【作者】黃宇哲，吳靜標

廣東省醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗所綜合檢驗四室，廣州市，510663

0 引言

為加強醫(yī)療器械質量監(jiān)督管理，規(guī)范醫(yī)療器械質量抽查檢驗工作，根據(jù)《醫(yī)療器械質量抽查檢驗管理辦法》，國家藥品監(jiān)督管理局協(xié)同各省級藥品監(jiān)督管理部門組織國家醫(yī)療器械質量抽查檢驗工作，將需要重點質量監(jiān)督抽查檢驗的醫(yī)療器械進行抽驗[1]。

下面根據(jù)近年生化分析儀類檢測試劑盒監(jiān)督抽驗過程遇到的問題進行歸納總結，以期為企業(yè)改善和提升自身產(chǎn)品質量、為監(jiān)管機構的監(jiān)管提供依據(jù)和參考。

2 檢驗過程常見問題

為了保證抽樣檢驗工作的順利進行，監(jiān)督抽樣過程一般會要求被抽樣單位提供以下資料（全部需生產(chǎn)企業(yè)和被抽樣單位蓋章（超過一頁的材料要蓋騎縫章））：①企業(yè)營業(yè)執(zhí)照；②產(chǎn)品注冊證；③現(xiàn)行有效的產(chǎn)品注冊標準或產(chǎn)品技術要求（包括更改單以及變更表）；④產(chǎn)品說明書；⑤配套的校準物和質控物或者第三方校準物和質控物的品牌相關的聲明；⑥適用機型的上機器參數(shù)表；⑦檢驗用樣本和輔助材料，包括準確度樣本、重復性樣本、線性高值樣本等。

生化分析儀類檢測試劑盒的監(jiān)督抽驗項目主要包括準確度、線性和重復性這3個指標?，F(xiàn)將這三個指標的檢驗要求與問題進行具體分析，直觀的剖析各個問題。

2.1 準確度

準確度的計算方法通常有三種方法：①相對偏差；②回收實驗；③方法學比對。

2.1.1 相對偏差法

相對偏差要求：用（有證）參考物質作為樣本進行檢測，其測量結果的相對偏差應在±X%范圍內(nèi)。

監(jiān)督抽查主要發(fā)現(xiàn)以下幾個方面問題：

（1）未使用有證參考物質。

參考物質包括：①具有互換性的有證參考物質或國家標準品、參考品；②具有互換性的正確度控制物質；③具有互換性的能力驗證（PT）物質或室間質量評價（EQA）物質；④參考方法賦值的臨床樣本。

抽檢中發(fā)現(xiàn)一些企業(yè)將試劑盒配套的質控物、校準物或者外購的商業(yè)質控物、校準物作為有證參考物質。

（2）相對偏差的控制標準、試驗方法低于國家/行業(yè)標準。

①企業(yè)產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求指標要求為相對偏差±15%（或±10%）；國家/行業(yè)標準要求相對偏差±10%（或±10.0%）；②試驗方法計算3次檢測結果的均值的相對偏差；國家/行業(yè)標準計算每次檢測結果的相對偏差。

（3）計算公式與產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求描述不一致。

產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求方法中要求“計算每次檢測結果與標示值的相對偏差”，計算公式卻是算均值相對偏差。

2.1.2 回收率實驗

體外診斷試劑分析性能評估（準確度-回收試驗）樣本制備方法：選擇合適濃度的常規(guī)檢測樣本，分為體積相同的3～4份。在其中2～3份樣本中加入不同濃度相同體積的待測物標準液制備待回收分析樣本，加入體積小于原體積的10%，制成2～3個不同加入濃度的待回收分析樣本，計算加入的待測物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無待測物的溶劑，制成基礎樣本。

回收率法最容易出現(xiàn)的問題是高濃度A待測物與國家/行業(yè)標準的水平未統(tǒng)一。國家/行業(yè)標準要求測3個不同濃度的高濃度B待測物加入低濃度B標準溶液的回收率；產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求只做1個高濃度的A待測物加入低濃度B標準溶液的回收率。

2.1.3 方法學比對試驗

一般抽檢方案都會要求“如果準確度采用比對試驗，由廠家提供比對試驗產(chǎn)品”。所以抽樣過程中，需要生產(chǎn)企業(yè)提供詳細的檢測方案，明確比對試劑盒的品牌、比對樣本濃度段的設置要求。因此此方法最易出現(xiàn)的問題是：未提供比對試驗的試劑盒和樣本。檢驗機構可能會隨機選擇一個有證的試劑盒做比對，并按照比對試驗方案搜集比對樣本，導致檢測結果不符合企業(yè)的產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求。

產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求一般會將相對偏差法、回收率法、比對試驗法中的2種或3種都寫進產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求，方便監(jiān)督抽檢及企業(yè)內(nèi)部質量檢驗的時候有多種選擇。監(jiān)督抽驗時會出現(xiàn)同時將所列方法都進行檢驗，某種方法不合格，另一種方法合格的情況。

2.2 線性

線性主要有以下幾個問題：

（1）相關系數(shù)r低于國家/行業(yè)標準。

國家/行業(yè)標準規(guī)定相關系數(shù)r≥0.9900；產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求相關系數(shù)r≥0.990；

（2）線性范圍的控制標準低于國家/行業(yè)標準。

國家/行業(yè)標準要求線性范圍：5～20 0ng/mL；產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求線性范圍：5～180 ng/mL。

（3）線性范圍分段設置不合理。

線性范圍為5～200 ng/mL，（5,20）ng/mL范圍內(nèi)計算絕對偏差，（21,200）ng/mL范圍內(nèi)計算相對偏差，偏差計算過程中忽略了高值（200 ng/mL）、低值（5 ng/mL）以及中間值（20～21 ng/mL）這些交叉點，應改為“[5,20]ng/mL范圍內(nèi)計算絕對偏差，[20,200]ng/mL范圍內(nèi)計算相對偏差”或者“[5,20]ng/mL范圍內(nèi)計算絕對偏差，[20,200]ng/mL范圍內(nèi)計算相對偏差”才算合理的分段。

（4）線性范圍全程計算相對偏差不合理。

如接近線性下限的值比較小，即使在每個檢測結果非常好、相關系數(shù)也符合要求的前提下，由于分母太小，相對偏差也有可能不符合。

（5）線性范圍下限設置不合理。

太低的線性下限在臨床上是沒有意義的，反而會增加注冊檢驗和監(jiān)督抽驗過程的難度。

2.3 重復性

重復性常見問題如下：

（1）重復性樣本的濃度值或濃度水平未明確。產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求只要求檢測（不同濃度）重復性樣本。

（2）重復性樣本檢測次數(shù)與國家/行業(yè)標準不一致。國家/行業(yè)標準要求重復測定10次，不同企業(yè)檢測次數(shù)10～20次不等。

（3）變異系數(shù)（CV）與國家/行業(yè)標準不一致。①產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求變異系數(shù)為±15%（或±10%），國家/行業(yè)標準要求變異系數(shù)為±10%（或±10.0%），低于國家/行業(yè)標準。②產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求變異系數(shù)為±2%，國家/行業(yè)標準要求變異系數(shù)為±10%，符合國家/行業(yè)標準的要求，但產(chǎn)品不精密度是否真的可以達到此要求，值得深思。抽查過程中，很多產(chǎn)品由于變異系數(shù)要求太高，導致監(jiān)督抽驗中產(chǎn)品變異系數(shù)達不到要求。

3 問題分析與解決方法

3.1 問題分析

關于以上常見問題的出現(xiàn)，主要的原因有：①產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求編制時間早于國家/行業(yè)標準發(fā)布時間；②國家/行業(yè)標準公布后企業(yè)未按國家/行業(yè)標準進行注冊檢；③被抽樣單位提供的不是最新延續(xù)注冊版本的產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求，或者后續(xù)一次或多次變更注冊后的變更批件未提供；④各地對于產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求的評審缺乏統(tǒng)一規(guī)范、評審尺度不一。

3.2 解決方法

（1）督促國家/行業(yè)標準的執(zhí)行。

①企業(yè)應及時跟進國家/行業(yè)標準更新情況。首次注冊檢驗時，應該盡可能與國家/行業(yè)標準（包括強制性標準和推薦性標準）一致或者要求更高。對有強制性國家/行業(yè)標準的產(chǎn)品，在進行延續(xù)注冊時，根據(jù)新的強制性國家/行業(yè)標準對產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求進行更改，以此匹配新標準。對推薦性國家/行業(yè)標準，企業(yè)也應考慮產(chǎn)品對標準的符合性。②新標準發(fā)布之后，相關部門也可以通過各種渠道對新標準或者新修訂標準進行宣貫。雖然法規(guī)要求推薦性標準是不必強制采納的，應以企業(yè)提供的藥監(jiān)局下發(fā)的產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求里的內(nèi)容為判定是否合格的依據(jù)。但是對已拿到注冊證的產(chǎn)品，仍然應提高對推薦性標準的重視，及時對照推薦性國家/行業(yè)標準對產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術進行修訂，提升產(chǎn)品性能指標。

（2）各地統(tǒng)一評審尺度，形成統(tǒng)一規(guī)范。

在首次注冊檢驗時，檢驗機構和評審機構要盡可能地讓企業(yè)的產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求保持一致，或者高于標準，即使是該標準只是推薦性標準，也應該作為企業(yè)編制產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求的標尺。延續(xù)注冊出現(xiàn)新的強制性國家/行業(yè)標準時，應讓企業(yè)參照強標更改產(chǎn)品注冊標準/產(chǎn)品技術要求。對于推薦性國家/行業(yè)標準各地也應該統(tǒng)一規(guī)范，決定是否需要企業(yè)盡量按照推薦性國家/行業(yè)標準執(zhí)行。

（3）企業(yè)嚴格規(guī)范產(chǎn)品生產(chǎn)各個過程的管理。

上市后產(chǎn)品的生產(chǎn)過程也可能在任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題。所以企業(yè)依據(jù)法規(guī)建立全面的質量管理體系并嚴格執(zhí)行至關重要。

（4）探索性研究。

檢驗機構可以利用抽驗產(chǎn)品的準確度進行評價，比如說用同一國際/國家標準品進行室間比對，或者用不同國際/國家標準品對同類試劑盒進行比對，也可以不同檢驗員之間進行操作比對，以期對各個廠家的產(chǎn)品進行質量評價，督促廠家對不符合該項檢驗要求的產(chǎn)品進行分析、查找問題，企業(yè)在必要的時候進行產(chǎn)品升級，提高產(chǎn)品質量。

（5）建立參考測量系統(tǒng)，統(tǒng)一量值溯源。

增加對參考測量程序、參考物質、參考測量實驗室的評審。在產(chǎn)品研發(fā)過程中應該將參考物質溯源到可靠的參考物質、選用可靠的參考方法，增加臨床數(shù)據(jù)的可比性，各個企業(yè)所用準確度參考物質的溯源過程與國家標準品的溯源過程和標準測量程序盡可能保持一致。

（6）加強國家標準物質研制。

嚴格與更高級別標準物質的比對，盡可能降低國家標準物質的不確定度。