炎癥反應，形成泡沫細胞[12]。臨床可通過抑制鐵調(diào)素表達，減少巨噬細胞內(nèi)鐵含量，從而減少AS斑塊產(chǎn)生。

3.2 T淋巴細胞

在AS全過程均有T淋巴細胞的參與，其既能表達促炎性細胞因子[IFN-Y、白介素2(IL-2)、白介素3(IL-3)]，也可作為抗炎性細胞因子。BUONO C等[13]指出，IFN-γ存在于人類AS斑塊中，將小鼠IFN-γ受體或其轉(zhuǎn)錄因子中T-bet基因敲除可降低AS嚴重程度。

4 小結(jié)

AS的發(fā)生受內(nèi)皮功能障礙、炎癥、免疫反應等多種因素交叉作用影響血管壁，造成血管內(nèi)皮細胞受損和功能障礙。故血管內(nèi)皮的完整和內(nèi)皮功能正常是防治AS的關鍵。臨床應根據(jù)AS的發(fā)病機制，研究治療AS的新靶點。